CC BY
1
АТИПИЧЕСКИЕ ОПУХОЛИ В СТРУКТУРЕ МНОЖЕСТВЕННОГО ПОРАЖЕНИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ У ПАЦИЕНТА С МЭН-1 СИНДРОМОМ
© Х.В. Багирова*, Е.И. Калетник, Е.И. Ким, Е.Е. Бибик, Д.А. Пастухова, Н.В. Тарбаева, Л.С. Урусова, А.К. Еремкина, Н.Г. Мокрышева
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, Россия
Синдром множественной эндокринной неоплазии 1 типа (МЭН-1) — наследственная патология, ассоциированная с мутациями в гене MEN! и характеризующаяся «классической триадой»: поражением околощитовидных желез (ОЩЖ), островковых клеток поджелудочной железы и передней доли гипофиза. Пенетрантность первичного опухолевого поражения ОЩЖ в рамках МЭН-1 с возрастом достигает 90-100%. Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) в рамках МЭН-1 синдрома сопровождается полигландулярным поражением, причем опухоли не всегда развиваются синхронно, что обуславливает высокую частоту послеоперационных рецидивов заболевания. При МЭН-1-ассо-циированном ПГПТ наиболее часто определяются гиперплазии, реже встречаются множественные аденомы. Рост гиперплазированных клеток при этом может быть диффузным, узловым или диффузно-узловым, что затрудняет дифференциальную диагностику между аденомой и диффузно-узловой гиперплазией с наличием одного доминантного узла. Карциномы и атипические опухоли при МЭН-1 встречаются казуистически редко. Мы представляем описание уникального случая молодого пациента с герминальной мутацией в гене MEN! (c.684dup), клинически «агрессивным» течением ПГПТ вследствие атипических опухолей ОЩЖ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: синдром множественной эндокринной неоплазии ! типа; первичный гиперпаратиреоз; атипическая опухоль; парафибромин; MEN!.
ATYPICAL TUMORS IN MULTIPLE PARATHYROID GLAND LESIONS IN A PATIENT WITH MEN-1 SYNDROME
© Hanum V. Bagirova, Elena I. Kaletnik, Ekaterina I. Kim, Ekaterina E. Bibik, Dariya A. Pastuhova, Natalya V. Tarbaeva, Liliya S. Urusova, Anna K. Eremkina, Natalia G. Mokrysheva
Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia
Multiple endocrine neoplasia syndrome type 1 (MEN-1) is an inherited disorder associated with mutations in the MEN1 gene and characterized by the «classic triad»: involvement of the parathyroid gland, pancreatic islet cells and anterior pituitary. The penetrance of primary hyperparathyroidism (PHPT) in MEN-1 reaches 90-100% with age. Primary hyperparathyroidism in MEN-1 is associated with polyglandular lesions, and tumors do not always develop synchronously, leading to a high incidence of disease recurrence after surgery. In MEN-1-associated PHPT, hyperplasia is most common and multiple adenomas are less common. The growth of hyperplastic cells may be diffuse, nodular or diffuse-nodular, which complicates the differential diagnosis between adenoma and diffuse-nodular hyperplasia with the presence of a single dominant nodule. Carcinomas and atypical tumors in MEN-1 are casuistically rare. We present the unique case of a young patient with a germline mutation in the MEN1 gene (c.684dup) and clinically «aggressive» course of PHPT due to atypical parathyroid tumors.
KEYWORDS: multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome; primary hyperparathyroidism; atypical parathyroid tumors;parafibromin; MEN1.
ВВЕДЕНИЕ
Синдром множественной эндокринной неоплазии 1 типа (МЭН-1) — редкое аутосомно-доминант-ное заболевание, характеризующееся сочетанным развитием первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ), нейроэндокринных новообразований (НЭН) желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и аденом передней доли гипофиза [1]. Развитие заболевания обусловлено гетерозиготной мутацией в ге-не-онкосупрессоре MEN1, расположенном на хромосоме 11 q 13 [2, 3]. ПГПТ чаще всего является первым
проявлением синдрома МЭН-1 и характеризуется высокой пенетрантностью, развиваясь практически у 100% пациентов к 55 годам. Панкреатодуоденаль-ные НЭН и аденомы гипофиза встречаются реже — в 60 и 40% случаев соответственно [4].
К отличительным признакам ПГПТ, обусловленного МЭН-1, относят ранний возраст манифестации, множественное синхронное или метахронное поражение ОЩЖ, а также отсутствие гендерных различий [5-7].
ПГПТ у молодых пациентов с МЭН-1 чаще протекает бессимптомно, хотя в педиатрической практике продемонстрирована высокая частота рахита и остеомаляции
*Автор, ответственный за переписку/Corresponding author.
Received: 29.11.2024. Accepted: 09.12.2024.
IQ-®-®0.
