CC BY
73
В. А. Анисимова, 2007), что ведет к повышению АД. Соотношения между Р-адреноблокаторами, угнетающими симпатоадреналовую систему, и мелатонином сложные, однако логика подсказывает, что более высокое АД при ночном бодрствовании у лиц с ГБ может быть при необходимости скорригировано. Здесь нужны дальнейшие исследования с подбором соответствующих антигипер-тензивных препаратов и их доз.
Выводы
1. Депривация ночного сна у обследованных с начальными стадиями гипертонической болезни ведет к инвертированию суточного профиля артериального
давления с более высоким средненочным давлением по сравнению со среднедневным.
2. Среднесуточное артериальное давление при де-привации ночного сна оказывается более высоким, чем при нормальном режиме со сном ночью.
3. Терапия дюрантным ингибитором ангиотензин-превращающего фермента лизиноприлом не изменила указанную закономерность вне зависимости от того, принимали ли препарат утром или вечером перед депри-вацией сна. Более того, прием перед ночью с деприваци-ей сна Р-адреноблокатора метопролола со сроком действия около 8 ч в средней дозе также не приводил к нормализации суточного профиля артериального давления.
Сведения об авторах:
Цфасман Анатолий Захарович — д-р мед. наук, проф., зав. каф. «железнодорожная медицина» Российской академии путей сообщения. Алпаев Дмитрий Васильевич — канд. мед. наук, врач-кардиолог центра; e-mail: [email protected] Карецкая Тамара Дмитриевна — зав. отд. проф. патологии и проф. пригодности центра.
ЛИТЕРАТУРА
1. Барбараш О. Л., Башева Л. И., Смакотина С. А. и др. Факторы сердечно-сосудистого риска у врачей различных специальностей. Кардиология 2008; 7: 52—55.
2. Rauchenzauner M., Ernst F., Hintringer F. et al. Arrhythmias and increased neuroendocrine stress response during physicians' night shifts: a randomized cross — over trial. Eur. Heart J. 2009. http:// eurheartj.oxfordjournals. org/cgi/content/abstract/ehp268v1.
3. Sandberg S., Kohvakka A., Cordin A. Rapid reversal of circadian blood pressure rhythm in shift workers. J. Hypertens. 1988; 6 (5): 425—429.
4. O'Brien E., Sheridan J., O'Malley K. Dippers and non-dippers. Lancet 1988; 2: 397.
5. Цфасман А. З., Алпаев Д. В. Циркадная ритмика артериального давления при измененном суточном ритме жизни. М.; 2010.
Поступила 12.11.11
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012 УДК 616.12-078.845
АССОЦИИРОВАННАЯ С ЛИПОПРОТЕИНАМИ ФОСФОЛИПАЗА А2 У ЛИЦ С НИЗКИМ И УМЕРЕННЫМ РИСКОМ ПО ШКАЛЕ SCORE
В. Н. Титов, С. Ж. Уразалина, В. А. Амелюшкина, Т. И. Коткина, С. И. Каба
ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития России, Москва
Цель работы — выявить взаимосвязь содержания фосфолипазы А2 (ФЛА) с тестами нарушенного переноса липидов в составе липопротеинов (ЛП) у лиц с низким и умеренным риском по шкале SCORE и определить диагностическое значение содержания ФЛА2 в плазме крови.
Содержание ФЛА2 в плазме крови определено у 378 человек от 30 до 65 лет с низким и умеренным риском по шкале SCORE: 285 женщин и 93 мужчин. Пациенты были разделены на группы в зависимости от: возраста, количества атеросклеротических бляшек (АСБ) в сонных артериях (СА)- 0АСБ, 1АСБ, более 1 АСБ; в зависимости от уровня ФЛА — повышенным и нормальным уровнем. Содержание ФЛА2 определили с помощью диагностических наборов PLAC Test Elisa Kit (diaDexus, США). Верхней границей нормы для ФЛА2 принято значение 200 нг/мл. При оценке взаимосвязи между концентрацией ФЛА2 и параметрами липидов и ЛП получены следующие результаты: в группе женщин существует положительная корреляция между уровнем ФЛА2 и содержанием апоА-I, основным апобелком ЛП высокой плотности (r = 0,51, p < 0,03); в группе мужчин — отрицательная связь между показателями ФЛА2 и триглицеридами (r = -0,38; p < 0,01); у лиц с гомогенными АСБ мы выявили положительную связь между концентрацией ФЛА2 и ЛП(а) (r = 0,38; p = 0,03).
