CC BY
119
____________ОБЗОРЫ___________________
АУТОИММУННЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА Б.И. Кузник, Н.Н. Цыбиков
Читинская государственная медицинская академия
Вторая половина XX века характеризуется значительными открытиями в иммунологии. Было установлено, что центральными органами клеточного и гуморального иммунитета являются тимус, бурса (у птиц) и костный мозг у человека и млекопитающих. Благодаря фундаментальным работам F.M. Burnet [6, 64, 65], Е. Cooper, [35], J. Miller [40, 68, 78] и др. к началу 60-х гг. было сформулировано представление об иммунологическом надзоре, в рамках которого системе иммунитета отводилась центральная роль в элиминации клеток после соматических мутаций. В связи с этим был сделан вывод о ключевом значении системы иммунитета в противоопухолевой резистентности, пересмотрены и существенно модифицированы основные представления о сущности иммунитета и его механизмах. Иммунитет стал рассматриваться как комплекс реакций, направленных на распознавание, уничтожение (деструкцию) и элиминацию чужеродных агентов независимо от того, попали они в организм извне или образовались в результате мутации. Следовательно, было выяснено, что одной из важнейших задач иммунитета является контроль за генетическим гомеостазом.
Однако уже к 70-м гг. прошлого века стали появляться работы, говорящие о том, что функции иммунной системы не ограничиваются лишь защитой организма от генетически чужеродных для организма агентов. В 1972 г.
А.Г. Бабаева [1] представила данные, свидетельствующие о том, что система иммунитета и им-мунокомпетентные клетки — лимфоциты принимают участие в пролиферативных и репара-тивных процессах. Вскоре Р.В. Петров и др. [43] доказали, что удаление тимуса приводит к изменению соотношения между эритроцитарным, лейкоцитарным и мегакариоцитарным ростка-
ми кроветворения. Эти сдвиги обусловлены нарушением деятельности так называемых Т-диф-ференцировочных (Тф лимфоцитов, функция которых связана с регуляцией процесса кроветворения. В дальнейшем эти вопросы получили развитие в капитальных исследованиях Е.Д. Гольдберга и др.[11].
В.А. Козлов и др. [23] установили, что важная роль в иммунном ответе принадлежит не только полипотентной стволовой клетке, но и клеткам эритроидного ряда. Более того, авторы показали, что в условиях угнетения и стимуляции эритропоэза значительно изменяется течение иммунологических реакций. Р.В. Петровым [44] было показано, что иммунная система через клеточные медиаторы оказывает влияние на деятельность центральной нервной системы, а Э. Кемелева [19] представила материалы, свидетельствующие о том, что система иммунитета является регулятором обменных процессов, деятельности сердечно-сосудистой системы и процессов пищеварения. Согласно данным А.Я. Кульберга [34], важнейшей регуляторной функцией обладают иммуноглобулины, являющиеся стимуляторами неспецифической защиты и оказывающие влияние на течение клеточного и гуморального иммунитета.
Однако еще в 1961 г. О. [цит. по 26]
привёл доказательства иммунного контроля за состоянием системы комплемента, обеспечивающей неспецифический (врожденный) иммунитет. Автор установил, что компоненты комплемента способны приобретать аутоантигенные свойства вследствие обнажения детерминант, скрытых в нативном белке.
А.А. Закс и А.А. Быкова [14, 15] выдвинули представление о наличии иммунного механизма регуляции химического гомеостаза в орга-
Аутоиммунные механизмы регуляции системы гемостаза
------------------------------------------------------------------------ 89
низме с помощью аАт. На огромном материале, применив реакцию пассивной гемагглюти-нации, авторы показали, что у человека и животных в условиях нормы существуют аАт к ферментам, гормонам и медиаторам. И,Е. Ковалёвым и О.Ю. Полевой [21, 22] установлено, что аАт могут образовываться не только к соединениям белковой природы, но и к низкомолекулярным лекарственным препаратам, что лежит в основе возникновения аллергических осложнений. Более того, этими же авторами были применены Ат для лечения отравлений лекарственными препаратами.
Стало очевидным, что система иммунитета по своей природе система регуляторная, функционально связанная с деятельностью нервной и эндокринной систем и обладающая функциями, выходящими за рамки традиционных представлений о защите. Это мнение горячо поддерживалось на протяжении многих лет академиком Н.В. Васильевым [8, 9].
