CC BY
101
И.А. ЛАРЬКОВА, к.м.н., Научно-исследовательский институт питания, Москва
АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА:
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ НАРУЖНОЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
Атопический дерматит у детей является одним из самых распространенных аллергических заболеваний. Топические глюкокортикостероиды (тГКС), обладающие противовоспалительным и противозуд-ным действием, составляют основу патогенетической терапии атопического дерматита. Понятие эффективности тГКС тесно связано с понятием безопасности, тем более что эти средства не лишены побочных эффектов, что особенно актуально при необходимости длительной терапии. В статье рассмотрены вопросы рационального применения тГКС в педиатрической практике, обеспечивающие достижение максимального лечебного эффекта. Показана высокая эффективность и безопасность тГКС при длительной терапии атопического дерматита, в т. ч. у детей раннего возраста.
Ключевые слова:
атопический дерматит дети
топические глюкокортикостероиды
Атопический дерматит (АтД) является самым ранним проявлением атопии у детей. Начало заболевания у большинства детей (60%) приходится на первый год жизни, при этом 38% всех случаев АтД наблюдается у детей до 3 мес., 45% - у детей до 6 мес. [1]. Наличие АтД выступает значимым фактором риска развития в последующем других аллергических заболеваний, и прежде всего бронхиальной астмы [2]. По мнению J.M. 5регде1, примерно у половины детей с АтД развивается бронхиальная астма в более старшем возрасте [3]. Это изменение фенотипических свойств от младенчества до подросткового возраста известно как «атопический марш». Что касается течения самого АтД, то считается, что у 60% детей проявления болезни по мере взросления полностью исчезают, а у остальных рецидивы заболевания остаются и в старшем возрасте. Есть мнение, что дети, заболевшие на первом году жизни, имеют лучший прогноз заболевания. Однако чем раньше дебютирует и чем тяжелее протекает АтД, тем выше шанс его персистирую-щего течения. Хронический зуд как основной симптом АтД оказывает значительное влияние на качество жизни. У детей с АтД и членов их семей показатели качества жизни значительно снижены [4]. Так, уровень стресса у родителей детей, страдающих АтД, значительно выше, чем у родителей, имеющих детей с сахарным диабетом. По степени влияния на качество жизни АтД превосходит псориаз [5]. Дети с АтД находятся в группе риска по развитию тревожности, депрессии, суицидальных мыслей [6].
Хронический рецидивирующий характер АтД диктует необходимость создания эффективных и безопасных режимов длительной патогенетической терапии.
Знания о патогенезе АтД постоянно расширяются. Говоря об иммунологических нарушениях при АтД, нельзя не отметить дисбаланс ТЬ1/ТИ2-лимфоцитов, повышенную дегрануляцию тучных клеток, гиперпродукцию иммуноглобулина Е, повышение антигенпрезентирующей активности клеток Лангерганса, увеличение инфильтрации эозинофилами, повышение уровней интерлейкина-4 (^-4) и интерлейкина-13 (^-13), а также интерлейкина-5 (^-5), снижение интерферона-гамма (^-у) и интерлей-кина-2 (^-2), участие гиперчувствительности IV типа [7].
В основе атопического дерматита лежит хроническое аллергическое воспаление, топическим глюкокортикостероидам (тГКС) принадлежит ведущая роль в наружной терапии. Активность тГКС связана с выраженным противовоспалительным, вазоконстрикторным, противоаллергическим и противозудным воздействием. Таким образом, тГКС нужно отнести к средствам патогенетической терапии
Все большее значение придается таким неиммунологическим факторам, как нарушение потоотделения, недостаток внутритканевой жидкости, изменение кожных липидов, снижение порога зуда; причем первичность этих механизмов в патогенезе АД на сегодня активно обсуждается. Очевидно, что АтД развивается на первично измененной коже - сухой, с повышенной трансэпидер-мальной потерей влаги, что обусловлено патологией синтеза липидов, дефицитом церамидов. Есть связь между дефектами филагрина, основного компонента эпидермиса, и активацией ТИ-2 лимфоцитов, когда через нарушенный барьерный слой аллергены стимулируют синтез вилочкового стромального лимфопоэтина с последующим запуском ТИ-2-ответа.
