CC BY
107
Аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь
М.Е. Аксенова, О.В. Катышева, Т.А. Никишина, Т.В. Лепаева, В.А.Обухова, С.В. Папиж, А.А. Лындин, А.А. Никитинский, О.Ю. Турпитко
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии
Autosomal recessive polycystic kidney disease
M.E. Aksenova, O.V. Katysheva, T.A. Nikishina, T.V. Lepaeva, V.A. Obukhova, S.V. Papizh, A.A. Lyndin, A.A. Nikitinsky, O.Yu. Turpitko
Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery
Рассмотрены современные генетические аспекты, вопросы патогенеза, клинических проявлений, диагностики и возможной патогенетической терапии аутосомно-рецессивной поликистозной болезни. Приведены собственные клинические наблюдения за больными, в том числе представлен семейный случай заболевания. Показано, что болезнь нередко встречается у родных сибсов и характеризуется значительной вариабельностью течения даже в пределах одной семьи. Фенотипические особенности болезни могут определяться характером мутации гена PKHD1, влиянием других генов и средовых факторов. К неблагоприятным факторам прогноза аутосомно-рецессивной поликистозной болезни относятся: манифестация заболевания в перинатальный период и значительное увеличение размеров почек.
Ключевые слова: дети, аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь, ген PKHD1, поликистоз почек, фиброз печени, прогноз.
The paper considers the current genetic aspects, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis, and possible pathogenetic therapy of autosomal recessive polycystic kidney disease. The authors give their clinical observations of patients, including a familial case of disease. The disease is shown to be common in native siblings and to be characterized by a considerable variability in its course even within the same family. The phenotypic features of the disease can be determined by the pattern of a mutation in the PKHD1 gene, by the impact of other genes and environmental factors. The unfavorable prognostic factors of autosomal recessive polycystic kidney disease include perinatal disease manifestations and considerable kidney enlargement.
Key words: children, autosomal recessive polycystic disease, PKHD1 gene, polycystic kidney, liver fibrosis, prognosis.
По данным ESPN/ERA-EDTA регистра, кистозные болезни почек являются третьей (после гломеру-лонефрита и врожденных аномалий органов мочевой системы) причиной терминальной хронической почечной недостаточности у детей моложе 15 лет, начавших заместительную почечную терапию в 2010 г.: на их долю приходится 10,5% случаев терминальной хронической почечной недостаточности [1]. Традиционно аутосомно-
© Коллектив авторов, 2013
Ros Vestn Perinatol Pediat 2013; 6:84-90
Адрес для корреспонденции: Аксенова Марина Евгеньевна — к.м.н., ст.н.с.
отдела наследственных и приобретенных болезней почек МНИИ педиатрии и детской хирургии
Катышева Ольга Викторовна — врач отделения нефрологии того же НИИ Никишина Татьяна Анатольевна — к.м.н., врач отделения нефрологии того же НИИ
Лепаева Татьяна Викторовна — врач отделения нефрологии того же НИИ Турпитко Ольга Юрьевна — к.м.н., зав. отделением нефрологии того же НИИ Обухова Варвара Александровна — н.с. отдела наследственных и приобретенных болезней почек того же НИИ
Папиж Светлана Валентиновна — н.с. отдела наследственных и приобретенных болезней почек
Лындин Андрей Александрович — к.м.н., н.с. отдела наследственных и приобретенных болезней почек того же НИИ
Никитинский Андрей Александрович — клинический ординатор того же НИИ
125412 Москва, ул.Талдомская, д. 2
рецессивная поликистозная болезнь считается заболеванием с очень неблагоприятным прогнозом, приводящим к снижению функции почек в неонатальном и раннем инфантильном возрасте. Однако современные данные литературы показывают, что клиническое течение заболевания очень вариабельно и не всегда столь драматично. В представленной работе наряду с данными литературы мы приводим собственные наблюдения за пациентами с аутосомно-рецессивной поликистозной болезнью, наблюдавшимися в период 2002—2012 гг (см. таблицу). Особого внимания заслуживает случай заболевания у родных сибсов.
Семейный случай аутосомно-рецессивной поликистозной болезни
Больной С., 7 лет поступил в отделение наследственных и приобретенных болезней почек МНИИ педиатрии и детской хирургии в связи со случайно выявленным при ультразвуковом исследовании поликистозом почек. Родная сестра мальчика, обследованная в возрасте 3 лет, также имела кистозные изменения почек. Дети от неродственного брака. В семье несколько родственников страдают сердечно-сосудистыми и аллергическими болезнями, у тети по линии отца — хроническая почечная недостаточность в исходе нефрита при IgA-васкулите.