В начале 80-х гг. прошлого века нами была выдвинута концепция, согласно которой система иммунитета, гемостаз и фибринолиз представляют собой единую клеточно-гуморальную защитную систему организма [30]. Уже в те годы мы предполагали, что важную роль в объединении этих систем должны играть лейкоциты (лимфоциты и моноциты), макрофаги, эндотелий сосудистой стенки и система комплемента [30, 50, 51]. В дальнейшем, в результате проведенных экспериментальных и клинических наблюдений, эта идея была полностью подтверждена. В частности, было показано, что удаление ви-лочковой железы у различных животных (крыс, морских свинок, кроликов и собак), а также у человека (при миастении) приводит не только к развитию иммунодефицита, но и к возникновению гиперкоагуляции и торможению фибри-нолиза [31, 33, 51, 52,. 57]. Одновременно было установлено, что удаление сумки Фабрициуса на различных стадиях онтогенеза у цыплят и взрослых кур сопровождается аналогичными явлениями [31, 45, 51, 52]. Инъекции тимэктомирован-ным животным и бурсэктомированным птицам различных нейрогуморальных раздражителей (адреналина, ацетилхолина, гистамина, тромби-
на, тромбопластина), а также кровопотеря и переливание гетерогенной крови сопровождались массовой гибелью животных и птиц в результате развития тромбоэмболических осложнений. Предварительное введение тимэктомированным животным иммуномодулятора тималина и бурсэктомированным птицам комплекса полипептидов, выделенных из сумки Фабрициуса кур -бурсилина, ликвидировали состояние иммунодефицита и восстанавливали адекватный характер ответа со стороны системы гемостаза на действие различных раздражителей [31, 32, 33, 45, 47, 48, 51, 74].
Эти исследования вскоре нашли подтверждение в клинике. При перитонитах, деструктивных заболеваниях лёгких, термической травме, гестозах, невынашивании и перенашивании беременности, многих инфекционных заболеваниях у взрослых и детей наряду с иммунодефицитами нередко наблюдалось диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови (ДВС), сопровождающееся снижением уровня естественных антикоагулянтов и депрессией фибри-нолиза. Введение на протяжении 5—10 дней таким больным тималина или тимогена не только способствовало ликвидации вторичных им-мунодефшдитов, но и приводило к нормализации процессов свёртывания крови и фибрино-лиза [7, 12ь 13, 17, 24, 26].
Тогда же нами было выдвинуто предположение, что прокоагулянты, будучи проферментами, являются иммунотолерантными. В процессе активации при отщеплении ингибитора, наряду с приобретением ферментативных свойств, у факторов свёртывания крови и фибринолиза открываются активные (антигенные) детерминанты, в результате чего происходит образование к этим соединениям аАт, обладающих антикоагу-лянтными свойствами. Эта гипотеза вскоре была подтверждена в ряде исследований [33, 51—55].
Первые эксперименты были проведены по следующей схеме: факторы свертывания крови человека в неактивной (X и II) и активной форме (Ха и На) иммобилизировали на эритроцитах барана посредством глютарового альдегида и использовали в реакции пассивной гемагглю-тинации (РПГА). Оказалось, что в цитратной
90
плазме человека в норме содержатся аАт к активным факторам (Ха и На). Вместе с тем к неактивным факторам аАт не были выявлены. Если в качестве объекта исследования брали не плазму, а полученную из нее сыворотку, то аАт ни в одном из опытов не определялись [51, 53, 56].
Исходя из этих данных можно было сделать вывод, что в цитратной плазме человека в условиях нормы находятся аАт к активным факторам свертывания крови, исчезающие в сыворотке в результате потребления. Аналогичные факты были получены в исследованиях с факторами свёртывания крови быка и крысы и вскоре нашли подтверждение с помощью тогда ещё нового ЕЬКА-метода [55, 57]. В дальнейшем очищенные факторы свертывания крови человека в активной и неактивной форме иммоби-лизовывали на сефарозу 4В и методом аффинной хроматографии выделяли аАт к факторам Па и Ха. В чистых тест-системах было доказано, что аАт обладают антикоагулянтным действием [51, 57, 58]. Оказалось, что эти белки позитивно реагируют с сывороткой против ^О. аАт проявляют выраженный антитромбиновый эффект, а также препятствуют образованию протромбиназы по внешнему и внутреннему механизму [26, 51, 55].