Таблица 1. Риски применения топических глюкокортико-стероидов
Ввиду того, что в основе АтД лежит хроническое аллергическое воспаление, топическим глюкокортикостероидам (тГКС) принадлежит ведущая роль в наружной терапии. Активность тГКС связана с выраженным противовоспалительным, вазоконстрикторным, противоаллергическим и противозудным воздействием. Таким образом, тГКС нужно отнести к средствам патогенетической терапии. Эффективность тГКС на сегодня доказана многолетней практикой аллергологов, дерматологов и педиатров, а также результатами международных контролируемых исследований. Понятие эффективности тГКС, однако, очень тесно связано с понятием безопасности, тем более что эти средства не лишены побочных эффектов, что особенно актуально при необходимости длительной терапии тяжелого АтД. Развитие побочных эффектов связано с тем, что тГКС тормозят не только синтез провоспалительных цитокинов, но и нормальный митоз клеток, а также замедляют синтез коллагена и эластиновых волокон, угнетают образование липидов межклеточного матрикса рогового слоя. В таблице 1 приведены потенциальные риски применения тГКС. Это и атрофия кожи, фолликулит, акне, телеангиэктазии, нарушение пигментации, гипертрихоз, присоединение вторичной инфекции, а также подавление функции коры надпочечников, синдром Кушинга, остеопороз, задержка роста и развитие тахифилаксии (потеря эффективности). Учет возможности развития как местных, так и системных нежелательных явлений - одно из основных требований рационального назначения наружной противовоспалительной терапии. Нужно заметить, что в основном риск развития побочных реакций ассоциирован с назначением фторированных стероидов (Фторокорт, Полькортолон, Целестодерм, Флуцинар и ряд других), применение которых в педиатрии ограничено и строго регламентировано.
Тем не менее способствуют большей чувствительности к воздействию кортикостероидов и такие анатомо-физио-логические особенности кожи ребенка, как нежный эпидермис, повышенная проницаемость сосудистого эндотелия, наличие большого количества кровеносных сосудов, обуславливающие возможность всасывания тГКС в кровоток и повышение концентрации в крови.
тГКС могут проникать в кожу непосредственно через эпидермис или через волосяные фолликулы, потовые и сальные железы. И хотя основной путь проникновения -трансэпидермальный, тГКС с осторожностью должны назначаться в местах оволосения.
Структура кожи и, соответственно, проницаемость на разных участках отличаются существенно. А потому абсорбция действующего вещества зависит и от локализации процесса: так, максимальное всасывание наблюдается на лице, в складках и сгибах кожи, аногенитальной области ввиду тонкости там рогового слоя. Показано, что проникновение тГКС через область паха и мошонки происходит в 30 раз быстрее, чем через кожу предплечья.
Терапевтическая эффективность тГКС, равно как и безопасность, зависит и от правильного выбора лекарственной формы препарата применительно к характеру воспаления. Наружные средства, содержащие ГКС, выпускаются в виде мазей, кремов, аэрозолей, эмульсий, лосьонов. При
Местные побочные эффекты:
• Акнеформная сыпь, фолликулит, угри
• Периокулярный или периоральный дерматит
• Атрофия кожи/стрии
• Замедленное заживление ран
• Пурпура
• Телеангиэктазии и эритема
• Фотосенсибилизация
• Гипертрихоз
• Присоединение (и/или усиление уже имеющейся) вторичной инфекции
• Контактный дерматит Системные побочные эффекты:
• Катаракта, глаукома при применении на кожу вокруг глаз
• Задержка роста
• Остеопороз
• Артериальная гипертензия
• Подавление функции коры надпочечников
• Синдром Кушинга Тахифилаксия
выборе лекарственной формы тГКС должен учитываться принцип: чем острее воспаление, тем мягче наружное воздействие [8]. Таким образом, в острой стадии предпочтение отдается средствам, действующим поверхностно, при хронических процессах - препараты оказывают более глубокое лечебное действие, что обеспечивается задержкой испарения жидкости и уменьшением теплоотдачи, в результате чего кожа согревается, разрыхляется, набухает эпидермис. Так, кремы, благодаря своему составу, не проникают глубоко в кожу, удерживаясь в верхнем слое эпидермиса, и обычно являются формой выбора для лечения острых и подострых состояний. Мазевые препараты тГКС за счет окклюзионного эффекта обладают более мощной противовоспалительной активностью, чем их аналоги в виде крема, и поэтому применяются в случае подострых и хронических кожных поражений. При хронических процессах с выраженной сухостью кожных покровов показана жирная мазь. Если имеется мокнутие или поражение волосистой части головы, то желательно использование эмульсии. Эмульсии рекомендуются также у больных с острым течением АтД при наличии эрозий, трещин. Лосьоны обладают подсушивающим эффектом, что ограничивает их применение при высокой сухости кожи. Выбор лекарственной формы тГКС определяется также и локализацией процесса. Так, на лицо, шею, кожные складки наносятся кремы, лосьоны; на туловище и конечности - все лекарственные формы в зависимости от выраженности процесса, а на волосистую часть головы - лосьоны.