Одновременное повышенное содержание ФЛА2 и ЛП(а) может стать достоверным фактором риска развития атеросклероза и атеротромбоза. При этом биохимической триадой формирования «мягких» бляшек в интиме могут быть повышенные уровни триглицеридов, ФЛА2 и ЛП(а).
Кл ючевые слова: фосфолипаза А2, липопротеин(а), «мягкая» атеросклеротическая бляшка
LIPOPROTEIN-ASSOCIATED PHOSPHOLIPASE A2 IN SUBJECTS AT LOW AND MODERATE RISK ESTIMATED BY THE SCORE SCALE
V.N. Titov, S.Zh. Urazalina, V.A. Amelyushkina, T.I. Kotkina, S.I. Kaba
Russian Cardiological Research and Production Complex, Moscow
The aim of the work was to elucidate the relationship between PLA2 content and results of the tests of abnormal lipid transfer in lipoproteins (LP) in subjects at low and moderate risk estimated by the SCORE scale. Another aim was to estimate the diagnostic value of plasma PLA2 content that was determined in 378 subjects (285 women and 93 men) aged 30-64yr at low and moderate risk (SCORE scale). The patients were divided into groups depending on the age, the number of atheroscleroic plaques (ACP) in carotid arteries (0ACP, 1ACP, more than 1ACP), enhanced and normal PLA2 levels. PLA2 was measured
using PLAC Test Elisa Kits (DiaDexus, USA), with the upper normal limit assumed to be 200 ng/ml. In women, PLA2 levels positively correlated with apoA-1 (main HDLP apoprotein) content (r=0.51, p<0.03); in men, PLA2 negatively correlated with TG (r= -0.38, p<0.01); in subjects with homogeneous ACP PLA2 positively correlated with LP(a) (r=-.38, p<0.03). Simultaneous rise in PLA2 andLP(a) levels may be a significant risk factor of atherosclerosis and atherothrombosis. Enhanced levels of TG, PLA2, and LP(a) may be the biochemical triad of "soft" plaque formation in the intima.
Key words: phospholipase A2, lipoprotein(a), "soft" atherosclerotic plaque
Наиболее частой причиной инфаркта миокарда является формирование в интиме артерий «мягких» ате-росклеротических бляшек, разрыв которых приводит к тромбозу коронарных артерий. Характеризует бляшки высокое содержание триглицеридов (ТГ); «мягкая» бляшка — это масса глицериновых эфиров пальмитиновой и олеиновой жирных кислот (ЖК). Плотные бляшки макрофаги формируют из эссенциальных полиеновых и ненасыщенных ЖК в форме эфиров со спиртом холестерином (ХС); разрыв таких бляшек происходит редко [1]. Из 10 случаев тромбоза коронарных артерий в 9 разрыву подвержены «мягкие» бляшки. Оседлые макрофаги интимы формируют «мягкие» бляшки из богатых ТГ липо-протеинов (ЛП) низкой плотности (ЛПНП) субкласса А, которые не сформировали аполипопротеина (апо) В-100 лиганда и поэтому клетки не могут их поглотить путем апоВ-100-рецепторного эндоцитоза. Клетки эндотелия выносят такие ЛПНП в интиму артерий эластического типа как в пул сбора и утилизации биологического «мусора» из внутрисосудистого русла [2, 3]. Интима — пул интерстициальной ткани для плазмы крови. Плотные бляшки оседлые макрофаги формируют при поглощении ими ЛПНП субкласса В, в которых мало ТГ и много эфиров ХС. Определять содержание в плазме крови ЛПНП субклассов А и В сложно, и если фактором риска плотных бляшек в интиме являются по-разному «модифицированные» ЛПНП, то поиски предикторов формирования «мягких» бляшек продолжаются и не только в коронарных артериях [4].
В последнее время в качестве фактора риска развития атеротромбоза коронарных артерий предложено использовать определение содержания в плазме крови секреторной фосфолипазы А2 (ФЛА2), которую клетки секретируют в межклеточную среду, плазму крови и действие которой происходит на поверхности ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП) и ЛПНП в реализации биологической реакции воспаления [5—7]. Мы сопоставили содержание в плазме крови ФЛА2 с более достоверными факторами риска — показателями нарушения переноса ЖК в составе ЛП и поглощения их клетками и с ранними структурными изменениями в интиме и медии стенки сонных артерий у пациентов, которые на приеме у терапевта не предъявляли жалоб, характерных для атероматоза артерий эластического типа, патологии сердца или головного мозга.