В те же годы нами [26, 51] было показано, что в невысокой концентрации аАт к неактивированным факторам II и X находятся в плазме здорового человека. Эти факты были объяснены тем, что при иммобилизации проферментов в результате конформации частично обнажаются скрытые Аг детерминанты.
Концентрация аАТ при развитии гиперкоагуляции резко падает, что связано с их потреблением. Так, после острой кровопотери у собак содержание аАт уменьшается и возвращается к норме лишь на 7-й день после кровопотери. Падение уровня аАт к факторам Па и Ха наблюдается у крыс и собак после инъекций адреналина, приводящего к развитию гиперкоагуляции. Аналогичные сдвиги отмечаются при введении животным тромбина и тромбопластина [51].
У здоровых людей обнаружены аАт не только к тромбину и фактору Ха, но и к фрагментам фибриногена и фибрина, а также к ТТ. Особенно высока концентрация аАт к ТБ у много-рожавших женщин [26, 74]. В третьем триместре беременности наряду с гиперкоагуляцией
обнаружено увеличение аАт к тромбину. аАт против факторов Па и Ха выявляются у новорожденных детей, родившихся в состоянии гипоксии [38]. При заболеваниях, сопровождающихся развитием тромбозов и хронического ДВС-синдрома, при ИБС и инфаркте миокарда уровень аАт к факторам Па и Ха снижается, а к моменту выздоровления и ликвидации ДВС вновь нарастает [26, 52, 56, 71]. Чем выше концентрация фермента в крови, тем выше уровень возникающих к нему аАт. Так, у больных острым и хроническим панкреатитами повышен титр аАт к трипсину и тромбину. Аналогичная картина наблюдается и у животных, у которых вызывали панкреатит введением желчи в поджелудочную железу [54].
У людей, перенесших тимэктомию в связи с генерализованной формой миастении, также регистрируется гиперкоагуляция и ингибируется фибринолиз. Параллельно с обнаруженными сдвигами отмечалось снижение концентрации аАт к активным факторам свертывания крови [26, 51, 52, 53]. После травмы, септических состояний, воспаления легких концентрация аАт к активным факторам свертывания крови в первые дни заболевания снижалась, а в последующие сроки возрастала. Полученные данные были оценены следующим образом: в острый период болезни появляются активные факторы свёртывания крови, которые частично связываются аАт, благодаря чему содержание последних уменьшается. Увеличение же в дальнейшем концентрации аАт обусловлено иммуностимулирующим действием активных факторов свертывания крови [51, 53, 57].
Представленные факты говорят о том, что при развитии ДВС-синдрома происходит уменьшение концентрации аАт против ферментов, появившихся в кровотоке. В более поздние сроки титр аАт к активированным факторам свёртывания вновь возрастает, что связано со стимулирующим влиянием коагулянтов на иммунную систему [10, 32, 39].
Согласно выдвинутой нами гипотезе предполагалось существование в организме человека и животных генетически детерминированных иммунокомпетентных клеток, способных специфически связываться с активированными факторами свёртывания крови. Для выявления подобных клеток был использован метод иммунного розеткообразования с эритроцитами ба-
рана, сенсибилизированными факторами Па и Ха с помощью глютарового альдегида. Оказалось, что в крови человека и животных от 1 до 5% лимфоцитов способны в таких опытах образовывать розетки. Из этих экспериментов был сделан вывод, что существует генетически запрограммированный клон лимфоцитов, несущих рецепторы к тромбину и фактору Ха [26, 51, 58]. Оказалось, что число лимфоцитов, несущих рецепторы к тромбину, возрастало при острой пневмонии, когда наблюдалась таперкоагуляция, обусловленная гипертромбинемией [36].
Доказательством выдвигаемой гипотезы явились опыты по изучению скорости элиминации факторов X и Ха из кровотока интактных и иммунодефицитных животных. В этих экспериментах контрольным и тимэктомированным крысам вводили факторы X и Ха, меченные 1311. Установлено, что уже через 1 ч после инъекции фактора Ха концентрация его в крови у тимэк-томированных крыс была ниже, чем у интактных. Затем на протяжении 12 ч уровень радиоактивности у всех животных был практически одинаковым. К концу опыта содержание фактора Ха у тимэктомированных крыс вновь снижалось. К концу эксперимента (через 18 ч) у интактных крыс, которым вводили фактор Ха, регистрировалась гиперкоагуляция, тогда как у тимэктомированных животных возникала явная гапокоагуляция.