при этом заболевании [8]. Описан случай тяжелого течения МЭН-1-ассоциированного ПГПТ у 14-летнего подростка, перенесшего острое нарушение мозгового кровообращения [9]. Как правило, частота и степень ги-перкальциемии нарастает с возрастом, и уже к 50 годам повышение уровня кальция крови ожидается практически у всех пациентов с МЭН-1. Информация по осложнениям ПГПТ в рамках МЭН-1 остается неоднозначной. В литературе представлены данные о более выраженных костных нарушениях и большей частоте нефролитиаза/ нефрокальциноза по сравнению со спорадической формой заболевания, однако описаны и противоположные результаты [10].
Мы представляем описание уникального случая молодого пациента с герминальной мутацией в гене MEN1 (c.684dup) и клинически агрессивным течением ПГПТ вследствие атипических опухолей ОЩЖ.
ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ
Пациент Г., 25 лет, длительно (более 10 лет) наблюдался по поводу рецидивирующей язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК). Кроме того, около 8 лет назад у пациента было выявлено объемное образование гипофиза, неоднократно фиксировалась гиперпролактинемия, другая гормональная активность не исключалась, медикаментозная терапия не назначалась.
В октябре 2023 г. пациент в очередной раз был госпитализирован по поводу желудочно-кишечного кровотечения. При ЭГДС были выявлены язва луковицы ДПК с кровотечением, новообразование желудка, при биопсии и гистологическом исследовании которого верифицирована высокодифференцированная нейроэн-докринная опухоль Grade 2 (Ki-67 10%). Тогда же впервые было зафиксировано повышение сывороточной концентрации хромогранина А и гастрина. В дальнейшем язвенное поражение осложнилось формированием стеноза
Таблица 1. Показатели кальций-фосфорного обмена пациента Г.
пищевода. Пациенту назначен октреотид короткого действия.
Тогда же впервые было выявлено повышение сывороточной концентрации ПТГ до 1147 пг/мл, ионизированного кальция до 2,08 ммоль/л, кальциурии — до 8,28 ммоль/л (референсные диапазоны для данных параметров в документации не представлены). При МСКТ органов брюшной полости в подвздошных костях, ребрах визуализированы многочисленные «бурые» опухоли.
Наследственный анамнез пациента со стороны матери не был отягощен состояниями, подозрительными в отношении компонентов синдрома МЭН-1. Наследственный анамнез со стороны отца пациента неизвестен.
В январе 2024 г. пациент был госпитализирован в отделение патологии ОЩЖ и нарушений минерального обмена ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России с предварительным диагнозом «Синдром МЭН-1 (клинически)».
Результаты физикального, лабораторного
и инструментального исследований
На момент поступления отмечено нормостеническое телосложение пациента (масса тела — 72,0 кг, рост — 173 см, индекс массы тела (ИМТ) — 24,0 кг/м2), обращали на себя внимание множественные образования по всему телу по типу нейрофибром (преимущественно в области живота), а также бочкообразная деформация грудной клетки.
Первичный гиперпаратиреоз
При лабораторном обследовании на фоне приема 60 мг цинакальцета в сутки отмечалось повышение сывороточной концентрации до 460 пг/мл, при нор-мокальциемии (альбумин-скорректированный кальций — 2,32 ммоль/л), нормофосфатемии (0,96 ммоль/л), подробнее результаты лабораторных исследований представлены в таблице 1. Оценка суточной кальциурии
Показатель/Дата Референсные значения январь 2024 г. февраль 2024 г. июль 2024 г.
при поступлении (цинакаль-цет 60 мг/сут) до операции после операции послеоперационный гипопаратиреоз (альфакальцидол 4,5 мкг/сут, кальция карбонат 360 мг/сут)
Кальций ион., ммоль/л 1,03-1,29 1,15 - 0,94 -
Альбумин-скорр. кальций, ммоль/л 2,15-2,55 2,36 - - 2,33
ПТГ, пг/мл 15-65 460,5 555,7 6,95 4,4
Фосфор, ммоль/л 0,74-1,52 0,96 - - 1,35
СКФ (EPI), мл/мин/1,73 м2 56 - - 78
Примечание. ПТГ — паратиреоидный гормон; СКФ — скорость клубочковой фильтрации.
Рисунок 1. Мультиспиральная компьютерная томография шеи и верхнего средостения с внутривенным контрастированием
(стрелками отмечены образования околощитовидных желез).
не проводилась в связи со снижением СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м2. При скрининге осложнений структурной патологии почек не выявлено. По результатам рентгеновской денситометрии было выявлено снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) по 7-кри-терию ниже ожидаемых по возрасту значений в поясничном отделе позвоночника (Ц-Ь4) до -2,6 БР, в проксимальном отделе правой бедренной кости — до -2,8 БР, в левой лучевой кости — до -3,4 БР соответственно. При рентгенографии выявлены начальные компрессии тел ТЬ4-7 (до 10-15% потери плотной массы), компрессионные переломы тел ТЬ8-12 (20-23%), Ц-5 (20-40%) позвонков. При МСКТ визуализированы признаки фиброзно-ки-стозного остеита в области тазовых и бедренных костей, грудной клетки.