Цель работы — выявить взаимосвязь содержания ФЛА2 с тестами нарушенного переноса липидов в составе ЛП у лиц с низким и умеренным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний по шкале SCORE и определить диагностическое значение содержания ФЛА2 в плазме крови.
Материал и методы
Работа выполнена при реализации протокола «Апробация и внедрение в практику амбулаторно-поликлини-ческих учреждений новых алгоритмов предупреждения, диагностики и лечения атеросклероза на примере ЗАО Москвы» (утвержденного ФГУ РКНПК Минздравсоц-развития России и Департаментом науки и промышленной политики Москвы от 27. 05. 2010 № 8/3-281н-10). В 12 городских поликлиниках у пациентов, которые обратились к терапевту с разными жалобами, проведено определение сердечно-сосудистого риска. Критерии включения: наличие низкого и умеренного риска по
шкале SCORE у лиц старше 35 лет, которые не предъявляли жалоб, характерных для нарушения функции сердечно-сосудистой системы, и дали согласие принять участие в обследовании. Критерии исключения: заболевания сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, артериальная гипертония), сахарный диабет, почечная, дыхательная и печеночная недостаточность, онкологические заболевания, заболевания рыхлой соединительной ткани (РСТ).
Содержание ФЛА2 в плазме крови определено у 378 человек. Мужчины и женщины разделены на следующие возрастные группы: мужчины 47 лет и моложе и старше 47 лет, женщины с учетом периода менопаузы 45 лет и моложе, 45—55 лет и 55 лет и старше. В зависимости от количества и характера атеросклеротических бляшек (АСБ) в сонных артериях (СА) группы разделены на: 0 АСБ, одна АСБ и более одной АСБ, а также — гомогенные и гетерогенные1. Обследованы 285 женщин (75,3% общего числа пациентов), из них 56 (19,6%) в возрасте 45 лет и моложе, 156 (54,7%) — 45—55 лет и 73 (25,6%) — 55 лет и старше. Из 93 мужчин (24,6% обследованных) 40 (43%) были в возрасте 47 лет и моложе и 53 (56,9%) — старше 47 лет. Из 378 обследованных лиц АСБ выявлены у 220 (58,2%), при этом у 159 (72,2%) выявлены более одной АСБ и у 61 (27,7%) — одна АСБ. В большинстве случаев (85,9%) АСБ были гетерогенными и только у 14,1% — гомогенными.
Всем пациентам в сыворотке крови определяли содержание ХС (физиологические значения менее 5 ммоль/л), ХС ЛПНП (менее 3 ммоль/л), ХС ЛПВП (физиологический уровень более 1 ммоль/л), ТГ (менее 1,7 ммоль/л). Определение выполнено на биохимическом автоматическом анализаторе модели Arhitect Systems 8000 (фирма «Abbott», США) общепринятыми спектрофотометрическими методами. Концентрации апоА-I, апоВ-100 и ЛП(а) оценены методом им-мунотурбидиметрии на этом же анализаторе (норма апоА-I для женщин 101—223 мг/дл, для мужчин — 95—186 мг/дл; апоВ-100 соответственно 53—182 мг/дл и 49—173 мг/дл; ЛП(а) — менее 14 мг/дл). Содержание ФЛА2 определяли методом иммунотурбидиметрии с помощью диагностических наборов PLAC Test Elisa Kit (diaDexus, США). Метод позволяет провести прямое измерение концентрации белка — секреторной фосфолипа-зы А2, функционально ассоциированной с ЛП в плазме крови человека при использовании высокоспецифичных моноклональных антител. Верхней границей физиологического уровня ФЛА2 предложено считать согласованное группой экспертов СШ А значение 200 нг/мл [8].
Статистическую обработку данных провели с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0. Данные представлены в виде медианы, нижних и верхних квартилей и частоты отклонения от нормы (в %). Сравнительный анализ количественных признаков провели с помощью [/-критерия Манна—Уитни; различия считали достоверными прир < 0,05. Для сравнения пропорций использовали критерий Фишера. Корреляционный анализ показателей провели с помощью метода ранговой корреляции Спирмена; при р < 0,05 различие считали достоверным.
1 Описание групп и формирование отдельных признаков даны в авторской редакции.