Обнаруженные факты были объяснены следующим: после тимэктомии у различных животных возникает гиперкоагуляция и тормозится фибринолиз. На этом фоне инъекции факторов свёртывания усиливали процессы внутри-сосудистой коагуляции и приводили к ДВС-син-дрому, сопровождающемуся коагулопатией потребления.
К настоящему времени аАт обнаружены практически ко всем факторам свёртывания крови. Б частности, выявлен ингибитор, принадлежащий к ^ О и препятствующий активации факторов XI и XII. При очень высокой концентрации аАт к фактору Х1а могут развиваться приобретенные формы гемофилии С [26, 38]. Ингибитор к фактору Х1а не блокирует активность фактора XII, высокомолекулярного ки-ниногена (ВМК) и калликреина [26, 72].
Особый интерес представляет образование аАт к факторам VIII и IX у больных гемофилией А и В. Многочисленные данные литературы
91
свидетельствуют о том, что у 5-15 % больных гемофилией А в крови появляется ингибитор, инактивирующий фактор VIII плазмы и относящийся к ^О3 или ^О4. В крови больных гемофилией В ингибитор к фактору IX обнаруживается у 1-3 % пациентов. Наиболее часто ингибитор к фактору VIII образуется у больных уже после 9—10 переливаний концентрата фактора VIII. При особо тяжелых формах гемофилии А частота этого осложнения достигает 21—53 % [37]. Развитие ингибитора у больных гемофилией А и В в превалирующем числе случаев возникает в возрасте до 16 и даже 10 лет. Но ингибитор фактора VIII можно выявить при токсикозах беременных, ревматоидном артрите, СКВ, язвенном колите, бронхиальной астме, пузырчатке, псориазе и других заболеваниях с ярко выраженным аутоиммунным компонентом. Содержание ингибитора фактора VIII может быть настолько велико, что приводит к возникновению приобретенной гемофилии с появлением кровоточивости [37]. Иногда такие гемофилии возникают в период полового созревания. Для нейтрализации ингибитора и ликвидации кровотечений вводят концентрат фактора VIII (до недавнего времени переливали криопреципитат). При этом нередко появляются аллергические реакции и даже описаны случаи анафилактического шока.
Ингибитор к фактору VIII может появляться у пожилых людей в процессе старения. Не исключено, что в этих случаях аАт к фактору VIII возникали на фоне многократных заболеваний. В. то же время иногда ингибитор к фактору VIII выявляется в младенческом возрасте, что может быть обусловлено изменением его молекулярной структуры. Обнаруживаются аАт к фактору VIII как в плазме, так и в сыворотке. Последний факт указывает на то, что это соединение способно вступать во взаимодействие с неактивированным фактором VIII [26].
Ингибитор к фактору IX по своим свойствам чрезвычайно напоминает приобретённый антикоагулянт к антигемофильному глобулину А [71,72].
В крови человека выявлены аАт к фактору фон Виллебранда, в результате чего возникает приобретенная болезнь Виллебранда [37]. В литературе имеются сообщения о наличии аАт к факторам V, VII и X. Во всех этих случаях могут возникать тяжелейшие кровотечения, требующие немедленного вмешательства врача для спасения жизни больного.
92
Образование биомодальных аАт в высоком титре лежит в основе механизма развития так называемого антифосфолипидного синдрома (АФС), являющегося одной из основных причин возникновения тромбозов и невынашивания плода [3, 4, 16, 38, 46]. Под АФС понимают симптомокомплекс, сочетающий определённые клинические признаки и лабораторные данные — обязательное наличие антифосфолипидных аутоантител (АФА) в сочетании с артериальными и венозными тромбозами, вплоть до развития инфарктов миокарда и полиорганной недостаточности, с иммунной тромбоцитопени-ей и неврологическими расстройствами (инсульт, ступор, дезориентация) [38, 42].