Родители детей (мать 30 лет, отец 34 года) считают себя здоровыми, имеют нормальные анализы мочи и ультразвуковую картину почек.
Старший сибс родился от 1-й нормально протекавшей беременности, срочных родов со стимуляцией, применением акушерского пособия. Массоросто-вые показатели при рождении соответствовали норме (3400 г, 53 см). На 1-м году жизни рос и развивался по возрасту. Анализы мочи в декретированные сроки были без патологии.
При поступлении в отделение: физическое развитие среднее, гармоничное (масса 25 кг, 75%с; длина тела 122 см, 50%с), артериальное давление 100/60 мм рт.ст. (75%с по полу, возрасту, длине тела), печень пальпировалась на 2 см ниже края реберной дуги, диурез — 1,16 л/1,73 м2. В анализе крови: НЬ 131 г/л, эр. 4,71«1012/л, л. 6,3«109/(лейкоцитарная формула не изменена), тр. 286«109/л; СОЭ 17 мм/ч. Биохимическое исследование крови: общий белок 66 г/л, мочевина 7,0 ммоль/л, креатинин 50 мкмоль/л, билирубин общий 8,9 мк-моль/л, щелочная фосфатаза 617 МЕ/л, аспарагиновая аминотрансфераза 32 МЕ/л, аланиновая аминотрансфе-раза 24 МЕ/л, калий 4,1 ммоль/л, натрий 141 ммоль/л, кальций общий 2,56 ммоль/л, фосфор 1,75 ммоль/л. В моче: относительная плотность 1,020, лейкоциты 2—4 в поле зрения, белок 0,03 г/л, суточная потеря белка 36 мг, посев мочи стерильный. Суточная экскреция кальция, фосфора, оксалатов, уратов с мочой в норме: индекс кальций/креатинин 0,49 ммоль/ммоль, фос-фор/креатинин 2,6 ммоль/ммоль, оксалаты/креатинин 0,04 ммоль/ммоль, ураты/креатинин 0,32 ммоль/ммоль.
При функциональном обследовании: скорость клу-бочковой фильтрации по Шварцу 97 мл/мин/1,73 м2, относительная плотность мочи 1,010—1,020, кислотность мочи 5,3—6,5, экскреция аммиака с мочой 58 ммоль/сут, экскреция титруемых кислот 54 ммоль/сут/1,73 м2. При ультразвуковом исследовании: правая почка 121x58x44мм (160 см3), левая 125x58x46 мм (172,6 см3), паренхима утолщена, недостаточно четко дифференцирована, неоднородна за счет множественных мелких ги-перэхогенных включений и кист 0,2—0,7 см в диаметре (рис.1). По результатам центрального допплерокарти-рования — кровоток обеднен в корковом слое обеих почек; печень увеличена, структура ее неоднородна за счёт участков повышенной эхогенности и парных линейных структур, усилена эхогенность в перипортальных зонах (рис. 2). Суточное мониторирование артериального давления выявило стабильную систолическую артериальную гипертензию в течение суток с недостаточным снижением систолического артериального давления ночью: среднее артериальное давление днем — 128/72 мм рт.ст. (норма <123/80 мм рт.ст.), индекс времени по систолической и диастолической артериальной гипертензии днем — 72 и 4% соответственно, среднее артериальное давление ночью — 117/58 мм рт.ст. (норма <104/58 мм рт.ст.), индекс времени по систолической и диастоличе-
ской артериальной гипертензии ночью — 100 и 22% соответственно, суточный индекс — 9% по систолическому артериальному давлению и 18% по диастолическому артериальному давлению. ЭКГ: умеренная синусовая тахикардия, Эхо-КГ: пролапс митрального клапана без нарушения гемодинамики, дополнительная трабекула в полости левого желудочка сердца, индекс массы миокарда левого желудочка — 32 г/м2,7 (50%с). Офтальмоскопия: без патологии.
Рис. 1. Данные ультразвукового исследования почек больного С., 7 лет, с аутосомно-рецессивной поликистозной болезнью.
Типичные для аутосомно-рецессивной поликистозной болезни нефромегалия, гиперэхогенность паренхимы почек и множественные мелкие кисты.