Таб лица 1. Биохимические показатели переноса липидов в составе липопротеинов у женщин разного возраста (n = 285)
Показатель 45 лет и моложе (n = 56) 45—55 лет (n = 156) 55 лет и старше (n = 73)
медиана, квартили % медиана, квартили % медиана, квартили %
ХС, ммоль/л 5,3 [4,5—6,2] 64,2 6,1 [5,1—6,7] 80,7 5,9 [5,2—6,8] 83,5
ТГ, ммоль/л 1,0 [0,8—1,6] 17,8 1,4 [1,0—2,0] 34,6 1,2 [1,0—1,7] 23,2
ХС ЛПНП, ммоль/л 3,3 [2,7—3,7] 64,2 3,6 [2,9—4,2] 71,1 3,5 [3,1—4,1] 79,4
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,4 [1,1—1,6] 3,5 1,4 [1,2—1,7] 3,8 1,4 [1,2—1,7] 5,4
ЛП(а), мг/дл 7,1 [3,9—9,1] 7,1 7,2 [4,9—11,0] 19,2 8,3 [5,9—15,1] 28,7
апоА-I, мг/дл 160 [147—175] 0 168,5[150—185] 3,8 164 [150—188] 6,8
апоВ-100, мг/дл 90 [79—102] 1,8 98 [81,5—119] 0,6 98 [85—118] 1,3
ФЛА2, нг/мл 214 [180—254] 60,7 211 [173—251] 55,7 226 [193—272] 69,8
Примечание. Здесь и в табл. 2—4: % — доля лиц с отклонением показателя от нормы в группе.
ХС — холестерин, ТГ — триглицериды; ЛПНП — липопротеины низкой плотности; ЛПВП — липопротеины высокой плотности; ЛП(а) — апо-аполипопротеин; ФЛА2 — фосфолипаза А2.
Результаты и обсуждение
У женщин в возрасте 45 лет и моложе концентрация ФЛА2 превысила пороговое значение (> 200 нг/мл) в 60,7% наблюдений, при этом медиана содержания фермента оставалась близкой к норме — 214 нг/мл. В возрастной группе 45—55 лет превышение концентрации ФЛА2 имело место в 55,7% наблюдений; медиана — 211 нг/мл. В возрасте 55 лет и старше содержание ФЛА, превышало норму в 69,8% наблюдений, медиана — 22(6 нг/мл. При сравнении содержания ФЛА2 в трех возрастных группах женщин статистически значимых различий не выявлено. Различие в частоте отклонения от нормы было достоверно между группами в возрасте 45—55 лет и 55 лет и старше (р = 0,02). Во всех трех группах отмечено повышение концентрации как ХС (5,3, 6,1 и 5,9 ммоль/л), так и ХС ЛПНП (3,3, 3,6 и 3,5 ммоль/л) с частыми отклонениями от нормы. При этом наиболее часто (до 83,5%) отклонения были характерны для ХС и 79,4% для ХС ЛПНП. Отклонения в старшей возрастной группе были достоверно чаще, чем у более молодых пациентов. Медиана показателей ТГ во всех трех группах была в пределах нормы (1,1, 1,4 и 1,2 ммоль/л). Отклонения от нормы в этих группах составили соответственно 17,8, 34,6 и 23,2%; достоверно различались только средняя и старшая возрастные группы. Медианы ЛП(а), апоА-1, и апоВ-100 не выходили за пределы нормальных величин. Однако доля лиц с отклонениями от нормы по параметру ЛП(а) в возрастной группе 45 лет и моложе достоверно ниже, чем в других, а для апоА-1 достоверное различие отмечалось только между группами до 45 и 55 лет и старше (табл. 1).
Содержание ФЛА2 в группах мужчин фактически не различалось; превышение верхнего интервала нормальных величин происходило в 60 и 66% наблюдений, различие недостоверно. Однако, так же как и у женщин, отмечены высокие показатели отклонения от нормы для ХС (75 и 62,2%), ТГ (62,5 и 43,3%) и ХС ЛПНП (72,5 и 58,4%); различие достоверно только для ТГ. Значения таких показателей, как ЛП(а), апоА-1, апоВ-100 были в пределах физиологических величин с незначительным отклонением от нормы: для ЛП(а) — 22,5 и 16,9%; для апоА-1 — 10 и 7,5%; для апоВ100 — 0 и 1,8% (табл. 2).
Как было сказано выше, пациенты были разделены на группы в зависимости от количества АСБ в сонных артериях, у которых определено содержание ФЛА2 у пациентов: без АСБ в сонных артериях (0 АСБ), при наличии одной АСБ и более одной АСБ (табл. 3).