Предполагалось, что АФА взаимодействуют с отрицательно заряженными мембранными фосфолипидами — кардиолипином, фосфати-дилсерином, фосфатидилэтаноламином и фос-фатидиловой кислотой. Однако впоследствии оказалось, что это воздействие в большинстве случаев не прямое, а опосредованное белком плазмы р,-гликопротеином-1, протромбином или аннексии ом V [38], высокомолекулярным кининогеном (ВМК), прекалликреином, протеинами С и 8. Большинство аАт при АФС принадлежат к иммуноглобулинам класса О и М, хотя могут относиться и к классу А. Они способны блокировать фосфолипидно-белковые комплексы лабилизированных клеточных мембран эндотелия, лейкоцитов и тромбоцитов, а также липидных везикул, появляющихся в крови при коллагенозах и других заболеваниях, сопровождающихся диссеминированным внутри-сосудистым свёртыванием крови [16]. Эти процессы приводят к снижению тромборезистент-ности эндотелия и активации сосудисто-тром-боцитарного гемостаза и сопровождаются дисбалансом в системе гемокоагуляции [4, 5]. При этом наступает развитие тромбофилии, при которой появление активных факторов Va, Xa и Па сочетается с депрессией протеинов С (ПтС), 8 (ПтБ) и тромбомодулина, а также с торможением фибринолиза [4, 5, 60, 81]. Указанные изменения обусловлены наличием волчаночного антикоагулянта (ВА), на долю которого приходится до 70% всех АФА [2, 4, 5, 38].
В частности, в крови больных антифосфо-липидным синдромом были обнаружены аАт к протромбину, обладающие антикоагулянтной активностью [18, 20, 62, 63, 69] и составляющие основную массу Ат, объединённых общим на-
званием волчаночный антикоагулянт (ВА). Эти Ат отличаются высокой аффинностью. Выявляемая в крови больных АФС гипопротромби-немия, приводящая иногда к кровоточивости, объясняется наличием аАт к протромбину [18, 46, 59, 60]. При АФС также обнаружены аАт, которые одновременно связывают протромбин и фактор XII [70, 71]. Более того, аАт к протромбину на поверхности тромбоцитов конкурентно затрудняют связь протромбина с фактором Ха, что также способствует развитию геморрагии [16, 60, 62, 69, 76]. В то же время у больных АФС аутоантитела к фактору II повышают связь протромбина с фосфолипидами в 2,5 раза, что способствует тромбообразованию. Установлено, что аАт к протромбину могут связываться с тромбоцитами, активированными тромбином, и ингибировать выделение проста-циклина эндотелием [79, 80, 82]. У тех же больных обнаружены аАт к фактору Va, препятствующие его инактивации протеином С [38, 60]. Наконец, некоторые аАт к протромбину могут инактивировать плазминоген, благодаря чему возникает депрессия фибринолиза, что также способствует внутрисосудистому свёртыванию крови [79]. В сыворотке больных антифосфо липидным синдромом выявлены аАт к тромбо-модулину, протеину С и 8, относящиеся к иммуноглобулинам класса О [79]. У этих же больных обнаружены аАт к естественным антикоагулянтам, в том числе гепарансульфату, который локализуется на поверхности эндотелия и в значительно степени обеспечивает его атромбоген-ные свойства [71, 77].
Важную роль в предупреждении внутрисо-судистого свёртывания крови играет семейство протеинов с высокой аминокислотной гомологией, получившее наименование аннексины и среди них анексин V. Эти белки блокируют отрицательно заряженные фосфолипиды и тем самым препятствуют образованию теназного (фактор VTIIa+IXa) и протромбиназного (факторы Va+Xa) комплексов. При АФС появляются аАт к аннексину V (аАт—Апп-5), благодаря чему возникает предрасположенность к тромбообразованию [67].
Приведенные данные лишний раз убеждают нас в том, что аАт к факторам свёртывания крови в большинстве своём являются естественными антикоагулянтами. Образование аАт происходит в условиях нормы к активированным
факторам свёртывания крови. Однако при патологических состояниях, когда их концентрация особенно велика, они способны связывать и прокоагулянты. Нет никакого сомнения, что в подобных ситуациях изменяется молекулярная структура фактора и обнажаются общие антигенные детерминанты как у активированных, так и неактивированных факторов свёртывания крови [26].
Как мы уже отмечали, аАт могут образовываться и к антикоагулянтам. В этом случае они способствуют развитию тромбоэмболических осложнений, что и является одной из причин возникновения тромбозов при АФС.
Следовательно, практически ко всем факторам свёртывания и естественным антикоагулянтам в условиях патологии могут образовываться аАт, блокирующие прокоагулянтную или анти-коагулянтную активность. Эти соединения обладают довольно высокой активностью и способны нарушать физиологические механизмы регуляции системы гемостаза.
В то же время известно, что в основе раззи-тия патологического процесса лежат срывы физиологических механизмов регуляции. Мы считаем, что появление ингибиторных, в том числе «приобретенных гемофилии», АФС и других аутоиммунных заболеваний, протекающих с нарушениями процесса свёртывания крови, обусловлено срывом физиологических иммунных механизмов регуляции системы гемостаза.
