CC BY
581
Непрерывное профессиональное образование
М. Гатторно
Институт им. Г. Гаслини, Генуя, Италия
Аутовоспалительные заболевания у детей*
Контактная информация:
Marco Gattorno, MD, 2nd Division of Pediatrics EULAR Centre of Excellence in Rheumatology 2008-2018 «G.Gaslini» Scientific Institute Адрес: Г. Гаслини 5, 16147, Генуя, Италия, тел.: +39-010-5636386, e-mail: [email protected] Статья поступила: 27.01.2014 г., принята к печати: 25.04.2014 г.
В статье изложены данные о клинических проявлениях, диагностике и лечении наследственных аутовоспалительных синдромов, таких как криопиринассоциированный периодический синдром (CAPS), семейная средиземноморская лихорадка (FMF), периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS-синдром), синдром гипериммуноглобулинемии D (HIDS), стерильный пиогенный артрит в сочетании с гангренозной пиодермией (PAPA-синдром), ювенильный саркоидоз (синдром Блау). Данные заболевания являются генетически детерминированными, с аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным типом наследования. Их объединяют общие черты патогенеза, такие как спонтанная активация и поддержание неконтролируемого воспаления в системе врожденного иммунитета, отсутствие аутоантител и антигенспецифических Tлимфоцитов, гиперпродукция интерлейкина 1 и хороший эффект от применения лекарственных препаратов, блокирующих интерлейкин 1. Представлены данные о патогенезе, объясняющие выбор лекарственного препарата, а также алгоритмы диагностики заболеваний. Подробно описаны различия клинических фенотипов, составляющих CAPS: семейная холодовая крапивница (FCAS), синдром Макла-Уэллса и синдром CINCA/NOMID. Представлены общие данные о периодических лихорадках и их дифференциальной диагностике. Также приведена информация о международном проекте Eurofever, предоставляющем широкие возможности для международного сотрудничества в сфере периодических лихорадок.
Ключевые слова: аутовоспалительные синдромы, клиническая картина, диагностика, лечение.
(Вопросы современной педиатрии. 2014; 13 (2): 55-64)
55
Аутовоспалительные заболевания — моногенные заболевания, обусловленные мутациями в генах, участвующих в реализации иммунного ответа системы врожденного иммунитета. Это сравнительно новая группа заболеваний: первый ген — ген семейной средиземноморской лихорадки (FMF) — был идентифицирован в 1997 г., 16 лет назад. Указанные патологические состояния характеризуются отсутствием аутоантител или антигенспецифических T лимфоцитов. Это делает их отличными с патогенетической точки зрения от классических аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка, ревматоидный артрит и т. д. При этих болезнях также отсутствуют четкая связь с антигенами
главного комплекса гистосовместимости (HLA) и половые различия. Данная патология иммунной системы связана с активацией и поддержанием воспаления в системе врожденного иммунитета, преимущественно в моноцитах и макрофагах. Т и В лимфоцитам, которые занимают важное место в развитии аутоиммунных заболеваний, выработке аутоантител, отводится второстепенная роль в гетерогенной группе редких, наследственно обусловленных состояний. В этом состоит принципиальное различие между двумя классами заболеваний. Термин «аутовоспалительные заболевания» появился в 1999 г. благодаря Дену Кастнеру. В настоящее время перечень аутовоспалительных заболеваний постоянно пополня-
* — лекция от 19.09.2013, прочитанная на Международной конференции «Актуальные проблемы диагностики и лечения ювенильного ревматоидного артрита» (18-20.09.2013, Санкт-Петербург)
M. Gattorno
UO Pediatria II — Rheumatologia, Instituto G. Gaslini, Genoa, Italy
Autoinflammatory Diseases in Children**
Data about clinical signs, diagnostics and treatment of hereditary autoinflammatory syndromes, e. g. cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS), familial Mediterranean fever (FMF), TNF-receptor associated periodic syndrome (TRAPS-syndrome), hyperimmunoglobulinemia D syndrome (HIDS), Pyogenic Sterile Arthritis, Pyoderma Gangrenosum and Acne (PAPA) syndrome, juvenile sarcoidosis (Blau syndrome) are shown in the article. These diseases are typically genetic disease with autosomal dominant and autosomal recessive type of inheritance. All diseases have common pathogenic features, such as spontaneous activation of innate immunity, maintaining of uncontrolled inflammation, absence of auto-antibodies and antigen-specific T-lymphocytes, oversecretion of interleukin-1 and good response to anti-interleukin-1 treatment. In this article you can see the basis of pathogenesis of the diseases, which determine the choice of treatment modalities and diagnostic algorhythms. Differences between clinical phenotypes of cryopyrin-associated periodic syndrome, such as familial cold urticaria (FCAS), Muckle-Wells syndrome and CINCA/NOMID syndrome are described thoroughly. You can find information about the whole group of periodic fevers and their differentiation. Data about international project«EuroFever» which can facilitate international collaboration in the fields of periodic fever are available.
Key words: autoinflammatory syndromes, clinical features, diagnostics, management.
(Voprosy sovremennoi pediatrii — Current Pediatrics. 2014; 13 (2): 55-64)
** — The Lecture from 18th of September 2013, Conference «Topical Problems of Diagnostics and Treatment of Juvenile Rheumatoid Arthritis» (18-20 of September, 2013, St. Petersburg)
Непрерывное профессиональное образование
56
ется (табл. 1). Начиная с 1997 г. ежегодно описывают новые болезни и синдромы, а также новые гены, ответственные за их развитие.