Содержание ФЛА2 в зависимости от количества АСБ статистически значимо не различалось и составляло 216 нг/мл в группе 0 АСБ, 226 нг/мл в группе с одной АСБ и 212 нг/мл у пациентов в группе более одной АСБ. Повышение концентрации ФЛА2 в плазме крови составляло 59,4, 68,8 и 59,7% соответственно, а медианы показателей ХС, ТГ, ХС ЛПНП были повышены во всех группах, но без статистической достоверности. Частота отклонения от нормы для ХС составила 71,5, 77,0 и 79,2% соответственно. Статистически значимое различие наблюдалось в частоте отклонения от нормы только для уровня ТГ между группами с более одной АСБ и 0 АСБ (р < 0,05). Медианы показателей ЛП(а), апоА-1, апоВ-100 находились в пределах нормальных значений с небольшой частотой отклонения от нормы, даже в группе с множественными АСБ: ЛП(а) 21,3%, апоА-1 2,5%, апоВ-100 0,6%. Мы не выявили достоверной разницы для этих показателей в частоте отклонения от нормы между отдельными группами. У лиц с гомогенными АСБ (п = 31) медиана концентрации ФЛА2 составила 223 нг/мл, а в группе лиц с гетерогенными (п = 189) АСБ— 218 нг/мл (р > 0,05). Количество пациентов
Таблица 2. Содержание ФЛА2 и показателей липидов и липопротеинов у мужчин разного возраста (п = 93)
47 лет и моложе (n = 40) Старше 47 лет (n = 53)
Показатель медиана, квартили % медиана, квартили % Р
ХС, ммоль/л 5,7 [5,0—6,4] 75 5,6 [4,2—6,4] 62,2 0,14
ТГ, ммоль/л 1,9 [1,2—2,4] 62,5 1,5 [0,97—2,2] 43,3 0,05
ХС ЛПНП, ммоль/л 3,6 [2,9—4,1] 72,5 3,4 [2,5—4,3] 58,4 0,12
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,0 [0,9—1,3] 37,5 1,1 [0,99—1,4] 26,4 0,18
ЛП(а), мг/мл 6,9 [4,2—12,4] 22,5 5,7 [2,5—12,0] 16,9 0,34
апоА1, мг/дл 138 [125—155] 0 152 [128—167] 7,5 0,60
апоВ100, мг/дл 105 [89—126] 0 101 [75—117] 1,8 0,56
ФЛА2, нг/мл 216 [178—272] 60 215 [185—256] 66,0 0,31
ТаблицаЗ. Показатели липидов и липопротеинов в группах с разным количеством атеросклеротических бляшек в сонных артериях
G АСБ (n = 16S) 1 АСБ (n = 61) Более 1 АСБ (n = 1б9)
Показатель медиана, квартили % медиана, квартили % медиана, квартили %
ХС, ммоль/л 5,7 [4,9—6,4] 71,б 5,8 [5,0—6,6] 77,G 5,9 [5,1- 6,7] 79,2
ТГ, ммоль/л 1,2 [0,9—2,0] 3G,3 1,3 [1,0—2,0] 29,б 1,4 [1,1—2,0] 39,6
ХС ЛПНП, ммоль/л 3,4 [2,7—3,9] 67,G 3,5 [2,8—3,9] 6S,S 3,7 [2,9—4,3] 73,б
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,3 [1,1—1,7] S,2 1,4 [1,1—1,7] 9,S 1,3 [1,0—1,5] 13,S
ЛП(а), мг/дл 7,0 [4,7—10,1] 16,4 7,2 [4,2—12,5] 21,3 7,8 [4,8—13,1] 21,3
апоА-I, мг/дл 160 [141—180] 3,1 168 [158—192] 4,9 159 [139-175] 2,б
апоВ-^G, мг/дл 93 [81—110] G,6 98 [82—111] G 102 [84—122] G,6
ФЛА2, нг/мл 216 [179—257] б9,4 226 [190—274] 6S,S 212 [174—254] б9,7
с повышенной концентрацией ФЛА2 составило в этих группах 61,2 и 68,2% соответственно.
Далее мы сравнили биохимические показатели у пациентов с нормальным (< 200 нг/мл) и повышенным (> 200 нг/мл) уровнем ФЛА в плазме крови. Из 378 обследованных повышение ФЛА, отмечено у 231 (172 женщины и 59 мужчин) и у
чины) этот показатель был в пределах физиологической нормы (мужчины и женщины объединены вместе). Данные представлены в табл. 4.