По всей видимости, при создании благоприятных условий, к коим могут относиться врожденные или приобретенные изменения молекулярной структуры факторов, участвующих в гемостазе, уровень аАт к этим соединениям может значительно превысить норму, что сопровождается иммунными нарушениями в системе гемостаза.
В настоящее время начато использование иммуноглобулинов и их фрагментов — Р(аЬ), против АФА и аАт к фактору VIII и при этом получены положительные результаты [61, 66,75]. Мы не сомневаемся, что со временем аАт к факторам свёртывания крови найдут достойное место в арсенале средств, применяемых для лечения тромбоэмболии и ЛВС-синдрома.
Следует отметить, что использование иммуномодуляторов тималина, тимогена, вилона и др. при заболеваниях, сопровождающихся вторичными иммунодефицитами и хроническим ДВС-синдромом, приводит к улучшению клиничес-
93
ких результатов терапии и сопровождается нормализацией процесса гемокоагуляции, что отчасти может быть связано с восстановлением физиологического уровня аАт к факторам свёртывания крови [7, 12, 25-29, 41, 49].
Сегодня мы с глубокой благодарностью вспоминаем нашего друга и соавтора академика Н.В. Васильева, который активно поддерживал исследования в области аутоиммунных механизмов регуляции системы гемостаза.
Литература
1. Бабаева А.Г. Иммунологические механизмы регу ляции восстановительных процессов. М.: Медицина, 1972. 152 с.
2. Баймурадова СМ., Бицадзе В.О., Макацария А.Д. и др. II Тромбоз, гемостаз и реология. 2002. № 4. С. 69-
74.
3. БалудаВ.П., БалудаМ.В., ГольдбергА.П. и др. Пре-тромботическое состояние. Тромбоз и его профилактика. М.; Амстердам: ООО «Зеркало-М», 1999. 298 с.
4. Баркаган З.С., МомотА.П., СердюкГ.В. и др. Ди агностика антифосфолипидного синдрома. Барнаул: АГМУ, 2003. 46 с.
5. Баркаган 3. С, МомотА.П., СердюкГ.В. Основы диагностики и терапии антифосфолипидного синдрома. М: Ньюдиамед, 2003. 46 с.
6. Вернет Ф. Клеточная иммунология. М.: Мир, 1971. 432 с.
7. Будажабон Г.Б. Взаимосвязь иммунитета и гемос таза в клинике: Автореф. дис.... д-ра мед. наук. Л., 1988. 32 с.
8. Васильев Н.В. Очерки о роли кроветворной ткани в антителообразовании. Томск: Изд-во Том. ун-та. 1975. 301с.
9. Васильев Н.В. Влияние антигенов на неспецифичес кую резистентность организма. Томск: Изд-во Том. ун та, 1978.224 с.
10.Витковский Ю.А., Кузник Б.И. II Тромбоз, гемо стаз и реология. 2001. № 4. С. 21-24.
11. Гальдберг Е.Д., Дыгай А.М., Карпова Г.В. Роль лим фоцитов в регуляции гемопоэза. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1982.159 с.
12. Долгое Г.В., Цвелёв Ю.В., Малинин В.В. Биорегулирующая терапия в акушерстве и гинекологии. СПб.: Фолиант,
2004.142 с.
13. Загородняя Э.Д. Применение иммуномодуляторов в комплекснойтерапии поздних токсикозов беременности. Цито-медины. Чита, 1988. С. 79-81.
14. ЗаксА.С., Быкова А.А. IIФармакология и токсиколо гия. 1981 .№ 5. С. 453л58.
15. ЗаксАС, Быкова А.А //Патол. физиол. эксперим. мед. 1979. №4. С. 23-28.
16. Зубаиров ДА. Молекулярные основы свёртывания крови и тромбообразования. Казань, 2000.368 с.
17. Иозефсон С А. Применение тималина при перенаши-вании беременности. Цитомедины. Чита, 1988. С. 84-86.
94
18. Калинина Н.М, Дрыгина Л.Б., Соколова НА. Ауто иммунная патология эндотелия // Мед. иммунология. 2004. № 1-2. С. 25-36.
19. Кемелева Э. Вилочювая железа. М.: Медицина, 1984. 256 с.
20. Киселёв СВ., ЗубаировД.М., Андрушко И.А., Кападзе ЮЛ. IIБюл. экспер. биол. и мед. 2004. № 6. С. 614-617.