Рис. 2. Данные ультразвукового исследования печени больного С., 7 лет, с аутосомно-рецессивной поликистозной болезнью.
Усиление эхо-сигнала от перипортальных зон печени (косвенный признак перипортального фиброза печени).
Учитывая наличие у больного нефромегалии, множественных мелких кист в гиперэхогенной паренхиме почек, увеличение размеров печени с признаками пе-рипортального фиброза, отсутствие патологии почек у родителей, мальчику был поставлен диагноз: поли-кистозная болезнь, аутосомно-рецессивный вариант. Хроническая болезнь почек 1-й стадии. Вторичная артериальная гипертензия II стадии без поражения органов-
мишеней. Функциональные нарушения сердца: пролапс митрального клапана, недостаточность кровообращения 0 стадии. Больному была назначена гипотензивная терапия — энап 2,5 мг/сут.
При динамическом обследовании в возрасте 8 лет у мальчика сохранялась систолическая артериальная гипертензия в дневное время, в связи с чем доза энапа была увеличена до 5 мг/сут, функция почек была стабильной (диурез — 1,25 л/1,73 м2, относительная плотность мочи 1,013—10,20, скорость клубочковой фильтрации по Шварцу — 105 мл/мин/1,73 м2), при ультразвуковом исследовании сохранялись нефромегалия (суммарный объем почек 645,29 см3/1,73 м2, норма 200 см3/1,73 м2), нарушение дифференцировки и гиперэхогенность паренхимы, множественные мелкие кисты до 0,8 см в диаметре в паренхиме обеих почек.
Младшая сестра, 3 лет, обследована в связи с болезнью брата. Девочка родилась от 2-й беременности, протекавшей неблагоприятно, 2-х срочных физиологических родов, масса тела 2800 г (10%с), длина 52 см (75%с); закричала не сразу, однако в реанимационных мероприятиях нужды не было. При поступлении в клинику физическое развитие низкое (масса 12 кг, <3%с; длина тела 94 см, <10%с), артериальное давление при разовых измерениях 90/50 мм рт.ст. (75%с по полу, возрасту, длине тела), печень пальпировалась на 2,5 см ниже края реберной дуги, диурез — 1,07 л/1,73 м2 в сутки. В клиническом анализе крови: НЬ 124 г/л, эр. 4,55«1012/л, л. 6,4«109/л (лейкоцитарная формула не изменена), тр. 378«109/л; СОЭ 7 мм/ч. В биохимическом анализе крови: общий белок 77 г/л, мочевина 5,6 ммоль/л, креатинин 36 мк-моль/л, билирубин общий 10,6 мкмоль/л, щелочная фосфатаза 406 МЕ/л, аспарагиновая аминотрансфераза 44 МЕ/л, аланиновая аминотрансфераза 21 МЕ/л, калий 4,2 ммоль/л, натрий 139 ммоль/л, кальций общий 2,48 ммоль/л, фосфор 2,1 ммоль/л. Анализ мочи: относительная плотность — 1,018, лейкоциты — 0—1 в поле зрения, протеинурии нет, посев стерильный. Суточная экскреция кальция, фосфора, оксалатов, уратов с мочой в норме: индекс кальций/креатинин 0,6 ммоль/ммоль, фосфор/креатинин 6,5 ммоль/ммоль, оксалаты/кре-атинин 0,048 ммоль/ммоль, ураты/креатинин 0,45 ммоль/ммоль. При функциональном обследовании: скорость клубочковой фильтрации 127 мл/мин/1,73 м2, относительная плотность мочи 1,010—1,025, рН 5,9—7,1, экскреция аммиака с мочой 37 ммоль/сут, экскреция титруемых кислот 65 ммоль/сут/1,73 м2.
При ультразвуковом исследовании: правая почка 93x45x33 мм (71,4 см3), левая почка 94x44x33 мм (71,8 см3), паренхима дифференцирована, утолщена, эхогенность ее значительно повышена, в обеих почках кисты диаметром до 0,3 см, отмечается поперечная исчерченность пирамидок (рис. 3). По данным центрального допплеро-картирования: кровоток обеднен в корковом слое обеих почек; печень увеличена в размерах, эхоструктура ее неоднородна за счёт линейных гиперэхогенных сигналов
Рис. 3. Ультразвуковая картина почек больной М., 3 года, с ау-тосомно-рецессивной поликистозной болезнью.
Пояснения в тексте.