Медианы возраста в обеих группах составили 51 и 50 лет. Медиана показателя ФЛА2 в группе с повышенным содержанием составила 250 нг/мл, а в группе с нормальным содержанием — 169 нг/мл (р < 0,01). Медианы других показателей липидного обмена не различались между группами. Однако выявлены достоверные различия частоты отклонения от нормы между показателями ХС, ТГ, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП. Это свидетельствует о том, что в группе с повышенным содержанием ФЛА2 нарушения переноса липидов в составе липопротеинов выражены в большей мере, чем при нормальном содержании ФЛА^.
При оценке взаимосвязи между концентрацией ФЛ А и показателями липидов и липопротеинов получены следующие результаты: в группе женщин 45—55 лет отмечена статистически значимая положительная корреляция между уровнем ФЛА2 и содержанием апоА-1, основным апобелком ЛПВП (г = 0,51, р < 0,03) и невысокая, но значимая корреляция с ХС ЛПВП. Не отмечено положительной связи между концентрацией ФЛА^ и ХС ЛПВП. Ранее
Таблица 4. Параметры переноса липидов в составе липопротеинов у пациентов с повышенным (п = 231) и нормальным (п = 147) содержанием ФЛА2 в плазме крови
Более 2GG нг/мл (n = 231) Менее 2GG нг/мл (n = 147)
Показатель медиана, % медиана, % Р
квартили квартили
Возраст, годы 51 [45—55] — 50 [45—53] — —
ХС, ммоль/л 5,9 [5,1—6,6] 79,6 5,6 [4,8—6,5] 69,3 G,G1
ТГ, ммоль/л 1,2 [0,9—1,8] 2S,1 1,5 [1,1—2,2] 43,б G,GG1
ХС ЛПНП, ммоль/л 3,6 [2,9—4,2] 74,4 3,3 [2,7—4,0] 63,2 G,G1
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,4 [1,1—1,7] S,2 1,3 [1,1—1,5] 14,9 G,G3
ЛП(а), мг/мл 7,4 [4,8—11,8] 1S,1 7,2 [4,7—11,4] 21,G G,2S
апоА1, мг/дл 162 [147—183] 3,4 157 [139—173] 2,7 G,46
апоВ100, мг/дл 98 [84—113] G,4 96,5 [81—119] G,1S G,62
ФЛА2, нг/мл 250 [224—320] 1GG 169 [146—186] G G,GG1
при обследовании 28 263 практически здоровых женщин в возрасте старше 45 лет выявлена отрицательная связь между содержанием ФЛА2 и ХС ЛПВП [9].
У мужчин старше 47 лет отмечена статистически значимая положительная корреляция между ароА-I, основного апобелка ЛПВП, и ХС ЛПВП (r = 0,22; p < 0,05). Это согласуется со слабой положительной зависимостью между показателями ФЛА2 и ХС ЛПВП у 934 здоровых мужчин в возрасте 45— 65 лет [10]. Мы выявили отрицательную связь между показателями ФЛА2 и ТГ в обеих возрастных группах мужчин, которая достоверна для группы 47 лет и моложе (r = -0,38; p < 0,01); одновременно отмечена аналогичная взаимосвязь в группе с гомогенными АСБ в сонных артериях. Положительная связь между содержанием в сыворотке крови ФЛА2 и уровнем ТГ отмечена и ранее [11]. У лиц с гомогенными АСБ мы выявили положительную связь между концентрацией ФЛА2 и ЛП(а) (см. рисунок).
Аналогичные данные в литературе не найдены, но есть мнение, что повышение содержания ЛП(а) является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Мы полагаем, что клетки во время пролиферации секретируют в межклеточную среду ЛП(а) — белок направленного переноса к клеткам эссенциальных (ЭС) полиненасыщенных ЖК. ЛП(а) связывается с ЛПНП, перекрывает их неспецифичный апоВ-100-лиганд и в формируемых ЛП(а) сам становится лигандом; одновременно пролиферирующие клетки выставляют на плазматическую мембрану рецепторы для ЛП(а). Так, по нашему мнению, клетки in vivo удовлетворяют свои потребности в эссенциальных полиненасыщенных ЖК для построения новых плазматических мембран. Это происходит и в стенке артерий эластического типа при формировании атероматоза интимы, усилении пролиферации гладкомышечных клеток медии и сужении просвета артерий. Положительная связь между показателями ФЛА2 и ЛП(а) указывает, что в формировании стеноза сонных артерий в равной мере задействовано 2 процесса: накопление атероматозных масс частично катаболизированных липидов (ЖК) — продуктов деградации ЛПНП с высоким остаточным содержанием ТГ и пролиферация гладкомышечных клеток медии стенки артерий [1]. Это и дало основание определять в диагностических целях такой параметр, как толщина комплекса интима — медиа. Можно полагать, что содержание ФЛА2 и ЛП(а) отражает основные процессы, которые реально формируют гемодинамические значимый стеноз как коронарных, так и сонных артерий эластического типа.