В ходе топической диагностики были визуализированы 4 гипоэхогенных образования с интранодулярным кровотоком максимальными р. до 2,7 см в типичных местах расположения ОЩЖ и одно дополнительное образование в верхней части средостения загрудинно. Результаты УЗИ были сопоставимы с результатами МСКТ органов шеи с контрастированием (рис. 1).
Нейроэндокринные образования ЖКТ
На вторые сутки госпитализации пациент отметил острую боль в области эпигастрия, нарастающую слабость. При ЭГДС диагностированы эрозивный эзофагит стадии Р по Лос-Анджелесской классификации, кровотечение из эрозий пищевода Форест 1В, эпителиальные образования в области кардио-эзофагеального перехода (по результатам цитологического исследования, данных за цитологические признаки злокачественности не обнаружено, цитограмма более всего характерна для репаративных изменений слизистой оболочки). Проводилась гемостатическая терапия, назначены ингибиторы протонной помпы, при контрольной ЭГДС определялась
стадия рубцевания. При МСКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства с контрастированием визуализированы несколько новообразований хвоста и головки поджелудочной железы р. до 16х13х12 мм, что соотносилось с данными МРТ. Отмечалось повышение сывороточной концентрации гастрина до 859,0 пг/мл (13-115).
Онкологическим консилиумом пациенту был рекомендован переход на аналоги соматостатина длительного действия, в условиях отделения проведена первая инъекция октреотида-депо в дозе 30 мг.
Аденома гипофиза
При МРТ гипофиза с контрастированием визуализировано кистозно-солидное образование селлярной области р. 29х19х24 мм с супра-, анте-, инфра-, латеро-селлярным распространением без компрессии хиазмы (рис. 2). Лабораторно определялась гиперпролакти-немия (1796 мЕд/л), вероятнее всего, обусловленная масс-эффектом, пациенту был рекомендован прием каберголина 0,5 мг в неделю, при оценке других троп-ных гормонов данных за гипопитуитаризм не получено. По результатам осмотра офтальмолога и периметрии диагностирована битемпоральная гемианопсия. При дополнительной оценке совместно с нейрохирургом компрессии перекреста зрительного нерва не наблюдалось, ввиду отсутствия убедительных данных о наличии гормональной активности образования гипофиза было рекомендовано динамическое наблюдение.
Таким образом, у пациента была выявлена классическая «триада» проявлений МЭН-1. При секвениро-вании гена MEN1 по Сэнгеру у пациента Г. в гене MEN1 (NM 001370259.2) в 4 экзоне была выявлена дупликация одного нуклеотида c.684dup p.(Arg229AlafsTer3) в гетерозиготном состоянии, мутация была описана ранее как патогенная [11].
Рисунок 2. Магнитно-резонансная томография головного мозга с контрастированием. Стрелкой отмечено образование хиазмально-селлярной
области.
Выбранная тактика
Принимая во внимание наличие нескольких компонентов МЭН-1, которые требовали лечения, в том числе хирургического, учитывая длительный период реабилитации и риски пери- и послеоперационных осложнений при хирургическом вмешательстве по поводу НЭН поджелудочной железы в сравнении с ПГПТ, литературные данные о более тяжелом течении синдрома Золлинге-ра-Эллисона на фоне активного ПГПТ, принято решение о тотальной паратиреоидэктомии как первом этапе лечения после стабилизации состояния пациента (при полном рубцевании язв пищевода и устранении стеноза пищевода перед операцией путем баллонной дилатации).
В феврале 2024 г. было проведено хирургическое удаление пяти измененных ОЩЖ. При морфологическом исследовании послеоперационного материала образования левой нижней, правой нижней и атипично расположенной левой ОЩЖ были классифицированы как аденомы. Изменения в левой верхней ОЩЖ соответствовали атипической опухоли, изменения в правой верхней ОЩЖ потребовали проведения дифференциальной диагностики между атипической опухолью и карциномой.
Иммуногистохимическое исследование правой верхней ОЩЖ с антителами СР34 не выявило признаков опухолевой инвазии в кровеносные сосуды. В опухолевых клетках была выявлена диффузная, умеренно выраженная экспрессия паратиреоидного гормона, слабопозитивная экспрессия хромогранина А, отсутствие экспрессии менина, также отмечена умеренно выраженная ядерная экспрессия парафибромина (отсутствие выпадения). Индекс пролиферативной активности (К1-67) не превышал 2% (рис. 3). Таким образом, образование правой верхней ОЩЖ было классифицировано как атипическая опухоль.