Первая группа болезней связана с мутациями в гене NLRP3, который кодирует белок криопирин. Эти заболевания имеют аутосомно-доминантный тип наследования
и называются криопиринассоциированным периодическим синдромом (CAPS). Известно, что в Российской Федерации зарегистрировано несколько пациентов с такой формой патологии. Спектр заболеваний, связанных с мутациями в одном и том же гене, представлен несколькими формами (рис. 1). Легкая форма заболе-
Таблица 1. Наследственные аутовоспалительные заболевания
Группа болезней Заболевание (год обнаружения) Расположение гена в хромосоме Белок Тип наследования Год обнару- жения гена
Периоди- ческие лихорадки FMF — семейная средиземноморская лихорадка (1945) MEFV 16p13.3 Пирин Аутосомно-рецессивный (АР) 1997
Гипериммуноглобулинемия D (1984) MVK 12q24 MVK АР 1998
TRAPS — периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (1982) TNFRSF1A 12p13 TNFR1 Аутосомно-доминантный (АД) 1999
Криопирин (NLRP)- связанные заболе- вания FCAS — семейный холодовой аутовоспалительный синдром, MWS — синдром Макла-Уэллса, CINCA — хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (1940, 1962, 1982) NLRP3 1q44 Крио- пирин АД 2000
FCAS 2 — семейный холодовой аутовоспалительный синдром 2 (2008) NLRP12 14p35 NLRP12 АД 2008
Гранулема- тозные заболевания Синдром Блау (Blau) (1985) CARD15/ NOD2 16q12 CARD15 АД 2001
Дефицит протеасом Накао-Нишимура (Nakajo-Nishimura) — рецидивирующая лихорадка, с узелковой эритемоподобной сыпью, липомышечной дистрофией и контрактурой суставов (1993), JMP — синдром, связанный с контрактурой суставов, мышечной дистрофией и панникулитами (2010), CANDLE — хронический атипичный нейтрофильный дерматоз с липодистрофией и лихорадкой (2010) PSMB8 PSMB8 АД 2010
Пиогенные заболе- вания PAPA-синдром — состояние, характеризующееся пиогенным стерильным артритом в сочетании с гангренозной пиодермией, выраженными акне и фурункулезом (1997) PSTPIP 15q24 PSTPIP1 АД 2002
Маджид (Majeed)-синдром — хронический мультифокальный остеомиелит с дизэритропоэтической анемией (1989) LPIN2 18p LPIN2 АР 2005
DIRA — дефицит антагониста рецептора интерлейкина 1 (2009) IL1RN 2p22 IL1Ra АР 2009
DITRA —дефицит антагониста рецептора интерлейкина 36 (2011) IL36RN 2q13 IL36Ra АД 2011
Рис. 1. Криопиринассоциированный
Семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS) •
• Аутосомно-доминантный тип наследования
• Вызываемые холодом:
— сыпь;
— артралгия;
— конъюнктивиты
Заболевания средней степени тяжести <-----------------------------------
синдром (CAPS): спектр заболеваний Синдром
Макла-Уэллса (MWS)
• Аутосомно-доминантный тип наследования
• Уртикарная сыпь (крапивница)
• Нейросенсорная глухота
• Вторичный амилоидоз
(у 25% пациентов), ведущий к почечной недостаточности
Хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (CINCA), младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (NOMID)
• Спорадический
• Прогрессирующий хронический менингит
• Глухота
• Нарушения зрения и умственного развития
• Деструктивный артрит
Тяжелые заболевания --------------------->
вания известна как семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS). Как правило, в каждой семье есть несколько членов, которые имеют набор необычных симптомов, возникающих через несколько часов после воздействия холода: уртикарную сыпь, боль в суставах, лихорадку, конъюнктивит, повышение содержания реактантов острой фазы. Среднетяжелую форму называют синдромом Макла-Уэллса. При этой форме заболевания патология также обнаруживается у нескольких членов одной семьи и имеет классический аутосомно-доминантный тип наследования. Заболевание характеризуется отчетливым хроническим характером течения, с рецидивирующими эпизодами уртикарной сыпи, артрал-гий, конъюнктивита. Со временем у больных развивается сенсоневральная тугоухость, а у 25% спустя годы — такое жизнеугрожающее осложнение, как амилоидоз. Третья, наиболее тяжелая форма CAPS известна как синдром NOMID/CINCA. Обычно этот фенотип является спорадическим, связанным с мутациями de novo. Заболевание характеризуется выраженными клиническими проявлениями: уртикарной сыпью, сверхранним развитием сенсоневральной тугоухости, поражением мозговых оболочек вследствие хронического менингита. У пациента с CINCA-фенотипом можно наблюдать ранний дебют уртикарной сыпи, типичные дисморфические изменения лица — гипоплазию средней части лицевого скелета, поражение суставов с явлениями артрита и, возможно, костной дисплазией, раннюю потерю слуха, связанную с воспалительным процессом во внутреннем ухе. У пациентов также имеет место поражение дисков зрительных нервов — папиллоэдема, связанная с наличием внутричерепной гипертензии вследствие хронического асептического менингита. В результате хронического воспаления мозговых оболочек развивается прогрессирующая атрофия головного мозга, что приводит к отставанию в умственном развитии. В связи с развитием атрофии зрительных нервов у пациентов развивается слепота. Очень важно распознавать таких больных на первом году жизни, еще до развития необратимых изменений центральной нервной системы, и максимально рано начинать лечение, поскольку только своевременная терапия позволит предотвратить развитие тяжелых необратимых осложнений. Белок NLRP3 является ключевым в активации клеток врожденного иммунитета (моноцитов и макрофагов) через цитоплазматический мультипротеиновый комплекс (инфламмасому), играющий важную роль в активации основного провоспалительного цитокина — интерлейкина 1р (ИЛ 1р). CAPS связан с наличием активирующих мутаций в гене, кодирующем белок NLRP3, которые усиливают процессы активации моноцитов. Под влиянием разнообразных триггеров моноциты, имеющие мутацию в NLRP3, начинают синтезировать огромное количество ИЛ 1р.
В норме иммунная система способна защитить себя от избыточного количества активного ИЛ 1р. Одним из наиболее эффективных механизмов защиты является выработка моноцитами антагониста рецептора ИЛ 1 (IL-1Ra), который способен нейтрализовать эффекты ИЛ 1, связываясь с его рецептором, и препятствовать взаимодействию рецептора и самого ИЛ 1. Взаимодействие антагониста рецептора ИЛ 1 с самим рецептором блокирует передачу провоспалительного сигнала в клетку. Это механизм высокой степени регуляции, при помощи которого иммунная система пытается защитить саму себя от избытка ИЛ 1. Конечно же, этот механизм был взят на вооружение в качестве противовоспалительной терапии: был искусственно синтези-
рован антагонист рецептора ИЛ 1, известный как ана-кинра. К тому времени, когда молекулярный механизм CAPS был расшифрован, анакинра уже присутствовала на европейском рынке в качестве препарата для лечения ревматоидного артрита. В действительности ана-кинра не показала должной эффективности в лечении ревматоидного артрита, но по счастливой случайности средство оказалась высокоэффективным в отношении CAPS, и в настоящее время доступно для пациентов с этим заболеванием. На следующий день после введения анакинры у пациентов исчезали головная боль, лихорадка и быстро нормализовывались реактанты острой фазы. Помимо анакинры, которая используется в виде ежедневных подкожных инъекций, в настоящее время на рынке появился новый препарат — моноклональное антитело против ИЛ 1 канакинумаб, который вводят подкожно каждые 2 мес. Такое лечение приводит к значительному улучшению качества жизни пациентов. Еще один блокатор ИЛ 1 — рилонацепт. Он был зарегистрирован к применению при CAPS в США, но только для таких форм, как семейная холодовая крапивница и синдром Макла-Уэллса, тогда как канакинумаб зарегистрирован в США, Европе и Российской Федерации для всех фенотипов СAPS.