Особенностью нашей работы является то, что мы обследовали пациентов, которые не предъявляли жалоб, характерных для сердечнососудистых заболеваний, и пришли на прием к терапевту, а не к кардиологу. Во всех же ранее проведенных работах обследованы больные с ишемической болезнью сердца и коронарным атероматозом, который подтвержден данными коронаро-
составила
графии [12, 13], поэтому многие выявляемые нами коррелятивные отношения оказались недостоверными. Для нас важно понять, какие диагностические показатели, как факторы риска окажутся состоятельными для проведения первичной профилактики и какое место среди них может занять тест количественного определения содержания ФЛА2 [14].
По нашим данным, взаимосвязь показателя ФЛА2 и ХС ЛПНП не достигла статистической значимости, хотя содержание ТГ в крови положительно коррелирует с уровнем ФЛА2 и вовлечением стенки артерий в синдром системного воспалительного ответа [15]. Ранее выявлено достоверное взаимоотношение показателей ФЛА2 и ХС ЛПНП [16]. В последней публикации приведены данные как по содержанию ФЛА2, так и ее каталитической активности у здоровых лиц и у больных с ишемической болезнью сердца: 5402 пациента, из которых 3167 женщин в возрасте 45—69 лет, средняя концентрация ФЛА2 269 ± 81 нг/мл, активность — 45 ± 13 нмоль/мин. При этом наиболее значимая положительная связь отмечена между активностью ФЛА2 и уровнем ХС, ХС ЛПНП, а также отношением ХС ЛПНП/ХС ЛПВП. Корреляция между показателями липидов, ЛП и ФЛА2 оказалась существенно ниже. ФЛА2 рассматривают также и как достоверный фактор риска ишемического нарушения кровообращения головного мозга [17, 18]. В принципе содержание белка ФЛА2 в плазме крови является показателем биологической реакции воспаления; ее содержание положительно связано с уровнем первичных (про- и противовоспалительных интерлейкинов, фактора некроза опухоли а) и вторичных (белков острой фазы) гуморальных медиаторов синдрома системного воспалительного ответа [19].
Показатель ФЛА2 неспецифичен — высокое содержание фермента в сыворотке крови отмечено при ревматоидном артрите, сепсисе, псориазе, болезни Крона и заболевании легких [20]. Активно секретируют ФЛА2 клетки рыхлой соединительной ткани (РСТ), которые реализуют in vivo биологическую реакцию воспаления и реакцию врожденного иммунитета, реакцию защиты хозяина [21]. ФЛА2 присутствует в эндоплазматическом ретикулуме оседлых макрофагов, тучных клеток, тромбоцитов, фибробластов, а также в клетках РСТ печени, селезенки, тимуса, костного мозга и кишечника [22]. Интима анатомически и функционально также является пулом интерстициальной ткани, и клетки ее также способны секретировать ФЛА2. Секрецию ФЛА2 локально, на уровне паракринных сообществ клеток (структурных и функциональных единиц каждого органа) активируют первичные медиаторы биологической реакции воспаления (провоспалительные интерлейкины и интерферон у), липополисахариды, форболовые эфиры и факторы роста [23]. В некоторых клетках экспрессия секреторной ФЛА^ зависит от предварительной активации цитозольной ФЛА2 и, возможно, от синтеза эйкозанои-дов [24]. Глюкокортикоиды и противовоспалительные нестероидные препараты ингибируют секрецию клетками секреторной ФЛА, проявляя противовоспалительную активность [25]. После освобождения из цитозоля в межклеточную среду ФЛА2 связывается с ЛПОНП и становится ФЛА2-ассоциированной с ЛП.
ФЛА2 является гуморальным медиатором биологической реакции воспаления; фермент отражает участие клеток РСТ в синдроме системного воспалительного ответа. Это происходит при инфаркте миокарда, ишемическом нарушении кровообращения головного мозга, невоспалительной дилатационной кардиомиопатии. Мутации в
223 250 279 ФЛА;,
Корреляция между содержанием ФЛА2 в плазме крови и показателем ЛП(а) в группе пациентов с гомогенными атеросклеротическими бляшками в сонных артериях (r = 0,384110, р = 0,03).