Объем поражения также влияет на процессы абсорбции - чем больше площадь поражения, тем выше риск развития побочных реакций.
При выборе тГКС важное значение имеет учет биологической активности молекулы тГКС. Согласно Европейской классификации (МШег, Мипго, 1980), тГКС по своей биологической активности делятся на 4 класса: от слабого (1-й класс) до очень сильного (4-й класс) действия [9]. Назначение тех или иных тГКС также регламентировано
международными согласительными документами и осуществляется по ступенчатой схеме. Так, наличие легких проявлений АтД - показание для использования тГКС низкой или средней активности, при среднетяжелых проявлениях назначаются тГКС средней активности, а при тяжелых проявлениях АтД - тГКС высокой активности [10].
Вопросы безопасности лечения зависят и от длительности применения тГКС, особенно это касается угрозы развития такого осложнения, как тахифилаксия.
Длительность лечения тГКС в целом зависит от выраженности патологического процесса и формы заболевания: при легкой - 5-7 дней, среднетяжелой - до 2-3 нед., тяжелой - до 1 мес. При необходимости длительного лечения тГКС предлагается назначение коротких интер-миттирующих курсов, направленных на уменьшение числа рецидивов [11]. Нужно помнить, что длительное применение на чувствительных участках кожи ограничено.
Важным фактором, влияющим на выбор того или иного лекарственного средства, является наличие вторичного инфицирования, что должно быть своевременно диагностировано.
Очевидно, что рациональный учет характера, локализации и распространенности поражений, возраста больного, наличия сопутствующих осложнений, тяжести заболевания предопределяет эффективность и безопасность тГКС [12]. Но очень многое зависит и от таких характеристик самого тГКС, как сильное противовоспалительное действие, значимый противозудный эффект, низкая биодоступность, быстрота начала действия и, следовательно, быстрота оказания клинического эффекта при минимальных рисках местных и побочных реакций.
Среди современных негалогенезированных стероидов наилучшее сочетание высокой биологической активности с профилем безопасности присуще 0,1%-ному метилпреднизолона ацепонату. Контролируемые клинические исследования свидетельствуют, что данный препарат, относящийся к III классу активности, в 150 раз превосходит активность гидрокортизона и преднизолона, имеет минимальные риски развития системных и местных побочных реакций даже при длительном применении [13, 14]. Препарат разрешен к применению у грудных детей от 4 мес. Есть клинические исследования, демонстрирующие его эффективность и безопасность у младенцев от 2 мес. при применении как в обострении, так и в период стабилизации [15]. Показано, что 0,1%-ный метилпреднизолона ацепонат является препаратом новейшего
Таблица 2. Лекарственные формы, кратность применения 0,1%-ного метилпреднизолона ацепоната
Название международное/ торговое Лекарственная форма Возраст применения Кратность применения
Метилпреднизолона ацепонат 0,1% Крем 0,1%, туба 15 г Мазь 0,1%, туба 15 г Жирная мазь 0,1%, туба 15 г Эмульсия 0,1%, туба 15 г С 4 мес. 1 раз в сутки
поколения, обладающим улучшенным терапевтическим индексом и высокой эффективностью при отсутствии сопутствующего увеличения побочных эффектов [16].