1 » О egcm
7. О 1 Ь7ст
Рис. 4. Данные ультразвукового исследования печени больной М., 3 года, с аутосомно-рецессивной поликистозной болезнью.
Пояснения в тексте.
(рис. 4). ЭКГ: синусовая аритмия; Эхо-КГ: дисфункция хорд митрального и трикуспидального клапанов, индекс массы миокарда левого желудочка 33 г/м2,7 (50%с); при офтальмоскопии патологии не обнаружено.
Учитывая наличие у больной нефромегалии, гипер-эхогенности паренхимы почек, поликистоза почек, изменения паренхимы печени при отсутствии патологии почек у родителей, девочке был поставлен диагноз: поликистозная болезнь, аутосомно-рецессивный вариант; хроническая болезнь почек 1-й стадии.
Несмотря на выявление у больных в вышеприведенных случаях типичных изменений почек и печени при отсутствии поражения почек и печени у родителей, наличие клинических проявлений заболевания у двух родных сибсов, на наш взгляд, не вполне соответствовало диагнозу аутосомно-рецессивной поликистозной болезни. Кроме того, анализ данных других больных, наблюдавшихся в отделе с диагнозом «аутосомно-рецес-сивная поликистозная болезнь», показал, что большинство из них имели относительно сохранную функцию
почек к 5 годам жизни, что также не укладывалось в рамки классического представления об этом заболевании. Поэтому в настоящем обзоре литературы мы попытались ответить на несколько вопросов: Как часто отмечаются семейные случаи болезни? Каков нефрологический и витальный прогноз больных и чем он определяется? Существуют ли новые методы терапии аутосомно-рецес-сивной поликистозной болезни?
Анализ данных литературу и собственных клинических наблюдений
Аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь (MIM#263200) — достаточно редкое заболевание, встречающееся с частотой около 1 на 20 000 новорожденных [2, 3]. Гетерозиготное носительство мутантного гена определяется у каждого 70-го в популяции, что соответствует риску встречи двух гетерозиготных носителей — 1 на 5000 [3]. Этот факт может объяснить достаточно высокую частоту семейных случаев аутосомно-рецессивной поликистозной болезни. Так, по данным С. Bergmann и соавт. (2005), в 49 (38,8%) из 126 семей родные сибсы имели аутосомно-рецессивную поликистозную болезнь, при этом родственный брак отмечался только в 3 семьях [3]. В целом, около 9% больных данной выборки (17 из 186 детей) были рождены в родственных браках.
Развитие болезни связано с мутацией гена PKHD1 (polycystic kidney and hepatic disease; хромосомная локализация 6p12.3-p12.2), приводящей к полному отсутствию синтеза или синтезу неполноценного белка фиброцисти-на. Фиброцистин — один из рецепторных белков первичных цилий, образующий комплекс с полицистинами 1-го и 2-го типов. Протеин экспрессируется в эпителии собирательных канальцев почек, протоков печени и поджелудочной железы.
Ген PKHD1 имеет 86 экзонов, кодирующих белок, включающий 4070 аминокислот. В настоящее время диагностировано более 305 разных мутаций гена ауто-сомно-рецессивной поликистозной болезни (htpp:// www.humgen.rwth-aachen.de), в 1/3 случаев мутации имеют уникальный внутрисемейный характер. В европейской популяции чаще всего определяется миссенс-мутация в 3-м экзоне гена PKHD1 (Т36М), которая выявляется у 17% больных. Большинство пациентов являются компаунд-гетерозиготами. Такая генетическая гетерогенность болезни обусловливает трудоемкость и высокую стоимость молекулярно-генетической диагностики, трудности определения генотип-фенотипических корреляций и возможности прогнозирования течения болезни в зависимости от характера мутации.
Для аутосомно-рецессивной поликистозной болезни характерно сочетанное поражение почек и печени разной степени выраженности. В почках отмечается веретенообразное расширение собирательных канальцев практически всех нефронов, что приводит к постепенному снижению функций почек, способствует развитию инфекции мочевой системы и нефролитиаза. Степень вовлечения почек в патологический процесс варьирует
от сегментарного поражения медуллярного слоя, при котором почки имеют практически нормальную ультразвуковую картину, до диффузного изменения медуллярного слоя с вовлечением почечной коры. В последнем случае отмечается значительное увеличение размеров почек, гиперэхогенность и нарушение дифференцировки почечной паренхимы, в которой могут выявляться макрокисты.