В раннем послеоперационном периоде у пациента развился послеоперационный гипопаратиреоз: было
отмечено снижение ПТГ до 6,95 пг/мл, ионизированного кальция крови — до 0,94 ммоль/л, кальция общего — до 1,78 ммоль/л. Была инициирована терапия альфакаль-цидолом — 2 мкг в сутки, кальция карбонатом — 3000 мг в сутки с достижением нормокальциемии.
С целью оценки распространенности опухолевого процесса в феврале 2024 г. была выполнена ПЭТ-КТ всего тела с 68Са-ООТД-ТДТЕ, определялось наличие опухолевой ткани с высокой активностью РФП в поджелудочной железе, в парагастральном лимфоузле.
При последующей госпитализации в стационар в июле 2024 г. на фоне терапии альфакальцидолом 4,5 мкг в сутки, кальция карбонатом 3600 мг в сутки отмечена медикаментозная компенсация послеоперационного гипопаратиреоза. По данным МРТ головного мозга с контрастированием, отрицательной динамики размеров макроаденомы не выявлено. В связи с повышением биоактивного пролактина до 4650,0 мЕд/л (рекомендованную ранее терапию не получал) реинициирована терапия каберголином 0,25 мг 2 раза в неделю. Уровень гастрина составил 32,6 пг/мл (в пределах референсного интервала). По согласованию с онкологом рекомендовано продолжить консервативную терапию аналогами соматостатина пролонгированного действия с оценкой очагов в динамике при ПЭТ-КТ с 68Са-РОТД-ТДТЕ. Пациент продолжает наблюдение под контролем мультидисци-плинарной команды специалистов.
ОБСУЖДЕНИЕ
Морфологические изменения ОЩЖ при синдроме МЭН-1 могут быть очень вариабельными. Наблюдается как умеренное увеличение размеров всех желез (гистологически чаще по типу гиперплазии главных клеток), так и значительное увеличение размеров одной или нескольких желез (гистологически — псевдоаденоматозная
• .
ШШШШ1 ¥Ш
■ р Щ
ЩЩШ^: й '••. \ ■ • v
• ■ ь ЧУ ^ I ¿и \ ' -
Ду Ч • \Х'.Г- > ' î ; , ■ • ■
m 4 . - . ■ ...
. V »- . • ' Il «
• V- ' ; • < ••• • • •
.• •• * / ГБ
' Ъ-ЛМИ1- • • ОДГТО*. : Li«
: -V •
V V4
' ?.. -•■ . te/
; . • . •• , -г с
. ■
в? » ч дам . »vv 4s.'>f \.> r\; <, / V \\iyArv.7»>z <vn
^ ' V
m ' '
Г
Рисунок 3. Атипическая опухоль правой верхней ОЩЖ.
А — без признаков опухолевых эмболов в просветах при окрашивании с СР34; Б — умеренно выраженное окрашивание цитоплазмы антителами к паратиреодному гормону; В — умеренно выраженное ядерное окрашивание с антителами к парафибромину; Г — индекс пролиферативной
активности (Ю-67) не превышал 2%.
гиперплазия). Гиперплазия главных клеток может быть ных образований ОЩЖ соответствовали атипическим
диффузной, узловой или диффузно-узловой.
опухолям. Насколько нам известно, в мире описаны еди-
Несмотря на традиционную трактовку изменений ничные случаи атипических опухолей при верифициро-
в ОЩЖ при МЭН-1 как гиперплазию, во многих случаях ванных мутациях гена MEN1 [13, 14]. отдельные патологически трансформированные ОЩЖ Злокачественное поражение ОЩЖ при МЭН-1 также
представляют собой клональные образования, более встречается редко: в литературе описано около 20 слу-
специфичные именно для аденом. Фундаментальные чаев рака ОЩЖ в рамках данного синдрома [15]. исследования подтверждают, что измененные ОЩЖ при Согласно критериям, предложенным Всемирной ор-
МЭН-1 состоят из множественных моноклональных оча- ганизацией здравоохранения (ВОЗ) в 2022 г., атипическая
гов пролиферации, соответствующих в большей степени опухоль ОЩЖ определяется как новообразование с ати-
множественным микроаденомам [12]. пичными цитологическими и архитектурными особенно-
Представленный клинический случай описывает стями, вызывающими подозрение на карциному, но без
множественное поражение околощитовидных желез однозначных признаков капсулярной, сосудистой или
у пациента с генетически верифицированным синдро- периневральной инвазии, а также без инвазии в сосед-
мом МЭН-1, при этом по результатам гистологического ние анатомические структуры. Молекулярный фенотип
и иммуногистохимического исследований, 2 из 5 удален- таких образований занимает промежуточное положение
между аденомами и карциномами [16]. Учитывая их редкость, ограниченность данных о происхождении и риск малигнизации, эти опухоли классифицируются как новообразования с неопределенным злокачественным потенциалом и требуют длительного динамического наблюдения [17].