Периодические лихорадки — другая классическая группа аутовоспалительных заболеваний и синдромов. Эти состояния характеризуются рецидивирующими эпизодами лихорадки, которые начинаются в детском возрасте. Однако причинами периодических лихорадок могут быть инфекционные болезни, первичные иммунодефициты, отдельные мультифакториальные воспалительные, а также некоторые онкологические заболевания, например лейкоз или лимфома (табл. 2). Среди возможных причин периодических лихорадок присутствуют несколько наследственных аутовоспалительных заболеваний, таких как семейная средиземноморская лихорадка (FMF), синдром гипериммуноглобулинемии D (HIDS), TRAPS-синдром. Также известно об идиопатической лихорадке, не имеющей генетической природы — PFAPA-синдроме: лихорадка с афтозным стоматитом, лимфаденитом, фарингитом. Пациенты с PFAPA-синдромом имеют рецидивирующую лихорадку, протекающую с фарингитом и шейным лимфаденитом. Обычно эти эпизоды характеризуются строгой периодичностью, антибиотики неэффективны. Однократное применение глюкокортикоидов позволяет быстро купировать эпизод. Эпизоды PFAPA-синдрома исчезают также после тонзиллэктомии. Этот фенотип является весьма нередким в практике педиатра. В противоположность ему наследственные периодические лихорадки (FMF, HIDS и TRAPS) встречаются гораздо реже.
Наиболее распространенная форма периодических лихорадок — семейная средиземноморская лихорадка. Она весьма распространена в некоторых популяциях (армяне, турки, арабы, евреи). В основе лежат мутации в гене MEFV, кодирующем белок пирин. Мутации и сам ген впервые были описаны в 1997 г. Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Классическими характеристиками являются короткие эпизоды лихорадки (24-48 ч) в сочетании с выраженным серозитом, который выражается болями в животе и грудной клетке. Рвота, артрит или артралгии, рожеподобные высыпания на коже также могут наблюдаться в момент приступа. Обычно у пациентов случается несколько эпизодов в течение года. Два года назад нашими турецкими коллегами были предложены диагностические критерии семейной средиземноморской лихорадки у детей (рис. 2)
57
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2014/ ТОМ 13/ № 2
Непрерывное профессиональное образование
Таблица 2. Причины периодической/рецидивирующей лихорадки в детском возрасте
• Рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей • Инфекции мочевыводящих путей
Инфекционные болезни • Вирусные инфекции (вирус Эпштейна-Барр, парвовирус B19, герпесвирусы HSV-1 и HSV-2) • Бактериальные инфекции (Borrelia, Brucella, скрытые инфекции) • Паразитарные инфекции (малярия)
Первичные дефекты • Первичные иммунодефициты
иммунной системы • Циклическая нейтропения
Мультифакториальные • Болезнь Бехчета
воспалительные • Системная красная волчанка
заболевания • Болезнь Крона
Наследственные аутовоспалительные заболевания • Семейная средиземноморская лихорадка (FMF) • Дефицит мевалонаткиназы (гипериммуноглобулинемия D, HIDS) • Периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS) • Синдром Макла-Уэллса, FCAS
Злокачественные новообразования • Острый лимфобластный лейкоз • Острая миелоидная лейкемия • Лимфома
Идиопатические • PFAPA-синдром
Рис. 2. Диагностические критерии семейной средиземноморской лихорадки у детей
Критерии клиники Тель-Хашомер (Тель-Авив) Критерии Ливни
Большие критерии Большие критерии
1. Рецидивирующие эпизоды лихорадки Типичные приступы (1-4):
с полисерозитом — Перитонит
2. АА — амилоидоз при отсутствии других причин — Плеврит или перикардит
3. Эффект от колхицина — Моноартрит
Малые критерии — Изолированная лихорадка — Редуцированные абдоминальные приступы
1. Рецидивирующие лихорадки 2. Рожеподобные высыпания Малые критерии
3. Наличие FMF у родственников 1-й линии родства Редуцированные приступы (1-2):
Определенный диагноз: 2 больших критерия — Боли в грудной клетке — Артралгии/артрит
или 1 большой и 2 малых — Боли в нижних конечностях
Вероятный диагноз: 1 большой и 1 малый критерий — Хороший ответ на колхицин (A&R 40: 1879-85; 1997)
Педиатрические критерии
Критерии Трактовка
Лихорадка Боли в животе Боли в грудной клетке Артрит Наследственность по FMF Аксиллярная, t > 38,0°С, продолжительность 6-72 ч, ^ 3 эпизодов продолжительность 6-72 ч, ^ 3 эпизодов продолжительность 6-72 ч, ^ 3 эпизодов продолжительность 6-72 ч, ^ 3 эпизодов, олигоартрит
Yalcinkaya F. et al. Rheumatology. 2009; 48: 395-398.
[1, 2]. Эти критерии очень важны, однако они имеют невысокую специфичность, когда используются в группе пациентов, у которых присутствуют и другие аутовоспалительные заболевания. Конечно же, молекулярно-генетическое исследование гена пирина крайне важно для постановки окончательного диагноза. Наиболее тяжелые и высоко-пенетрантные мутации расположены в 10-м экзоне. Этот участок гена кодирует доменный участок пирина, обладающий функциональной активностью. Важно отметить, что существует немалое число пациентов с классической клинической картиной семейной средиземноморской лихорадки, имеющих только одну мутацию в гене MEFV.
Таким образом, генетическое тестирование очень важно в постановке диагноза, однако следует обращать внимание и на клинический фенотип. В недавнем исследовании у детей с периодическими лихорадками мы описали группу пациентов с двумя высокопенетрантными мутациями в разных генах, имеющих FMF-подобный фенотип (выраженный абдоминальный болевой синдром, боль в грудной клетке, плеврит), и степень сходства с FMF прогрессивно снижалась в соответствии с числом и степенью пенетрантности мутаций. В противоположность этому у пациентов, имеющих одну низкопенетрантную мутацию либо не имеющих мутаций в гене пирина, чаще
регистрируют PFAPA-подобный фенотип. Этот пример подтверждает, что присутствие MEFV-мутаций имеет значение в детерминации клинического фенотипа и доказывает эффект «дозы гена».
Пирин является белком, взаимодействующим с инфламмасомой — системой, о которой упомянуто ранее. Не совсем ясно, играет ли пирин регуляторную роль в активации NLRPS-инфламмасомы, или он индуцирует ее активацию. В любом случае, моноциты пациентов с FMF способны секретировать большие количества ИЛ 1р, чем здоровые пациенты.