21. Ковалёв И.Е, Полевая О. Ю. Антитела к физиологичес ки активным соединениям. М.: Медицина, 1981.126с.
22. Ковалёв И.Е, Полевая О.Ю. Биохимические основы иммунитета к низкомолекулярным химическим соединениям. М.: Наука, 1985. 304 с.
23. КозновВ.А., Журавкин КН., Цырлова КГ. Стволовая кроветворная клетка и иммунный ответ. Новосибирск: Наука, 1982.222 с.
24. КокотовЮ.К., Будажабон Г.Б., Кузнт Б.И. IIВест. хирургии. 1986. № 2. С. 53-56.
25. Кузник Б.И. Физиология и патология системы крови. М.: Вузовская книга, 2004. 298 с.
26. КузникБ.К, Васильев В.Н., Цыбиков Н.Н. Иммуноге нез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма М.: Медицина, 1989.320 с.
27. Кузник Б. К, Морозов ВТ., Хавинсон ВХ. Цитомедины. СПб.: Наука, 1998. 310 с.
28. КузникБ.К, Пинелис И. С, Хавинсон В.Х. Применение пептидных биорегуляторов в стоматологии. СПб.: Эскулап,
1999.142 с.
29. КузникБ.К, Хавинсон ВХ., Морозов ВТ. и др. Пептид ные биорегуляторы. Применение в хирургии, травматологии, стоматологии и онкологии. М.: Вузовская книга, 2004.400 с.
30. КузникБ.К, Цыбиков Н.Н. II Успехи совр. биол. 1981. №2. С. 243-260.
31. Кузник Б.К, Цыбиков Н.Н. II Успехи физиол. наук. 1989. №4. С. 77-93.
32. КузникБ.К, ЦыбшовН.Н, ВитковскийЮ.А. //Забай кальский мед. вест. 2004. № 4. С. 13-19.
33. КузникБ.И., ЦыбиковН.Н, Писаревская Л.И. IIБюл. экспер. биол. и мед. 1983. № 2. С. 26-28.
34. КульбергА.Я. Иммуноглобулины как биологические регуляторы. М.: Медицина, 1975. 200 с.
3 5. Купер Э. Сравнительная иммунология. М.: Мир, 1980. 422 с.
36. КусельманА.И. IIГематол. и трансфузиол. 1987. № 5. С. 17-20.
37. Летаген С. Гемостаз и геморрагические заболевания. СПб.: АПРАРТ, 2004. 82 с.
38. МакацаршАД., БщадзеВ.О. Тромбофилические со стояния в акушерской практике. М., 2001.704 с.
39. Малежик Л.П. II Забайкальский мед. вест. 2004. № 4. С. 59-61.
40. Миллер Дж., Дукор П. Биология тимуса. М.: Мир, 1967.112 с.
41. Морозов ВТ, Хавинсон ВХ, Малинин В.В. Пептидные тимомиметики. СПб.: Наука. 2000.156 с.
42. Папаян Л.П., Кобилянская В.А., Шитикова А.С. II Ученые записки С.-Петербургского гос. мед. ун-та. 2004. № 3. С. 59-62.
43. ПетровР.В. Иммунология и иммуногенетика. М.: Ме дицина, 1976.236 с.
44. Петров Р.В. //Вест. АМН СССР. 19S0. № S. С. 3-11.
45. Писаревская ЛИ., КузникБ.К, Цыбиков Н.Н. II Физи ол. ж. СССР. 19S4. № 1. С. 23-31.
46. Решетняк ТМ. IIГемостаз, тромбоз, реология. 2004. № 1.С. 4-12.
47. Степанов АВ. II Физиология и фармакология полипеп тидов. Чита 19S5. С. 64-66.
4S. Степанов А.В., Цепелев В.Л., Цепелев С.Л., Аюши-ев А.Д. Пептидные регуляторы гуморального иммунитета Чита: Поиск, 2002.15S с.
49.Хавинсон ВХ., Кветной ИМ., Южаков В.В. Пепти-дергическая регуляция гомеостаза. СПб.: Наука, 2003.196 с.
50. Цыбиков Н.Н. II Успехи физиол. наук. 19S3. № 4. С. 114-123.
51. Цыбиков Н.Н. Материалы по взаимосвязи иммуноге неза и гемостаза в эксперименте: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Л., 19S4.20 с.