Дифференциальная диагностика между атипической опухолью и карциномой ОЩЖ остается актуальной проблемой [18], особенно в случаях, когда подозрительное образование не демонстрирует признаков метастазиро-вания при стандартных гистологических исследованиях. Многочисленные исследования, направленные на поиск специфических биомаркеров, не привели к однозначным выводам, однако ряд подходов способствовал улучшению диагностических алгоритмов. В качестве дополнительных иммуногистохимических маркеров, которые могут использоваться для уточнения диагноза, рассматриваются Ki67, APC, RB, E-кадгерин, p27, Bcl-2a, mdm-2 и 5-hmC, PGP9.5, галектин-3, hTERT и p53 [17].
Одним из значимых маркеров в диагностике карцином ОЩЖ является утрата экспрессии парафибро-мина, что крайне редко наблюдается при аденомах (до 76% РПЖ против 0,8-1,8% аденом) [19]. По данным литературы, для атипических опухолей отмечается значительная гетерогенность в утрате потери им-мунореактивности парафибромина, варьирующая от 0 до 50% [20-22]. В двух исследованиях экспрессия парафибромина выявлялась как в атипических опухолях, так и в доброкачественных аденомах, при этом парафибромин-дефицитные опухоли в 100% и 31% случаев соответствовали карциномам [23, 24]. Потеря экспрессии парафибромина может в том числе происходить вследствие инактивации гена CDC73 — главного патогенетического механизма развития синдрома HPT-JT (синдром гиперпаратиреоза с опухолью челюсти) и рака ОЩЖ [25]. Однако положительное окрашивание на парафибромин опухолевых клеток не полностью исключает возможность инактивации CDC73, поскольку сохранение экспрессии данного белка может наблюдаться и при точечных мутациях, а не только при биал-лельной потере экспрессии [26, 27].
По данным литературы, парафибромин также может использоваться для прогнозирования исхода при атипических опухолях ОЩЖ. Снижение экспрессии пара-фибромина в атипических опухолях коррелирует с возможностью потенциальной малигнизации. Kruiff и соавт. выдвинули предположение, что все атипические опухоли с отсутствием экспрессии парафибромина на самом деле являются карциномами без видимой гистопатоло-гической инвазии (в проведенном исследовании рецидив наблюдался в 10% случаев), в то время как опухоли с положительной иммунореактивностью имеют низкий риск злокачественного течения [28, 29].
Еще одним надежным критерием диагностики карцином ОЩЖ является выявление ангиоинвазии, для чего оценивается экспрессия эндотелиальных маркеров — CD34 и CD31 [30]. В дополнение, повышенный индекс пролиферативной активности Ki-67 выявляется в опухолях ОЩЖ в отличие от неизмененных желез [31]. Кроме того, в карциномах статистически отмечалась более высокая пролиферативная активность по сравнению с аденомами. Таким образом, в настоящее время приня-
то считать, что Ki-67 более 5% является отличительным признаком карцином ОЩЖ [17].
В представленном нами клиническом случае диагноз атипической опухоли был установлен на основании отсутствия достоверных признаков инвазии в том числе при окрашивании с CD34, положительного окрашивания опухолевых клеток на парафибромин, Ki-67 не превышал 2%.
Недавно было опубликовано аналогичное нашему описание пациента 50 лет с гиперкальциемией до 3,33 ммоль/л, гиперфосфатемией, повышением уровня ПТГ (до 215 пмоль/л) и ИФР-1 (с отсутствием подавления СТГ в ходе ОГТТ). При МРТ головного мозга была выявлена микроаденома гипофиза. В рамках топической диагностики ПГПТ в средостении была обнаружена эктопическая аденома ОЩЖ. При молекулярно-генетическом исследовании выявлена мутация гена MEN1. Пациенту была проведена срединная стернотомия, в ходе которой было удалено образование р. 3х3 см. Морфологическая картина соответствовала атипической опухоли [32].
Ведение и лечение пациентов с атипическими опухолями ОЩЖ затруднено в связи с лимитированностью информации, орфанностью патологии и неопределенным злокачественным потенциалом этих образований. Тем не менее Henry et al. в 2007 г. установили, что спорадические атипические аденомы не метастазируют и не рецидивируют [33]. В то же время необходимо помнить, что в некоторых случаях первоначальный диагноз атипичной аденомы может быть реклассифицирован в карциному из-за возникновения местных или отдаленных метастазов за все время наблюдения [34].