Как известно, заболевание лечится колхицином — высокоэффективным препаратом. Стандартные дозы колхицина для детей и взрослых представлены на рис. 3 [3, 4]. Данные регистра показывают наличие большого числа пациентов с FMF с частичным ответом на колхицин. Таким образом, колхицин является важным препаратом первой линии, однако некоторые пациенты, имеющие неполный ответ, продолжают сохранять эпизоды лихорадки и/или имеют субклиническое повышение концентрации реактантов острой фазы. Часть этих пациентов в будущем развивают амилоидоз. Из литературных данных известно, что блокада ИЛ 1 — лучший способ лечения колхицинрезистентных больных. Известно несколько клинических случаев применения анакинры с хорошим ответом у таких пациентов, а недавнее плацебоконтро-лируемое исследование продемонстрировало эффективность рилонацепта.
Синдром гипериммуноглобулинемии D — еще одно заболевание из группы периодических лихорадок, относящееся к аутовоспалительным синдромам.
С большой долей вероятности можно сказать, что в Российской Федерации проживают несколько подобных больных, поскольку мутации в гене MVK при других аутовоспалительных заболеваниях встречаются примерно с одинаковой частотой в разных популяциях. Это весьма необычное заболевание, также известное
как голландская лихорадка, т. к. впервые было описано в голландской популяции, но в настоящее время присутствует повсеместно. Патология связана с частичным снижением активности фермента мевалоновой киназы из-за мутаций в гене MVK. В связи с этим заболевание часто называют дефицитом мевалоновой киназы (MKD). Пациенты с синдром гипериммуноглобулинемии D имеют эпизоды, напоминающие таковые при FMF, но длящиеся от 5 до 7 сут. Во время этих эпизодов больные жалуются на боли в животе, высыпания на коже, артралгии (рис. 4) [5, 6]. Часто имеет место увеличение лимфатических узлов, иногда — фарингит. В связи с этим эпизоды лихорадки напоминают PFAPA-синдром, который, однако, протекает значительно легче. У больных MKD диагностируют выраженный абдоминальный синдром в сочетании с рвотой и диареей. После приступа пациенты, как правило, выглядят абсолютно здоровыми, и так до следующего эпизода. Необычность этого заболевания заключается в том, что оно не связано с мутациями в генах иммунной системы, а относится к метаболическим. В действительности мевалоновая киназа — это фермент, участвующий в биосинтезе холестерина. Полное отсутствие активности фермента приводит к развитию тяжелого метаболического заболевания, известного как мевалоновая ацидурия и характеризующегося тяжелым поражением центральной нервной системы (задержка психического развития и атаксия) в сочетании с периодической лихорадкой. Остается загадкой истинный механизм развития заболевания: почему дефицит этого фермента способен периодически вызывать активацию воспалительного ответа.
Во время лихорадочного приступа у пациентов с MKD в моче всегда определяется мевалоновая кислота, концентрацию которой можно измерить с диагностической целью.
Подобно пациентам с СAPS, разные мутации в гене MVK приводят к наличию широкого спектра заболеваний: от наиболее тяжелой формы — мевалоновой аци-
59
Рис. 3. Лечение семейной средиземноморской лихорадки
Дозы колхицина
Для взрослых: 1,2-1,8 мг/сут
Для детей:
< 5 лет: ^ 0,5 мг/сут
6-10 лет: 1 мг/сут
> 10 лет: 1,5 мг/сут
Увеличение дозы с 0,25 мг до 2 мг/сут (максимум)
Kallinich T. et al. Pediatrics. 2007 (Consensus).
Tht NEW ENGLAND JOURNAL о/MEDICINE
Goldfinger S.E. Colchicine for familial Mediterranean fever. N. Engl. J. Med. 1972; 287 (25): 1302.
N.B. (!) Учитывать лекарственное взаимодействие с макролидами, циметидином, симвастатином (метаболизм через систему CYP3A4).
Рис. 4. Дефицит мевалоновой киназы (гипериммуноглобулинемия D, голландская лихорадка)
Frenkel J. Rheumatology. 2001
Drenth J.P. NEJM. 2001
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2014/ ТОМ 13/ № 2
Непрерывное профессиональное образование
60
дурии, при которой активность фермента практически не определяется, до менее тяжелого гипериммуноглобулин D-фенотипа, при котором пациенты вне приступа выглядят здоровыми и имеют нормальное психическое развитие. При последней форме болезни больной имеет достаточно высокую остаточную активность фермента.
Как следует лечить таких больных? Эпизоды лихорадки хорошо отвечают на глюкокортикоиды, назначаемые по требованию. Однако, если пациенты имеют большое число эпизодов или требуют больших доз гормонов для контроля лихорадки, необходимо применять препараты второй линии. Применение талидомида неэффективно. Использование блокаторов ИЛ 1 иногда приводит к хорошему контролю эпизодов лихорадки, но даже и оно не всегда сопровождается однозначно эффективным и продолжительным ответом, который наблюдают при других аутовоспалительных заболеваниях (CAPS, семейная средиземноморская лихорадка, TRAPS-синдром). По данным нашего регистра (Eurofever), мы имеем различный эффект применения блокаторов ИЛ 1 (анакинра) и блокаторов фактора некроза опухоли (ФНО) а.
В действительности отдельные пациенты не отвечают на оба препарата, другие достаточно хорошо отвечают на анакинру и не отвечают на этанерцепт (анти-ФНО а), и наоборот. Достаточно любопытным выглядит тот факт, что трансплантация костного мозга является эффективной в терапии мевалоновой ацидурии. Один из наших пациентов имел очень тяжелую форму заболевания, но после трансплантации костного мозга из клеток пуповинной крови от неродственного донора более не имеет каких-либо симптомов.
Еще одна периодическая лихорадка — периодический синдром, ассоциированный с рецептором ФНО (TRAPS-синдром). TRAPS-синдром — заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, связанное с наличием мутаций в гене рецептора 1 ФНО а. Существует 2 типа рецепторов для ФНО а — еще одного важного цитокина системы врожденного иммунитета. TRAPS-синдром — труднодиагностируемое заболевание. Классически оно характеризуется продолжительным эпизодом лихорадки, сопровождающейся конъюнктивитом, артралгиями, миал-гиями, болью в животе. В действительности клинические проявления достаточно похожи с таковыми при других периодических лихорадках. При TRAPS-синдроме, особенно в первые годы болезни, эпизоды лихорадки достаточно продолжительны (от 1 до 3 нед). Клиническая картина напоминает дебют системного ювенильного артрита вви-
ду наличия выраженного системного воспаления. Однако через несколько недель происходит спонтанная нормализация воспалительной активности, но через 4-6 мес развивается стереотипный рецидив лихорадки. По сравнению с другими формами периодических лихорадок, при которых эпизоды случаются несколько раз в год (иногда даже ежемесячно), у пациентов с TRAPS-синдромом обычно регистрируют 1-2 эпизода в год. Как уже было сказано выше, во время лихорадки у больного можно отметить ряд клинических проявлений (сыпь, артралгии, конъюнктивит), что встречается и при других аутовоспалительных синдромах. Однако существует ряд специфичных симптомов: периорбитальный отек и моноцитарный фас-цит (рис. 5) [7, 8]. Фасцит — серьезное проявление TRAPS-синдрома, характеризуется выраженными миалгиями без повышения активности креатинфосфокиназы, сопровождается болезненной эритемой. Его возможно диагностировать при помощи магнитно-резонансной томографии. На рис. 5 можно увидеть разные формы сыпи во время лихорадочного эпизода: уртикарную, эритематозную, макуло-папулезную, аннулярную и т. д. [7, 8]. Мутации при TRAPS-синдроме затрагивают экстрацеллюлярную часть рецептора ФНО-1. Существует несколько видов мутаций, но наиболее релевантные из них по отношению к заболеванию происходят в области цистеиновых остатков. Эти мутации гораздо значимы, поскольку затрагивают дисульфидные связи, которые важны для обеспечения кон-формационной структуры белковой молекулы. Мутации в области цистеиновых остатков приводят к значимому изменению белковой молекулы и, соответственно, грубому нарушению ее функции. Классические высокопене-трантные мутации встречаются при TRAPS-синдроме. Все мутации связаны с тяжелыми фенотипами, а их носители, как правило, имеют клинические проявления. Другие мутации, как, например, R92Q или P46L, обычно незначительно влияют на структуру белка и ассоциируются с легкими фенотипами. Важно помнить, что такая мутация, как R92Q, встречается у 3% популяции, что позволяет рассматривать ее как полиморфизм.