Поражение печени при данном заболевании обусловлено нарушением ремоделирования дуктальной пластины печени с дисгенезией портальной триады в период эмбриогенеза. Это приводит к персистенции большого количества эмбриональных расширенных билиарных протоков, нарушению формирования ветвей портальной вены и избыточному перипортальному фиброзу. С течением времени у больных формируется портальная ги-пертензия, могут развиваться кисты внутрипеченочных желчных протоков (синдром Кароли), вторичные холе-литиаз и холангит.
Клинические проявления и течение заболевания очень вариабельны как в популяции, так и в пределах одной семьи. Разное течение болезни у родных сибсов было наглядно продемонстрировано С. Bergmann и соавт. на примере 48 семей: только в 3 (#=0,14) из 22 семей c ранней смертью (на 1-м году жизни) первого сибса последующие сибсы погибали на 1-м году жизни. В 19 семьях (q=0,86) на момент исследования вторым сибсам было 5 лет и более (учтены 9 детей с нормальной функцией почек), из них в 9 семьях — 10 лет и более (учтены 5 больных с сохранной функцией почек) [3]. Такая вариабельность течения болезни, вероятно, связана с наличием модифицирующих генов и/или воздействием внешних средовых факторов [4]. Так, в последние годы было показано, что уровень экспрессии гена PAX2, контролирующего эмбриогенез почек, определяет скорость про-грессирования аутосомно-доминантного поликистоза почек: гиперактивность гена PAX2 способствует росту кист, в то время как у РАХ2-гетерозигот кистообразова-ние ингибируется за счет индукции апоптоза [5].
Можно предположить также, что фенотип аутосом-но-рецессивной поликистозной болезни определяется степенью нарушения взаимодействия комплекса цили-арных белков. Так, S. Fedeles и соавт. [6] показали взаимодействие продуктов 5 генов поликистозной болезни почек и печени человека у мышей. Продукты генов ау-тосомно-доминантной поликистозной болезни печени — гликозидаза IIß (продукт гена PRKCSH) и SEC63 (продукт гена SEC63) необходимы для адекватной экспрессии полицистинов 1 и 2 (продукты генов аутосомно-доминантной поликистозной болезни), а фиброцистин как трансмембранный протеин определяет нормальную функцию гликозидазы IIß и SEC63. Поэтому при мутации PKDH1 можно ожидать типичные для аутосомно-до-минантной поликистозной болезни поликистоз печени и формирование больших кист в почках.
До 1995 г аутосомно-рецессивная поликистозная бо-
лезнь диагностировалась перинатально (внутриутробно и в первые 30 дней жизни детей) у '/5 больных на основании наличия олигогидрамниона, выраженной нефро-мегалии и вторичной гипоплазии легких с развитием легочного «дистресс-синдрома» после рождения [3, 7, 8]. У детей в большинстве случаев заболевание выявлялось до 5-летнего возраста в связи с наличием пальпируемого образования брюшной полости, артериальной гипертен-зии или развитием осложнений болезни — инфекции мочевой системы, портальной гипертензии.
Скринирующее ультразвуковое исследование плода позволило повысить пренатальную диагностику аутосом-но-рецессивной поликистозной болезни с 5,6 до 45,8%, а улучшение качества интенсивной терапии и выхаживания новорожденных способствовало снижению перинатальной смертности [7], на долю которой приходится более половины смертности этих пациентов. Средний возраст установления диагноза у наших пациентов составил 2,85±0,9 года (см. таблицу). Только у 1 ребенка болезнь была диагностирована внутриутробно, в 6 случаях — выявлена при обследовании по поводу инфекции мочевой системы, у 1 больного — при обследовании в связи с болезнью родного сибса, у 1 — случайно.