Вопрос о том, могут ли атипические опухоли ОЩЖ представлять собой раннюю стадию карциномы, которая хирургически иссекается до этапа злокачественной трансформации, остается до сих пор открытым.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Атипические опухоли ОЩЖ представляют собой промежуточную форму новообразований неопределенного злокачественного потенциала, демонстрирующие некоторые атипичные гистологические особенности, что создает определенные трудности для дифференциальной диагностики с карциномой. Несмотря на то, что чаще всего в рамках синдрома МЭН-1 морфологическая картина образований соответствует гиперплазии и/или множественным аденомам ОЩЖ, стоит помнить, что существует риск развития атипической опухоли или карциномы, требующих более строгого динамического контроля.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источники финансирования. Исследование выполнено за счет средств гранта РНФ 24-15-00269 «Геномный, транскриптомный и имму-ногистохимический профиль при первично множественном поражении околощитовидных желез».
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.
Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все
аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой части работы.
Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям !СМ^ (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределен следующим образом: Багирова Х.В. — существенный вклад в концепцию, сбор, обработку материала, анализ полученных данных, написание статьи; Калетник Е.И. — существенный вклад в концепцию, сбор, обработку материала, анализ полученных данных, написание статьи; Ким Е.И. — существенный вклад в концепцию, сбор, обработку материала, анализ полученных данных, написание статьи; Бибик Е.Е. — существенный вклад в концепцию, сбор,
обработку материала, анализ полученных данных, написание статьи; Пастухова Д.А. — существенный вклад в концепцию, сбор, обработку материала, анализ полученных данных, написание статьи; Тарбаева Н.В. — существенный вклад в концепцию, сбор, обработку материала, анализ полученных данных, написание статьи; Урусова Л.С. — существенный вклад в концепцию исследования, внесение в рукопись существенных (важных правок) с целью повышения научной ценности статьи, одобрение финальной версии рукописи; Еремки-на А.К. — существенный вклад в концепцию исследования, внесение в рукопись существенных (важных правок) с целью повышения научной ценности статьи, одобрение финальной версии рукописи; Мокры-шева Н.Г. — существенный вклад в концепцию исследования, внесение в рукопись существенных (важных правок) с целью повышения научной ценности статьи, одобрение финальной версии рукописи.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Brandi ML, Agarwal SK, Perrier ND, Lines KE, Valk GD, Thakker R V. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1: Latest Insights. Endocr Rev. 2021;42(2):133-170. doi: https://doi.org/10.1210/ENDREV/BNAA031
2. Chandrasekharappa SC, Guru SC, Manickam P, et al. Positional cloning of the gene for multiple endocrine neoplasia-type 1. Science. 1997;276(5311):404-406. doi: https://doi.org/10.1126/SCIENCE.276.5311.404
3. Nelakurti DD, Pappula AL, Rajasekaran S, Miles WO, Petreaca RC. Comprehensive Analysis of MEN1 Mutations and Their Role in Cancer. Cancers (Basel). 2020;12(9):1-19. doi: https://doi.org/10.3390/CANCERS12092616
4. Singh G, Mulji NJ, Jialal I. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN I, Wermer Syndrome). StatPearls. Published online 2020. Accessed November 25, 2024. https://www.researchgate.net/ publication/350807815_4112021_Multiple_Endocrine_Neoplasia_ Type_1_-StatPearls_-NCBI_Bookshelf_Multiple_Endocrine_ Neoplasia_Type_1_Continuing_Education_Activity
5. Thakker R V, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(9):2990-3011. doi: https://doi.org/10.1210/JC.2012-1230
6. Eller-Vainicher C, Chiodini I, Battista C, et al. Sporadic and MEN1-related primary hyperparathyroidism: differences in clinical expression and severity. J Bone Miner Res. 2009;24(8):1404-1410. doi: https://doi.org/10.1359/JBMR.090304
7. Lourengo DM, Coutinho FL, Toledo RA, Gongalves TD, et al. Biochemical, bone and renal patterns in hyperparathyroidism associated with multiple endocrine neoplasia type 1. Clinics (Sao Paulo). 2012;67 Suppl 1(Suppl 1)99-108.
doi: https://doi.org/10.6061/CLINICS/2012(SUP01)17
8. Wang W, Kong J, Nie M, et al. Primary hyperparathyroidism in Chinese children and adolescents: A single-centre experience at Peking Union Medical College Hospital. Clin Endocrinol (Oxf). 2017;87(6):865-873. doi: https://doi.org/10.1111/CEN.13453
9. Mitre N, Mack K, Babovic-Vuksanovic D, Thompson G, Kumar S. Ischemic Stroke as the Presenting Symptom of Primary Hyperparathyroidism Due to Multiple Endocrine Neoplasia Type 1. J Pediatr. 2008;153(4):582-585.