52. Цыбиков НИ. II Цитомедины. Чита, 19SS. С. 11-14,
53. Цыбиков Н.Н, Кузник Б.И. II Пробл. гематол. и пере лив, крови. 19S6. № 2. С. 23-2S.
54. Цыбиков КН., Медведев В.Л. //Патол. физиол. 19S7. №2. С. 47-50.
55. Цыбиков КН., РудникМ.П., Кузник Б.И. II Бюл. экс пер. мед. и биол. 19S5. № 4. С. 467-469.
56. Цыбиков Н.Н, Султанов С.Н., Хаджиметов А.А. II Бюл. экспер. биол. и мед. 19S9. № 4. С. 77-S3.
57. Цыбиков Н.Н, Терсенов О.А., Бышевский А.Ш. и др. //Пат. физиол. и экспер. тер. 19S3. № S. С. 52-55.
5S. Цыбиков КН., Фефелова КВ., Аюшиев ОД. и др. II Забайкальский мед. вест. 2004. Ка 4. С. 10S-111.
59. ШитиковаА.С. Тромбоцитарный гемостаз. СПб.: Изд-во СПГМУ, 2000. 227 с.
60. Шитикова А.С. II Ученые записки С.-Петербургского государственного медицинского университета. 2004. № 3. С. 47-59.
61. ШтивельбандИ.В, КондратьеваА.В., РешетнякТМ. //Гемостаз, тромбоз, реология. 2004. № 1. С. 17-27.
62Arnoutl, VermilenJ. Hi.Thromb.Haemost 2003.Vol. 1. P. 931-942.
63. BickRL. II Clin. Appl. Thromb. Haemost 2001. Vol. 7. P. 241-25S.
64. Burnet P.M. The Clonal Selection Theory of Acquired Immunity. Nashville, Tennessee. Vanderbilt University Press, 1959.
65. Burnet EM. Immunilogical Surveillance. New York, Pergamon Press. 1970.
66. CaccavoD., VaccaroE, EerriG.M. etal. IIJ.Autoimmun. 1994. Vol. 7. P. 537-54S.
67. Donochoe S., Kingdom J, МасЫе I.J. et al. II Thromb. Haemost 2000. Vol. S4. P. 32-3S.
68.DukorR, Miller JJ//Naturwissenshaften. 1965. Vol. 52, №S. P. 1S9.
69. GalliM, Barbui T. //Blood. 1999. Vol. 93. P. 2149-2157.
70. Jones D. W., Nicholls P.J., Donochoe S. et. II Thromb. Haemost 2002. Vol. S7. P. 426-430.
71. KolevK, GombasJ., VaradiB. etal.//Thromb. Haemost 2002. Vol. S7. P. 502-50S.
72. KuznikBl, TsybikovN.N. //Hematol. Rev. 1992. Vol. 3, Part 2. P. 3-20.
73. KuznikBl, TsibikovN.N. //Hematol. Rev. 1996. Vol. 7. Part 2. P. 43-70.
74. KuznikВ., Tsybikav N.. Vitkovsky Yu. II Thrombosis and Haemostasis / Abs. of X Vlth Congr. of the Intern. Society on Thrombosis and Haemostasis. Florence, Italy, 1997. P. 111.
75. Levy Y, Sherer Y, LangevitzP. etal. //Lupus. 1999. Vol. 8. P. 705-712.
76Martinuzzo M.E., MaclotifJ., CorrerasLO. etal.//Thromb. Haemost. 1993. Vol. 70. P. 667. '
77. McCrue K.R., Feinstein D.I., Cines D.B. II Haemostasis and thrombosis, basic principles and clinical practice, 4* ed. Chapter
79. Philadelphia, Baltimore, New York et al., Lippincott. Williams and Wilkins. 2001. P. 1339-1356.
78. Miller J.F., BlockM., Rowlands D.T. et al. Effect of thymectomy on hematopoietic organs of the opossum «embryo». Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 1999. Vol. 118. P. 916.
79. OostingJD., Derksen R.H.W.M., BobbinkLW.G. et al. //Blood. 1993. Vol. 81. P. 2618-2625.
80. OostingJ.D., Preissner K.T., Derksen R.H.W.M. et al. //Br. J. Haemotal. 1992. Vol. 85. P. 761.
81. TriplettRA. //Haemostasis. 1994. Vol. 24. P. 155-164.
82. Watson K. V, Shorer A.E II Am. J. Med. 1991. Vol. 90. P. 47.
Поступила 20.12.04