Диагноз аутосомно-рецессивной поликистозной болезни ставится на основе критериев К. Zerres [8], модифицированных в некоторых клинических центрах. Для постановки диагноза достаточно наличие типичных изменений почек при визуализирующих методах исследования в виде нефромегалии, гиперэхогенности и нарушения дифференцировки почечной паренхимы в сочетании хотя бы с одним из признаков: патологоана-томическое подтверждение диагноза у больного сибса, отсутствие кистоза почек при ультразвуковом обследовании родителей в возрасте старше 30 лет, наличие фиброза печени (подтвержденного клинически или гистопато-логически), родственный брак. Необходимо отметить,
Таблица. Характеристика больных с аутосомно-рецессивной
что данные критерии позволяют в абсолютном большинстве случаев поставить диагноз аутосомно-рецессив-ной поликистозной болезни. Так, только у 6 (3,6%) из 164 детей [3] и у 5 (6,4%) из 78 детей [9] с клиникой, соответствовавшей критериям заболевания, не было выявлено мутации гена PKHD1. По данным других исследований, в 15—20% случаев клинически диагностированной ауто-сомно-рецессивной поликистозной болезни не выявляются мутации гена PKHD1, что заставляет думать о наличии фенокопий заболевания [8]. Фенотип, характерный для аутосомно-рецессивной поликистозной болезни, был описан при генетически подтвержденном синдроме Меккеля (MKS3) [10] и внутриутробном дебюте аутосом-но-доминантной поликистозной болезни 1-го типа [11].
Артериальная гипертензия — один из ранних и постоянных симптомов аутосомно-рецессивной поликистозной болезни. В отличие от других врожденных и наследственных болезней почек, при которых повышение артериального давления отмечается на стадии формирования почечной недостаточности, при данном заболевании наличие артериальной гипертензии не зависит от функции почек. У '/5 больных артериальная гипертензия имеется уже при рождении и частота ее увеличивается с возрастом. У большинства наших пациентов повышение артериального давления имело место к 5 годам жизни (в медицинской документации нет указаний на измерение артериального давления до этого возраста).
Генез артериальной гипертензии при рассматриваемом заболевании окончательно не ясен. B. Kaplan и соавт. [12] показали, что у больных с аутосомно-ре-цессивной поликистозной болезнью отмечается низкий уровень ренина крови, гиперволемия, нередко в сочетании с гипонатриемией. На основе этого было предположено, что артериальная гипертензия связана с нарушением реабсорбции натрия в расширенных собирательных канальцах почек с формированием гипер-
поликистозной болезнью (собственные данные)
Пол Возраст Возраст постановки диагноза, причина Возраст выявления ар-терииальной гипертензии СКФ, мл/мин/ 1,73 м2 Объем почек, мл/1,73 м2 Признаки фиброза печени по данным УЗИ Признаки поражения поджелудочной железы по данны-мУЗИ
М 13 лет Пренатально, УЗ-скрининг 5 лет 96 1939,3 + +
Ж 7 лет 2 мес, ИМС 4 года 66 946,3 + -
М* 9 лет 7 лет, случайно 7 лет 93 716,2 + -
Ж* 4 года 3 года, болезнь брата 4 года 88 539,7 + -
Ж 16 лет 5 лет, ИМС 6 лет 25 934,2 + -
Ж 12 лет 1 год, ИМС 4 года 74 1086,4 + -
М 7 лет 3 года, ИМС 4 года 77 730,1 + -
Ж 14 лет 10 лет, ХПН 10 лет 25 н/д + -
Ж 4 года 4 года, ХПН 4 года 22 н/д + -
Примечание. Приведены данные на момент последнего обследования больных: * — родные сибсы; н/д — нет данных. СКФ — скорость клубочковой фильтрации; УЗИ — ультразвуковое исследование; ИМС — инфекция мочевой системы; ХПН — хроническая почечная недостаточность.
волемии. Подтверждает данную гипотезу исследование L. Guay-Woodford и соавт., продемонстрировавшее гипо-натриемию у 96% новорожденных с ранним развитием артериальной гипертензии [7].
Артериальная гипертензия при аутосомно-рецессив-ной поликистозной болезни обычно трудно корригируется медикаментозно у детей младшего возраста и становится менее тяжелой с течением времени. Наличие системной артериальной гипертензии — неблагоприятный прогностический фактор течения заболевания: отражает ли артериальная гипертензия степень вовлечения почек в патологический процесс или способствует более быстрому снижению почечных функций, окончательно не ясно.
Считается, что поражение печени в той или иной степени имеют все больные с аутосомно-рецессивной по-ликистозной болезнью. Выявляется оно, как правило, на II — III декаде жизни. Мультицентровые исследования показывают, что гепатомегалию и расширение внутрипе-ченочных желчных протоков (синдром Кароли) имеют почти половина больных, спленомегалию и портальную гипертензию — более 1/ [3, 4, 13]. Частота поражения печени увеличивается с возрастом: от 15% (М=2,8 года) до 35% (М=8,2 года). В нашем случае все дети имели усиление эхо-сигналов от перипортальных зон печени при ультразвуковом исследовании, у одного больного 7 лет отмечались признаки портальной гипертензии.