doi: https://doi.org/10.1016/jjpeds.2008.04.070
10. Marini F, Giusti F, Cioppi F, et al. Bone and Mineral Metabolism Phenotypes in MEN1-Related and Sporadic Primary Hyperparathyroidism, before and after Parathyroidectomy. Cells. 2021;10(8):1895. doi: https://doi.org/10.3390/cells10081895
11. Greenberg C, Kukreja SC, Bowser EN, Hargis GK, Henderson WJ, Williams GA. Parathyroid hormone secretion: Effect of estradiol and progesterone. Metabolism. 1987;36(2):151-154. doi: https://doi.org/10.1016/0026-0495(87)90009-6
12. Voronkova IA, Eremkina AK, Krupinova YuA, Gurevich LE, Mokrysheva NG. Neuroendocrine markers in parathyroid tumors. Arkh Patol. 2020;82(6):70.
doi: https://doi.org/10.17116/patol20208206170
13. Cinque L, Pugliese F, Clemente C, et al. Rare Somatic MEN1 Gene Pathogenic Variant in a Patient Affected by Atypical Parathyroid Adenoma. Int J Endocrinol. 2020;2020:1-5. doi: https://doi.org/10.1155/2020/2080797
14. Christakis I, Busaidy NL, Cote GJ, et al. Parathyroid carcinoma and atypical parathyroid neoplasms in MEN1 patients; A clinico-pathologic challenge. The MD Anderson case series and review of the literature. International Journal of Surgery. 2016;31:10-16. doi: https://doi.org/10.1016/j.ijsu.2016.05.035
15. Pylina SV, Kim EI, Bondarenko EV, Krupinova JA, Eremkina AK, Mokrysheva NG. Casuistic cases of parathyroid carcinoma with
a verified mutation in the MEN1 gene. Problems of Endocrinology. 2023;69(1):15-27. doi: https://doi.org/10.14341/probl13176
16. DeLellis RA. Parathyroid tumors and related disorders. Modern Pathology. 2011;24:S78-S93. doi: https://doi.org/10.1038/modpathol.2010.132
17. Erickson LA, Mete O, Juhlin CC, Perren A, Gill AJ. Overview of the 2022 WHO Classification
of Parathyroid Tumors. Endocr Pathol. 2022;33(1):64-89. doi: https://doi.org/10.1007/S12022-022-09709-1
18. DeLellis RA. Parathyroid Carcinoma. AdvAnat Pathol. 2005;12(2):53-61. doi: https://doi.org/10.1097/01.pap.0000151319.42376.d4
19. Cetani F, Pardi E, Borsari S, et al. Genetic Analyses of the HRPT2 Gene in Primary Hyperparathyroidism: Germline and Somatic Mutations in Familial and Sporadic Parathyroid Tumors. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(1 1):5583-5591. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2004-0294
20. Hosny Mohammed K, Siddiqui MT, Willis BC, et al. Parafibromin, APC, and MIB-1 Are Useful Markers for Distinguishing Parathyroid Carcinomas From Adenomas. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2017;25(10):731-735. doi: https://doi.org/10.1097/PAI.0000000000000378
21. Cetani F, Marcocci C, Torregrossa L, Pardi E. Atypical parathyroid adenomas: challenging lesions in the differential diagnosis of endocrine tumors. EndocrRelat Cancer. 2019;26(7):R441-R464. doi: https://doi.org/10.1530/ERC-19-0135
22. Kumari N, Chaudhary N, Pradhan R, Agarwal A, Krishnani N. Role of Histological Criteria and Immunohistochemical Markers in Predicting Risk of Malignancy in Parathyroid Neoplasms. Endocr Pathol. 2016;27(2):87-96. doi: https://doi.org/10.1007/s12022-016-9426-7
23. Karaarslan S, Yurum FN, Kumbaraci BS, et al. The role of parafibromin, Galectin-3, HBME-1, and Ki-67 in the differential diagnosis of parathyroid tumors. Oman Med J. 2015;30(6):421-427. doi: https://doi.org/10.5001/OMJ.2015.84
24. Fernandez-Ranvier GG, Khanafshar E, Tacha D, et al. Defining a molecular phenotype for benign and malignant parathyroid tumors. Cancer. 2009;115(2):334-344.
doi: https://doi.org/10.1002/CNCR.24037
25. Woodard GE, Lin L, Zhang JH, Agarwal SK, Marx SJ, Simonds WF. Parafibromin, product of the hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome gene HRPT2, regulates cyclin D1/PRAD1 expression. Oncogene. 2005;24(7):1272-1276. doi: https://doi.org/10.1038/sj.onc.1208274
26. Gill AJ, Clarkson A, Gimm O, et al. Loss of Nuclear Expression of Parafibromin Distinguishes Parathyroid Carcinomas and Hyperparathyroidism-Jaw Tumor (HPT-JT) Syndrome-related Adenomas From Sporadic Parathyroid Adenomas and Hyperplasias. Am J Surg Pathol. Published online September 2006:1140-1149. doi: https://doi.org/10.1097/01.pas.0000209827.39477.4f
27.
29.
30.