Длительность лечения топическими глюкокортикостероидами в целом зависит от выраженности патологического процесса и формы заболевания: при легкой - 5-7 дней, среднетяжелой - до 2-3 нед., тяжелой -до 1 мес. При необходимости длительного лечения тГКС предлагается назначение коротких интермиттирующих курсов, направленных на уменьшение числа рецидивов
В отечественной практике он применяется с конца 90-х гг., характеризуется оптимальной липофильностью, что позволяет ему легко проникать через роговой слой кожи. Считается, что оптимальная липофильность стероидов (коэффициент распределения октанол/вода) лежит в пределах от 2 000 до 3 000, у 0,1%-ного метилпреднизолона ацепоната - около 2 500. Чем выше данный уровень, тем большая концентрация активного вещества создается в клетках кожи и меньшая - в крови. Попадая в эпидермис и дерму, препарат под влиянием эстераз подвергается деэтерификации с образованием двух метаболитов - 17-пропионата и свободного метилпреднизолона, которые обладают значительно большим сродством к стероидным рецепторам кожи, чем исходное вещество. После функционального связывания и последующего отщепления от рецептора глюкокортикоидов метилпреднизолон пропионат быстро инактивируется глюкуроновой кислотой; неактивный метаболит выводится затем с мочой, поэтому системная концентрация препарата в целом остается низкой. Этот процесс «биоактивации» метилпреднизолона ацепоната при воспалении происходит значительно быстрее, чем в здоровой коже. Указанные свойства препарата как «пролекарства» позволяют наносить его 1 раз в день, а также объясняют его высокую безопасность. Практически полное отсутствие системных эффектов связано также с незначительным проникновением из кожи в кровь, коротким периодом пребывания в циркулирующей крови, а также прочным связыванием с транспортным белком транскортином с последующей инактивацией в печени. Преимуществом метилпреднизолона ацепоната можно назвать и то, что в течение длительного времени он был единственным негалогенезированным препаратом, выпускаемым в виде широкого спектра лекарственных форм, а именно: крема, мази, жирной мази, эмульсии (табл. 2), что позволяет врачу выбирать терапию и при необходимости - в зависимости от характера воспаления и локализации процесса - переходить к другой форме, не меняя сам препарат.
Мы имеем опыт применения 0,1%-ного метилпреднизолона ацепоната у 60 детей всех возрастных групп - от младенчества до подросткового возраста с разной степенью тяжести и длительностью течения АтД. Все дети поступили в наше отделение в обострении АтД с распро-
Таблица 3. Выбор лекарственной формы метилпреднизолона ацепоната 0,1% в зависимости от характера воспаления
страненными поражениями кожных покровов. У всех пациентов отмечались сильный кожный зуд и проблемы со сном. Характер кожных проявлений у детей разных возрастных групп различался. Так, у детей младшей возрастной группы в клинической картине преобладали экссудация и мокнутие, эритема, отек, папулезные и везику-лезные высыпания. У детей старшего возраста экссудация отмечалась редко, преобладала выраженная сухость кожных покровов как в очагах поражения, так и на неизмененных участках кожи. Преобладали эритематозные изменения кожи, инфильтративные элементы различной формы с неровными краями диаметром до 1 см, отмечались также папулезные, иногда сливные элементы, трещины, множественные экскориации. У детей подросткового возраста отмечались резко выраженная лихенифи-кация, сухость, шелушение, высыпания в виде сухих шелушащихся эритематозных папул и больших лихени-фицированных бляшек. У ряда подростков была пруриги-нозная форма дерматита с множественными фолликулярными папулами, экскориациями, выраженной лихени-фикацией. Диагноз атопического дерматита устанавливали клинически на основании обязательных и дополни-
Рисунок 1. Клиническая эффективность метилпреднизолона ацепоната 0,1% в терапии АтД у детей (по динамике индекса БС^Р)
Лекарственная форма Метилпреднизолона ацепонат 0,1%
Эмульсия 0,1%
Крем 0,1%
Мазь 0,1%
Острые п
роявления
мокнутие
отек, гиперемия
Хронические проявления
инфильтрация, лихенификации
Жирная мазь 0,1%
тельных критериев. Оценка эффективности лечения у больных проводилась по динамике индекса SCORAD.