Патогенез этого заболевания очень сложен. Первый механизм (освобождение) связан с дефектом шеддинга (сброса) рецепторов с поверхности клеточной мембраны. Шеддинг позволяет нейтрализовать избыток ФНО а, т. к. свободный растворимый рецептор связывает избыток провоспалительных цитокинов во внеклеточном пространстве, препятствуя их взаимодействию с мембранным рецептором и передаче провоспалительного сигнала в клетку. Этот
Рис. 5. Лихорадка при TRAPS-синдроме в сочетании
• с болью в животе
• болью в грудной клетке
• артралгией/артритом
• тестикулярной болью
• моноцитарным фасцитом
Hull K.M. Ann Int Med. 2002
• эриматозной сыпью
• периорбитальным отеком
• конъюнктивитом, увеитом
• лимфаденопатией
Toro J.R. Arch Dermatol. 2000
механизм длительное время считали основным с момента описания патогенеза данного заболевания. В действительности мутантный рецептор не способен достичь клеточной мембраны и остается в эндоплазматическом ретикулуме. Перегрузка клеток врожденного иммунитета (моноциты и макрофаги) мутантным протеином приводит к их активации и продукции нескольких провоспалительных цитокинов (рис. 6) [9-14].
При лечении TRAPS-синдрома, как и других периодических лихорадок, можно использовать глюкокортикоиды по требованию. Пациенты обычно хорошо отвечают на гормональную терапию, особенно если у них имеет место несколько эпизодов лихорадки в год. Назначают короткий курс глюкокортикоидов в течение нескольких дней (например, 1 мг/кг в течение 3-4 сут и затем постепенная отмена). Однако часть больных, страдающих частыми приступами лихорадки, становятся стероидзависимыми. Такие больные нуждаются в терапии препаратами второй линии.
Любые иммуносупрессанты неэффективны. С момента описания заболевания пациентов лечили этанерцеп-том. Это было связано с обнаружением дефекта шеддинга ФНО-рецепторов как основного звена патогенеза заболевания. Группа исследователей из Национального институ-
та здоровья США применяла этанерцепт у 15 пациентов. Препарат сравнительно неплохо контролировал воспалительную активность, но оказался не столь эффективным, как ожидалось. В конечном итоге всем больным пришлось его отменить ввиду снижения эффективности. Важно отметить, что применение моноклональных антител против ФНО а (например, инфликсимаба) сопровождалось обострением заболевания, и их не следует использовать для лечения TRAPS-синдрома. В связи с неэффективностью этанерцепта мы стали применять блокаторы ИЛ 1. Первый опыт применения анакинры показал резкое улучшение течения заболевания. Все пациенты (n = 5) достигли полного контроля заболевания, однако у всех произошло обострение на 15-е сут после отмены ана-кинры [15]. Повторное (после отмены) применение препарата было столь же эффективно в плане контроля воспалительного процесса. По данным регистра Eurofever, применение анакинры сопровождалось более высокой частотой полного ответа по сравнению с этанерцептом. В действительности все случаи применения анакинры показали ее высокую эффективность в виде достижения полного ответа на терапию у всех наблюдаемых. По этой причине применение блокаторов ИЛ 1 в настоящее вре-
Рис. 6. Патогенетические механизмы TRAPS-синдрома
2. Дефект апоптоза (нейтрофилы и моноциты)
1. Дефект шеддинга рецептора ФНО
Mc. Dermot. Cell. 1999
D'Osualdo et al. A&R. 2006 Siebert et al. A&R. 2006
25
о 20 c
S 15
i s 10 re |_
:JL
Примечание. ФНО — фактор некроза опухоли ЮИА — ювенильный идиопатический артрит.
Контроль Бессимп-(12) томное
носительство - мутации
R92Q (5)
Пациенты с мутацией R92Q и с клинической картиной (5)
p = 0,004
TRAPS
(8)
т. * ** ■ Д ■
J I jeJ
ЮИА
(4)
3. Дефект движения мутантного рецептора ФНО
Todd et al. Immunology. 2004 Siebert et al. FEBS Letters. 2005 Lobito et al. Blood. 2006
Рис. 7. Ответ на лечение TRAPS-синдрома (данные литературы и регистра Eurofever )
■ 31 I
Нестероидные EF противовоспалительные lj
препараты Глюкокортикоиды
EF
LT
Колхицин EF Р®-LT
Анакинра
Этанерцепт
Инфликсимаб
EF
LT
EF
LT
EF
LT
Адалимумаб LT ] Тоцилизумаб LT ]
□
1 6 1
Е31
""32“
I М I
ЭИ
:ие
54
20
40 60
Число пациентов
□ Частичный ответ
~П5~1
I 9 I
80
Полный ответ □ Частичный ответ ■ Отсутствие ответа
137 пациентов из регистра Eurofever (EF) 187 пациентов по данным литературы (LT)
100
4U
61
Ter Haar N et al. ARD. 2012
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2014/ ТОМ 13/ № 2
Непрерывное профессиональное образование
Рис. 8. Синдром Блау
• Ранний дебют
• Гранулематозный полиартрит
• Высыпания
• Увеит
Blau E.B. J. Pediatrics. 1985
• Мутация гена NOD2/CARD 15 (16q12) Miceli-Richard C. et al. Nature Genetics. 2001
Рис. 9. Пиогенный стерильный артрит в сочетании с гангренозной пиодермией и акне (PAPA-синдром)
• Ранний дебют
• Стерильный пиогенный артрит
• Гангренозная пиодермия
• Выраженное акне
Lindor N.M. Mayo Clin. Proc. 1997
62
• Мутация гена PSTPIP1 15q24-q25.1 Wise C.A. Hum. Mol. Genetics. 2002
мя рассматривают как терапию первой линии у пациентов с TRAPS-синдромом (рис. 7) [16].