Mehta A, Patel D, Rosenberg A, et al. Hyperparathyroidism-
jaw tumor syndrome: Results of operative
management. Surgery. 2014;156(6):1315-1325.
doi: https://doi.org/10.1016/j.surg.2014.08.004
Juhlin CC, Nilsson IL, Johansson K, et al. Parafibromin and
APC as Screening Markers for Malignant Potential in Atypical
Parathyroid Adenomas. Endocr Pathol. 2010;21(3):166-177.
doi: https://doi.org/10.1007/s12022-010-9121-z
Kruijff S, Sidhu SB, Sywak MS, Gill AJ, Delbridge LW. Negative
Parafibromin Staining Predicts Malignant Behavior in Atypical
Parathyroid Adenomas. Ann Surg Oncol. 2014;21(2):426-433.
doi: https://doi.org/10.1245/s10434-013-3288-8
Erickson LA, Mete O. Immunohistochemistry in Diagnostic
Parathyroid Pathology. Endocr Pathol. 2018;29(2):113-129.
doi: https://doi.org/10.1007/s12022-018-9527-6
31. Thomopoulou G, Tseleni-Balafouta S, Lazaris A, Koutselini H, Kavantzas N, Davaris P. Immunohistochemical detection of cell cycle regulators, Fhit protein and apoptotic cells in parathyroid lesions. Eur J Endocrinol. Published online January 1, 2003:81-87. doi: https://doi.org/10.1530/eje.0.1480081
32. Pal R, Bhadada SK, Dutta P, et al. Ectopic Atypical Parathyroid Neoplasm in a Patient With Multiple Endocrine Neoplasia Type I. AACEClin Case Rep. 2018;4(5):e383-e387. doi: https://doi.org/10.4158/ACCR-2018-0002
33. Ippolito G, Palazzo FF, Sebag F, De Micco C, Henry JF. Intraoperative diagnosis and treatment of parathyroid cancer and atypical parathyroid adenoma. British Journal of Surgery. 2007;94(5):566-570. doi: https://doi.org/10.1002/bjs.5570
34. Sandelin K, Tullgren O, Farnebo LO. Clinical course of metastatic parathyroid cancer. World J Surg. 1994;18(4):594-598. doi: https://doi.org/10.1007/BF00353773
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]
*Багирова Ханум Вугаровна [Hanum V. Bagirova, MD]; адрес: Россия, 117292, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0009-0002-0383-5583; e-mail: [email protected]
Калетник Елена Игоревна [Elena I. Kaletnik, MD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6013-1462; e-mail: [email protected]
Ким Екатерина Игоревна [Ekaterina I. Kim, MD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7879-8495; eLibrary SPIN: 1628-2139; e-mail: [email protected]
Бибик Екатерина Евгеньевна, к.м.н. [Ekaterina E. Bibik, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5952-5846; eLibrary SPIN: 8522-9466; e-mail: [email protected]
Пастухова Дария Алексеевна [Dariya A. Pastuhova, MD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6822-0435; eLibrary SPIN: 8146-9880; [email protected]
Тарбаева Наталья Викторовна, к.м.н. [Natalya V. Tarbaeva, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7965-9454; eLibrary SPIN: 5808-8065; e-mail: [email protected]
Урусова Лилия Сергеевна, д.м.н. [Liliya S. Urusova, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6891-0009; eLibrary SPIN: 5151-3675; e-mail: [email protected]
Еремкина Анна Константиновна, к.м.н. [Anna K. Eremkina, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6667-062X; eLibrary SPIN: 8848-2660; e-mail: [email protected]
Мокрышева Наталья Георгиевна, д.м.н., профессор, член-корр. РАН [Natalia G. Mokrysheva, MD, PhD, Professor, corresponding member of the Russian Academy of Sciences]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9717-9742; eLibrary SPIN: 5624-3875; e-mail: [email protected]
ИНФОРМАЦИЯ:
Рукопись получена: 29.11.2024. Рукопись одобрена: 09.12.2024. Received: 29.11.2024. Accepted: 09.12.2024. ЦИТИРОВАТЬ:
Багирова Х.В., Калетник Е.И., Ким Е.И., Бибик Е.Е., Пастухова Д.А., Тарбаева Н.В., Урусова Л.С., Еремкина А.К., Мокрышева Н.Г. Атипические опухоли в структуре множественного поражения околощитовидных желез у пациента с МЭН-1 синдромом // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. — 2024. — Т. 20. — №3. — С. 21-28. doi: https://doi.org/10.14341/ket12811
TO CITE THIS ARTICLE:
Bagirova HV, Kaletnik EI, Kim EI, Bibik EE, Pastuhova DA, Tarbaeva NV, Urusova LS, Eremkina AK, Mokrysheva NG. Atypical tumors in multiple parathyroid gland lesions in a patient with MEN-1 syndrome. Clinical and experimental thyroidology. 2024;20(3):21-28. doi: https://doi.org/10.14341/ket12811