Длительность лечения составляла от 7 до 21 дня в зависимости от тяжести заболевания, при этом эмульсия назначалась обычно в течение 3-5 дней, а кремы и мази от 7 до 21 дня. Алгоритм назначения той или иной формы 0,1%-ного метилпреднизолона ацепоната, в зависимости от характера воспаления, представлен в таблице 3. Так, при наличии мокнутия, а также локализации в области лица и шеи мы применяли эмульсию, если у пациентов преобладали гиперемия, отечность - крем, при инфильтрации,лихенификации -мазь и жирную мазь.Применение данного препарата способствовало быстрому разрешению симптомов АтД, купированию зуда и улучшению сна, а также достижению стойкой ремиссии [17]. Мы отметили, что 0,1%-ный метилпреднизолона ацепонат устранял симптомы АтД при любой степени тяжести заболевания (рис. 1). Нужно заметить, что однократное применение препарата, обеспечивающее быстрый контроль над таким мучительным симптомом, как зуд, положительно сказывалось на комплаентности детей и их родителей.
Побочных эффектов в процессе длительного лечения 0,1%-ным метилпреднизолона ацепонатом не наблюдалось. Дети и их родители отмечали хорошую переносимость препарата, все формы которого взаимозаменяемы. Нами был сделан вывод о том, что данный препарат является высокоэффективным и безопасным средством наружной терапии обострения АтД любой степени тяжести у детей всех возрастных групп, в т. ч. раннего возраста.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кау J, Gawkrodger DJ, Mortimer MJ, Jaron AG. The prevalence of childhood atopic eczema in
a general population. J Am Acad Dermatol, 1994. 30: 35-39.
2. Детская аллергология. Руководство для врачей. Под ред. акад. РАМН А.А. Баранова, чл-корр. РАМН И.И. Балаболкина. М., 2006.
3. Spergel JM. Epidemiology of atopic dermatitis and atopic march in children. Immunol Allergy Clin North Am, 2010. 30: 269-80.
4. Lewis Jones S. Quality of life and childhood atopic dermatitis: the mistery of living with childhood eczema. Int J Clin Pract, 2006. 60: 984-92.
5. Su JC, Kemp FS, Varigos GA et al. Atopic eczema: its impact on the family and financial cost. Arch. Dis. Child, 1997. 76: 159-62.
6. Schmitt J, Romanos M, Pfenning A, Leopold K, Meurer M. Psychiatric comorbidity in adult eczema. Br J Dermatol, 2009. 161: 878-83.
7. Ong PY, Leung DY. Immune dysregulation in atopic dermatitis. Curr AllergyAstma Rep, 2006. 6(5): 384-89.
8. Griffiths WAD, Wilkinson JD. Topicaltherapy. In: Rook, Wilkinson, Ebling Textbook of Dermatology. Eds. R.H. Champion, J.L. Barton, FJ.G. Ebling. London: Blackwell Scientific 1992. 3037-3084.
9. Miller JA, Munro DD. Topical corticosteroids: clinical pharmacology and therapeutic use. Drugs, 1980. 19: 119-34.
10. Akdis С. Review article. Diagnoses and treatment of atopic dermatitis in children and adults. European Academy of Allergology and Clinical Immunology. American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. PRACTALL Consensus report. Allergy, 2006. 61: 969-87.
11. Wollenberg A, Bieber T. Proactive therapy of atopic dermatitis - an emerging concept. Allergy,. 2009. 64: 276-78.
12. Ларькова И.А. Рациональная наружная терапия атопического дерматита у детей: в
помощь практическому врачу. Consilium medi-cum, 2008. 2: 53-7.
13. GarciaPonte L, Ebert U. Frontiers of rapid itch relief: are view of methylprednisolone aceponate. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2012. 26(6): 9-13.
14. Niedner R, Zaumseil RP. Advantan milk/cream/ ointment in children with atopic eczema and other dermatoses: an observational study in 558 children. Akt Dermatol, 2004. 30: 200-03.
15. Luger TA. Balancing efficacy and safety in the management of atopic dermatitis: the role of methylprednisolone aceponate. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2011. 25: 251-58.
16. Metz M, Wahn U, Stock P, Schmitt J, Blume-Peytavi U. Chronic pruritus associated with dermatologic disease in infancy and childhood: update from interdisciplinary group of dermatologist and pediatricians. Pediatric Allergy and Immunology, 2013. 24: 527-39.
17. Ларькова И.А., Ксензова Л.Д. Тактика наружной противовоспалительной терапии атопического дерматита у детей и подростков. Consilium medicum, 2014. 3: 4-8.
+
+
+
+
+