В настоящее время для диагностики степени гепато-фиброза в клинической практике используется неинва-зивный метод — печеночная эластография, результаты которой коррелируют с клинико-лабораторными и морфологическими показателями, отражающими поражение печени [14]. Для выявления портопульмонарной гипертензии в плановое обследование больных с поликистозной болезнью аутосомно-рецессивного типа рекомендуется включать эхокардиографию с прицельным исследованием трикуспидального клапана и измерение уровня сатурации кислорода крови.
Хотя перипортальный фиброз печени является одним из диагностических критериев аутосомно-рецессивной поликистозной болезни, при проведении дифференциального диагноза необходимо помнить, что существует огромная группа фиброкистозных заболеваний, при которых фиброз печени сочетается с поликистозом почек [15, 16].
В литературе нам не встретилось описания характера поражения поджелудочной железы при аутосомно-ре-цессивной поликистозной болезни, хотя фиброцистин экспрессируется в протоках этого органа. Возможно, это связано с незначительным влиянием панкреатических изменений на прогноз у больных. У одного нашего пациента с 5 лет выявлялись множественные линейные сигналы в паренхиме поджелудочной железы без нарушения ее функции.
В целом, заболевание имеет неблагоприятный прогноз. Более '/4 больных погибают в детском возрасте. Основная смертность приходится на раннее детство,
включая перинатальный период (70,9%) и 1-й год жизни (18,2%) [3]. Основные причины перинатальной смертности — дыхательная недостаточность вследствие гипоплазии легких, сепсис, реже — почечная недостаточность. В то же время у больных, переживших 1-й месяц жизни, однолетняя и пятилетняя выживаемость составляет около 90% [7].
Данные исследований показывают, что нефроло-гический прогноз зависит от возраста манифестации заболевания. При наличии перинатальных проявлений болезни (олигогидрамнион, синдром Поттера, дыхательная недостаточность) терминальная хроническая почечная недостаточность формируется к 11 годам у '/4 и к 17 годам — у '/2 пациентов. У половины больных с более поздней клинической манифестацией терминальная хроническая почечная недостаточность формируется к 35 годам жизни [7]. Десятилетняя почечная выживаемость составляет 71%, а 20-летняя — 42% [3]. У наблюдавшихся нами больных не отмечалось отягощенного перинатального анамнеза, однако 3 ребенка имели хроническую болезнь почек 3—4-й стадии, в том числе 1 — в возрасте 4 лет, 2 — к 14 годам жизни.
К прогностически неблагоприятным признакам болезни относится увеличение объема почек [9], отражающее степень вовлечения почечной паренхимы в патологический процесс: почечная недостаточность отмечается у пациентов с объемом почек более 900 мл/1,73 м2 (норма для взрослого человека 202±36 мл). У наших пациентов (рис. 5) скорость клубочковой фильтрации также была обратно пропорциональна степени нефро-мегалии (r= — 0,82). Кроме того, как и при других хронических болезнях почек, при аутосомно-рецессивной поликистозной болезни гломерулярная функция напрямую связана со снижением осмолярности мочи.
Терапия заболевания носит симптоматический характер. Трансплантация почек является терапией выбора при развитии терминальной хронической почечной недостаточности. Выживаемость почечного трансплантата соответствует таковой при других хронических болезнях почек, но смертность в 2/3 случаев обусловлена септическими осложнениями, вероятно, на фоне рецидивирующих холангитов. Кроме того, пациенты с аутосомно-рецессивной поликистозной болезнью в пострансплантационный период имеют повышенный риск развития холангиокарциномы. Поэтому больным с осложненной портальной гипертензией и рецидивирующими холангитами рекомендуется проведение комбинированной трансплантации печени и почек. Важно помнить, что пациенты с портальной гипертензией и ги-перспленизмом составляют группу риска по вторичному иммунодефициту, а значит, должны быть вакцинированы в полном объеме.
В настоящее время ведутся поиски патогенетической терапии аутосомно-рецессивной поликистозной болезни. В небольших по объему клинических исследованиях показана эффективность препаратов сома-
Рис. 5. Соотношение суммарного объема почек и скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у больных с аутосомно-ре-цессивной болезнью (собственные данные).