Синдром Блау также является необычным и редким патологическим состоянием, которое характеризуется очень ранним дебютом полиартрита в сочетании с полиморфными кожными высыпаниями и гранулематозным панувеитом (рис. 8) [17, 18].
Заболевание связано с мутациями в гене NOD2/CARD15. Артрит является истинно гранулематозным, с выраженным пролиферативным теносиновитом. Посредством биопсии синовиальной оболочки можно обнаружить гранулему. Очень типичной для этого заболевания является зудящая ихтиозиформная сыпь. При наличии таких высыпаний у пациента очень раннего возраста с полиартритом необходимо подумать о синдроме Блау и тщательно отслеживать риск возможного панувеита.
Последняя интересная группа аутовоспалительных заболеваний характеризуется наличием пиогенных проявлений. Это очень необычная группа заболеваний, и в России имеется достаточное число таких пациентов. Речь идет о PAPA-синдроме. Примером может послужить пункция коленного сустава у трехлетнего ребенка с выраженным артритом. Предшествующие 2 эпизода лечили при помощи антибиотиков, но без эффекта. Синовиальная жидкость, полученная из сустава, похожа на таковую при септическом артрите. Однако важно отметить, что синовиальная жидкость стерильна. Данное состояние называют PAPA-синдромом, оно характеризуется пиогенным стерильным артритом в сочетании с гангренозной пиодермией, выраженными акне и фурункулезом (рис. 9) [19, 20]. Заболевание связано с наличием мутаций в гене PSTPIP1, описанном в 2002 г. РАРА-синдром считают редким явлением, хотя в действительности оно не столько редкое, сколько плохо распознаваемое. Все случаи периодических лихорадок и аутовоспалительных заболеваний в Европе включают в регистр Eurofever. Большинство пациентов — из Италии. Анализируя данные регистра,
становится ясно, что существует большая задержка в постановке диагноза — более 18 лет. Очень важным для постановки диагноза следует считать тот факт, что пиогенный артрит может быть первым симптомом заболевания, и при подозрении на него нет необходимости ждать появления кожных симптомов. Действительно, выраженные кожные проявления, такие как гангренозная пиодермия и акне, регистрируют позже, в подростковом возрасте. Другими клиническими проявлениями PAPA-синдрома могут быть гнойный гидраденит, очаги остеолизиса и стерильные межмышечные абсцессы. В данной лекции важно подчеркнуть, что ключевой особенностью моногенных аутовоспалительных заболеваний является хороший ответ на блокаторы ИЛ 1.
Недавние исследования показали, что NLRP3-инфлам-масома может стимулироваться множеством различных стимулов: не только патогенными молекулами (PAMPs), но и молекулами, высвобождающимися в результате тканевого повреждения (DAMPs). Это имеет важное значение для большого числа других мультифакториальных заболеваний, таких как подагра, атеросклероз, асбестоз, амилоидоз и т. п.
На самом деле, последняя из представленных групп заболеваний имеет много общего с моногенными аутовоспалительными заболеваниями: отсутствие аутоантител и преимущественное участие системы врожденного иммунитета, нежели приобретенного.
Типичным примером следует считать системный ювенильный идиопатический артрит, который в настоящее время рассматривают как мультифакториальное аутовоспалительное заболевание. Существует много доказательств ведущей роли врожденного иммунитета в патогенезе этого заболевания. Одним из них следует считать оптимальный ответ на терапию блокаторами ИЛ 1: ана-кинрой, что было показано ранее, и канакинумабом, эффективность которого была подтверждена нашей группой исследователей, и результаты были опубликованы в New Engl. J. Med. [21].
Быстрая и продолжительная ремиссия симптомов у пациентов с CAPS* после первого введения12
САРБ-КРИОПИРИН-АССОЦИИРОВАННЫИ периодический синдром3
FCAS+ - Семейный холодовой аутовоспалительный синдром
^ MWS+* - Синдром Макл-Уэльса
^ NOMID/CINCA" - Младенческое мультисистемное воспалительное заболевание
"CAPS—Cryopirin-Associated Periodic Syndrome f CAS - Familial Cold Autoinflammatory Syndrome ^MWS-Muckle-Wells-Syndrome
** NOMID/CINCA- Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease/ Chronic Infantile Neurological, Cutaneous and Articular Syndrome
ССЫЛКИ: 1. Lachmann HJ etal. Useof Canakinumab inthe cryopirin-Associaled periodic syndrome NEnglJ Med 2009; 360:2416-25; 2. Kone-Raut J e( al Sustained remission of symptoms and improved health-related quality of life in patients with cryopyrin-associaled periodic syndrome treated with canakmumab: results of double-blind placebo controlled randomized withdraw! study Arthritis Research & Therapy 2011,13 R202; 3. Инструкция по медицинскому применению препарата Иларис
Кралюе описание ИЛАРИС® Лекарственная форма Иларис® (канакинумаб), лиофипизат для приставления раствора для подкопного введения 150 кг. Показания: Острый подагрически артрит: • Лечение частых острых приступов подагрического артрита и предупреждение развития новых гфиступов при неэффекпености, непереносимости или при наличии пропеопоказаний к применению нестероиднык противовоспалительных препаратов и/или копхицжа и при невозможности проведена терапии повторными курсах» глюкокортикостероидов. Криопирин-ассоциированный периодический синдром (CAPS) у взрослых и детей в возрасте а2 лег и старше, включая: • Семейный холодовой аутовоспапительный стдром (FCASV Семейная холодовая крапивница (FCU). «Синдром Макл-УЭльса (MWS). • Младенческое мупьтисистемюе воспалительное заболееате (NOMIDy Хронический младенческий неврологичесшй кожно-аргикулярный синдром (CINCA). Активная фаза системного ювенильного идиопатического артрита (сЮИА) у детей в возрасте а2 лег и старше. Способ применения и дозы «Для пациентов с CAPS (взрослых и детей): 150 мг для пациентов 2 4 лет с массой тела более 40 кг; 2 мгАт для пациентов 2 4 лет с массой тела от 15 кг до 40 кг; 4мгЛг для пациентов с массой тела 27,5 кг. Если у пациентов при стартовой дозе 150 w или 2 мг/кг сыпь и симптомы генерализованного воспаления не разрешаются в течение семи дней после начала лечения, возможно проведение второй инъекции препарата в дозе 150 мг иг» 2 мг/кг. Если адовлетворитетъный химический эффект не наблюдается в течение 7 дней после повышения дозы, возможно доведение третьей инъекции препарата Иларис® в дозе 300 мг 1 инъекция с интервалом 8 недель (при массе тела > 40 кг) или 4 мг/кг (при массе тела 215 кг и £40 кг). Если у пациентов оди стартовой дозе 4 мг/кг удовлетворительньй клинический эффект не наблюдается в течение 7 дней после первой жьекции, возможно проведение второй инъекции препарата Иларис® в дозе 4 мг/кг. «Препарат вводят каждые 8 недел> в виде однократной подкожной инъекции. • сЮИА: рекомендованная доза у пациентов с массой тела 27,5 кг составляем мг/кг (с увеличением до 300 кг) каждые 4 недели в виде подкожной инъекции. • Подагрический артрит (тогько взрослые): Рекомендуемая доза едепарата Иларис® у пациентов с подагрическим артритом составляет 150 мг однократной подкожной инъекцией во время приступа. Для достижения максимагъного эффекта Иларис® следует вводить как можно раньше после начала приступа подагрического артрита. У пациентов, у которых после первого введешя препарата эффекта не возникло, повторную шьекцию препарата Иларис® проводить не следует. У пациентов, у которых возник эффект и которым требуется повторная инъекция, следующую инъекцию препарата Иларис® межно проводить не ранее чем через 12 недель после первой. Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача, млеющего опыт диагностики и лечения подагрического артрита и применения биологических препаратов. Противопоказания: Повиданная чувствительность к активному веществу или другим комюнентам препарата в анамнезе. Острые инфекционные заболевания. Беременность и период грудного вскармлшания. Дети младше 4 лет и массой тела менее 15 кг (безопасность и эффективность для указаний категории пациентов изучены не достаточно). Предупреждения / меры предосторожности: • Инфекции. С осторожностью применять у пациентов с тяжелыми инфекциями, хроническими инфекциями, рецидивирующими инфекциями в анакнезе или состояниям, предрасполагающими к развитию инфекцй. Лечение подагрического артрита не следует доводить при наличии у пациента инфекции в активной фазе. Лечение препаратом Иларис® пациентов с CAPS не следует начинать и продолжать при обнаружении у ботьных активных инфекций, требующей медицинского вмешательства. Препарат не рекомендуется назначать одновременно с майбиторами ФНО поскольку их испогъзование на фоне применения одепарата ИлариР® повышает риск развития тяжелых инфекций. • Туберкулез: может увеличивать риск реактивации или оппортунистических инфекций; до, во время и после лечения за пациентами следует набшодать на предмет активной или скрытой туберкулезной инфекции. Ввиду того, что туберкулиновая проба может давать ложнополсжншъные результаты, у пациентов, у которых на ' * гг туберкулиновой пробы, следует рассмотреть возможность использования альтернативного метода выявления туберкулезной инфекции. При выявлении туберкулезной инфекции лечение препаратом ИлариР® не следует начинать ит продолжать •
новения злокачественных новообразований на фоне применения анти-интерлейкина (ИЛ)-1 неизвестен. > Аллергические реакции: как и другие балки, применяемые в форме иньекщй, канакинумаб может вызывать реакции гиперчувствительности: об ческих реакциях не сообщалось. • Вакцинации: не следует одименятъ одновременно с живыми вакцинами. • Нейтропегия: у пациентов с нейтропегией лечение канакжумабом начинать не следует. Перед применением следует определить яюло нейтрофилов. • Синдром . с сЮИА. Синдром активации макрофагов - известное жизнеугртгающее состояние, которое может развюэтъся у пациентов с ревматическим заболеваниями, в частности у пациентов с сЮИА и требует интенсивной терати. Врачам следует внимательно относиться к , .... етя сЮИА, известным, как пусковой механизм для синдрома активации макрофагов. По данным клинических исследований препарат Иларис®, по всей вероятности, не увели^ваег риск развития синдрома активации макрофагов у пациентов с сЮИА.
я: Препараты, метабошзирующиеся с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 и имеющие узкий терапевтический индекс: при назначении препарата Иларис® пациентам, прямманхцим такие препараты, их дозу следует еди необходимости корректировать (в зависшости от их аффекта и концентрации действующего вещества в плазме крови). Побочные реакцш: • Потенциагъно серьезные: инфекции (нагрмер, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, грипп, пневмония, панникулиг, вирусная инфекция), лейкопения, нейтропения, тромбоцитопешя, те (неясной этиологии). • Другие: реакции гиперчувствительности легкой и умеренной степени тяжести, назофарингит, синусит, ринит, тонзиллит, фарингит, инфекция мочевых путей, гастроэнтерит, боль в верхней части живота, реакция в месте '
й уровен> билирубина, диспипидемия, повышение уровня мочевой кислоты в крови, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь Форма выпуска: Лиофитзат для приг «твой пробкой, обкатанный алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой. По одному флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку. Условие юлению Новартис Фарма АГ, произведено Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария. Регистрационное удостоверение: Л П-001414 от 11.01.2012 г.
..чкции гк
бесцветного стекла вместимостью 6 мл, ^... . . . ............. ...
препарат, пожалуйста, прочтите также инструкцию по применению Новартис Фарма АГ, произведено Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария. Регистрационное удостоверение: Л П-0
приготовления раствора отпуска: по рецепту.’
I, астения, боль в спине, нарушение 1 для подкожного введения 150 мг во флакон Примечание для врача Прежде, чем назначить
(Ь NOVARTIS
PHARMACEUTICALS
ООО «Новартис Фарма». 125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 72, корпус 3 тел.:+ 7 (495) 9671270, факс: + 7 (495) 9671268 www.novartis.ru
199938/1LA/A4/01.14/7000
Непрерывное профессиональное образование
Подводя итоги, важно еще раз подчеркнуть, что аутовоспалительные заболевания — это группа наследственных и мультифакториальных заболеваний, связанных с гиперактивацией клеток врожденного иммунитета. В большинстве заболеваний этой группы ИЛ 1 играет ключевую роль. Все еще остаются открытыми вопросы распознавания аутовоспалительных синдромов, необходимо существенно улучшать их диагностику. До сих пор мало информации о разных способах лечения боль-
шинства аутовоспалительных заболеваний. Блокаторы ИЛ 1 не являются широкодоступными в разных странах. Необходимо накапливать и учитывать данные об эффективности и безопасности блокаторов ИЛ 1. Для этого существует регистр Eurofever, в котором собраны все случаи аутовоспалительных заболеваний в Европе и за ее пределами. Как было отмечено на совещании PRINTO, в регистре присутствуют пациенты со всего мира, в т. ч. из России.
64
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Yalcinkaya F., Ozen S., Ozcakar Z. B., Aktay N., Cakar N., Duzova A., Kasapcopur O., Elhan A. H., Doganay B., Ekim M., Kara N., Uncu N., Bakkaloglu. A new set of criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever in childhood. Rheumatology (Oxford). 2009; 48 (4): 395-398.
2. Livneh A., Langevitz P, Zemer D., Zaks N., Kees S., Lidar T., Migdal A., Padeh S., Pras M. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum. 1997; 40 (10): 1879-1885.
3. Goldfinger S. E. Colchicine for familial Mediterranean fever. N. Engl. J. Med. 1972; 287 (25): 1302.
4. Kallinich T., Haffner D., Niehues T., Huss K., Lainka E., Neudorf U., Schaefer C., Stojanov S., Timmann C., Keitzer R., Ozdogan H., Ozen S. Colchicine use in children and adolescents with familial Mediterranean fever: literature review and consensus statement. Pediatrics. 2007; 119 (2): 474-483.
5. Frenkel J. Clinical and molecular variability in childhood periodic fever with hyperimmunoglobulinaemia D. Rheumatology (Oxford). 2001; 40 (5): 579-584.
6. Drenth J. P Hereditary periodic fever. N. Engl. J. Med. 2001; 345 (24): 1748-1757.
7. Hull K. M., Drewe E., Aksentijevich I., Singh H. K., Wong K., McDermott E. M., Dean J., Powell R. J., Kastner D. L. The TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS): emerging concepts of an autoinflammatory disorder. Medicine (Baltimore). 2002; 81 (5): 349-368.
8. Toro J. R. Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: a novel syndrome with cutaneous manifestations. Arch. Dermatol. 2000; 136 (12): 1487-1494.
9. Toro J. R., Aksentijevich I., Hull K. M., Dean J., Kastner D. L. Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: a novel syndrome with cutaneous manifestations. Arch. Deramatol. 2000; 136 (12): 1487-1494.
10. D'Osualdo A., Ferlito F., Prigione I., Obici L., Meini A., Zulian F., Pontillo A., Corona F., Barcellona R., Di Duca M., Santamaria G., Traverso F., Picco P, Baldi M., Plebani A., Ravazzolo R., Ceccherini I., Martini A., Gattorno M. Neutrophils from patients with TNFRSF1A mutations display resistance to tumor necrosis factor-induced apoptosis: pathogenetic and clinical implications. Arthritis Rheum. 2006; 54 (3): 998-1008.
11. Siebert S., Amos N., Fielding C. A., Wang E. C., Aksentijevich I., Williams B. D., Brennan P Reduced tumor necrosis factor signaling in primary human fibroblasts containing a tumor necrosis factor receptor superfamily 1A mutant. Arthritis Rheum. 2005; 52 (4): 1287-1292.
12. Todd I., Radford P M., Draper-Morgan K. A., McIntosh R., Bainbridge S., Dickinson P., Jamhawi L., Sansaridis M., Huggins M. L., Tighe P J., Powell R. J. Mutant forms of tumour necrosis factor receptor I that occur in TNF-receptor-associated periodic syndrome
retain signalling functions but show abnormal behaviour. Immunology. 2004; 113 (1): 65-79.
13. Siebert S. Mutation of the extracellular domain of tumour necrosis factor receptor 1 causes reduced NF-kappaB activation due to decreased surface expression. FEBS Letters. 2005; 579 (23): 5193-5198.
14. Lobito A. A., Kimberley F. C., Muppidi J. R., Komarow H., Jackson A. J., Hull K. M., Kastner D. L., Screaton G. R., Siegel R. M. Abnormal disulfide-linked oligomerization results in ER retention and altered signaling by TNFR1 mutants in TNFR1-associated periodic fever syndrome (TRAPS). Blood. 2006; 108 (4): 1320-1327.
15. Gattorno M., Pelagatti M. A., Meini A., Obici L., Barcellona R., Federici S., Buoncompagni A., Plebani A., Merlini G., Martini A. Persistent efficacy of anakinra in patients with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome. Arthritis Rheum. 2008; 58 (5): 1516-1520.
16. Ter Haar N., Lachmann H., Ozen S., Woo P, Uziel Y., Modesto C., Kone-Paut I., Cantarini L., Insalaco A., Neven B., Hofer M., Rigante D., Al-Mayouf S., Touitou I., Gallizzi R., Papadopoulou-Alataki E., Martino S., Kuemmerle-Deschner J., Obici L., Iagaru N., Simon A., Nielsen S., Martini A., Ruperto N., Gattorno M., Frenkel J. Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) and the Eurofever/Eurotraps Projects. Treatment of autoinflammatory diseases: results from the Eurofever Registry and a literature review. Ann. Rheum. Dis. 2013; 72 (5): 678-685.
17. Blau E. B. Familial granulomatous arthritis, iritis, and rash. J. Pediatr. 1985; 107 (5): 689-693.
18. Miceli-Richard C., Lesage S., Rybojad M., Prieur A. M., Mano-uvrier-Hanu S., Hafner R., Chamaillard M., Zouali H., Thomas G., Hugot J. P CARD15 mutations in Blau syndrome. Nat. Genet. 2001; 29 (1): 19-20.
19. Lindor N. M. A new autosomal dominant disorder of pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum, and acne: PAPA syndrome. Mayo Clin. Proc. 1997; 72 (7): 611-615.
20. Wise C. A. Mutations in CD2BP1 disrupt binding to PTP PEST and are responsible for PAPA syndrome, an autoinflammatory disorder. Hum. Mol. Genet. 2002; 11 (8): 961-969.
21. Ruperto N., Brunner H.I., Quartier P, Constantin T., Wulffraat N., Horneff G., Brik R., McCann L., Kasapcopur O., Rutkowska-Sak L., Schneider R., Berkun Y., Calvo I., Erguven M., Goffin L., Hofer M., Kallinich T., Oliveira S.K., Uziel Y., Viola S., Nistala K., Wouters C., Cimaz R., Ferrandiz M.A., Flato B., Gamir M.L., Kone-Paut I., Grom A., Magnusson B., Ozen S., Sztajnbok F., Lheritier K., Abrams K., Kim D., Martini A., Lovell D.J. Two randomized trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. New Engl. J. Med. 2012; 367; 25: 2396-2406.
Статья опубликована при финансовой поддержке ООО «Новартис Фарма» (Россия) в соответствии с внутренними политиками общества и действующим законодательством Российской Федерации. ООО «Новартис Фарма», его работники либо представители не принимали участия в написании настоящей статьи, не несут ответственности за содержание статьи, а также не несут ответственности за любые возможные относящиеся к данной статье договоренности либо финансовые соглашения с любыми третьими лицами. Мнение ООО «Новартис Фарма» может отличаться от мнения автора статьи и редакции.
Перевод подготовил канд. мед. наук М. М. Костик, доцент кафедры госпитальной педиатрии СПбГПМУ