тостатина (окреотида) и блокаторов рецепторов вазо-прессина 2-го типа (толваптана), экспериментально — ингибитора тирозинкиназы рецептора эпидермаль-ного фактора роста [2, 4]. Планируются дальнейшие клинические испытания указанных препаратов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, данные литературы показывают, что риск развития семейных случаев аутосом-но-рецессивной поликистозной болезни в неродственных браках достаточно высокий, учитывая распространенность носительства мутантного гена в популяции. Заболевание характеризуется клинической и прогностической гетерогенностью. Фе-нотипические особенности болезни могут быть связаны не только с характером мутации гена PKHD1, но определяться влиянием других генов и средовых факторов. Больные, пережившие не-онатальный период, имеют относительно благоприятный прогноз: 50 % почечная выживаемость составляет 35 лет. Неблагоприятный исход можно ожидать у пациентов с перинатальной манифестацией заболевания, выраженной нефромегалией (объем почек более 1 л / 1,73 м2). Хотя патология печени при аутосомно-рецессивной поликистоз-ной болезни почек редко имеет манифестное течение у детей, она может определять витальный прогноз больных.
ЛИТЕРАТУРА
1. ESPN/ERA-EDTA Registry. http://www.espn-reg.org.
2. Halvorson C.R., Bremmer M.S., Jacobs S.C. Polycystic kidney disease: inheritance, pathophysiology, prognosis and treatment. Intern J Nephrol Renovascular Disease 2010; 3: 69—83.
3. Bergmann C, Senderek J., Ellenwindelen F. et al. Clinical consequences of PKHD1 mutations in 164 patients with autoso-mal-recessive polycystic kidney disease (ARPKD). Kidney International 2005; 67: 829—848.
4. Gunay-Aygun M., Avner E.D., Bacallo R.L. Autosomal recessive polycystic kidney disease and congenital hepatic fibrosis: summary statement of a first National Institutes of health office of rare diseases conference. J Pediatr 2006; 149: 2: 159—164.
5. Ostrom L., Tang M.J, Gruss P. et al. Reduced PAX2 gene dosage increases apoptosis and slows the progression of renal cystic disease. Dev Biol 2000; 219: 250—258.
6. Fedeles S.V., Tian X., Gallagher AR. et al. A genetic interaction network of five genes for human polycystic kidney and liver diseases define polycystin-1 as a central determinant of cyst formation. Nat Genet 2011; 43: 639—647.
7. Guay-Woodford L.M., Desmond R.A. Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease: The Clinical Experience in North America. Pediatrics 2003; 111: 1072—1079.
8. Zerres K., Rudnik-Schoneborn S., Deget F. et al. Autosomal recessive polycystic kidney disease in 115 children: clinical presentation, course and influence of gender. Arbeitsgemeinschaft fur Padiatrische, Nephrologie. Acta Paediatr 1996; 85: 437—445.
9. Gunay-Aygun M, Font-Montgomery E, Lukose L. Correlation ofkidney function, volume and imaging findings, and PKHD1 mutations in 73 patients with autosomal recessive polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 972—984.
10. Gunay-Aygun M., Parisi M.P., Doherty D. et al. MKS3-related ciliopathy with features of autosomal recessive polycystic kidney disease, nephronophthisis, and Joubert syndrome. J Pediatr 2009; 155: 386—392.
11. Vujic I.S., Heyer C.M., Ars E. et al. Incopletely penetrant PKD-1 alleles mimic the renal manifestation of ARPKD. J Am Soc Nephrol. 2010; 21: 1097—1102.
12. Kaplan B., Fay J., Shah V. Autosomal recessive polycystic kidney disease. Pediatr Nephrol 1989; 3: 43—49.
13. Turkbey B., Ocak I.,Daryanani K. Autosomal recessive polycystic kidney disease and congenital hepatic fibrosis (AR-PKD/CHF). Pediatr Radiol 2009; 39: 2: 100—111.
14. Foucer J., Chanteloup E, Vergniol J. et al. Diagnosis of cirrhosis by transient elastography (Fibroscan): a prospective study. Gut 2006; 55: 403—408.
15. Obrein K., Font-Montgomery E., Lukose L. et al. Congenital hepatic fibrosis and portal hypertention in autosomal dominant polycystic kidney disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011; 5: 18—26.
16. Gunay-Aygun M. Liver and Kidney Disease in Ciliopathies. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2009; 151C: 4: 296—306.
Поступила 04.09.13