гене ФЛА^ встречаются у больных с окклюзией коронарных артерий, что вызвано формированием атеросклероза указанных артерий. Лечение статинами и фибратами понижает содержание ФЛА2 в сыворотке крови на 20—30% и не изменяет синтез фермента оседлыми макрофагами РСТ [26]. Фракционирование ЛП по классам подтвердило, что снижение обусловлено уменьшением содержания ФЛА^ в составе ЛПОНП и ЛПНП. Это определено активацией поглощения из сосудистого русла физиологических апоВ-100 ЛПОНП, которые сформировали лиганды. Происходит это в результате действия гиполипидемиче-ских препаратов, активации гидролиза ТГ в ЛПОНП и далее формирования апоВ-100-лиганда в ЛПНП. Статины и фибраты отчасти нормализуют биохимические превращения апоВ-100 ЛП по пути секретированные ЛПОНП ^ зрелые ЛПОНП ^ ЛПНП, уменьшая формирование ЛПНП субкласса А с высоким остаточным содержанием ТГ. При этом уровень ФЛА2 в плазме крови повышен пропорционально числу пораженных артерий.
Мы не выявили высокую степень корреляции между содержанием ФЛА2 в плазме крови с показателями переноса ЖК в форме липидов в составе ЛП и поглощения их клетками у лиц низкого и умеренного риска по шкале SCORE. Однако в группе с повышенным содержанием ФЛА2 нарушения переноса липидов в составе ЛП выражены в большей мере, чем при нормальном содержании фермента. Анализируя наши результаты и данные литературы, можно обоснованно полагать, что определение содержания ФЛА2 является еще одним тестом оценки специфичного синдрома системного воспалительного ответа, который формируется при атеросклерозе in vivo в ответ на накопление в межклеточной среде эндогенных флогогенов (инициаторов биологической реакции воспалении) — ЛПНП субкласса А [3]. Утилизация их оседлыми и трансформированными из моноцитов макрофагами в интиме как пуле локальной интерстициаль-ной ткани приводит к формированию «мягких», склонных к разрыву атероматозных бляшек и атеротромбозу коронарных, реже сонных артерий. Мы считаем, что повышение содержания в плазме крови ЛП(а) является свойством пролиферации клеток in vivo, в частности гладкомышечных клеток медии. Одновременное повышенное содержание ФЛА2 и ЛП(а) может стать достоверным фактором риска формирования атеросклероза и атеротромбоза — атероматоза интимы артерий с формированием «мягких» бляшек в интиме, их разрывом, тромбозом коронарных артерий и клинической картиной инфаркта миокарда. При этом биохимической триадой формирования «мягких» бляшек в интиме могут быть повышенные уровни ТГ, ФЛА2 и ЛП(а).
Сведения об авторах:
Институт клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития России
Амелюшкина Вера Алексеевна — врач лаборатории клинической диагностики.
Уразалина Сауле Жаксылыковна — докторант отд. возрастных проблем сердечно-сосудистой системы; e-mail: [email protected].
Коткина Татьяна Ивановна — зав. лаб. клинической биохимии, врач лаборатории клинической диагностики.
Каба Саид Ибрагимович — лаборант-исследователь лаб. клинической биохимии липидного обмена.
Титов Владимир Николаевич — д-р мед. наук, проф., рук. лаб. клинической биохимии обмена липидов и липопротеидов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Титов В. Н. Диагностическое значение определения содержания фосфолипазы А2 в липопротеинах плазмы крови и функциональные связи с С-реактивным белком. Клин. лаб. диагн. 2010; 8: 3—16.
2. Epps K. C., Wilensky R. L. Lp-PLA2 — a novel risk factor for high-risk coronary and carotid artery disease. J. Intern. Med. 2011; 269: 94—106.
3. Пиркова А. А., Самойлова Е. В., Амелюшкина В. А. и др.
Влияние терапии аторвастатином на уровень секреторной фосфолипазы А2 группы IIA и модификацию липопротеинов низкой плотности у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология 2007; 47 (4): 37—40.
4. Gorelick P. B. Lipoprotein-associated phospholipase A2 and risk of stroke. Am. J. Cardiol. 2008; 101 (12A): 34F—40F.
5. Alberghina M. Phospholipase A(2): new lessons from endothelial cells. Microvasc. Res. 2010; 80 (2): 280—285.
6. Brilakis E. S., Khera A., McGuire D. K. et al. Influence of race and sex on lipoprotein-associated phospholipase A2 levels: observations from the Dallas Heart Study. Atherosclerosis 2008; 199: 110—115.
7. Boyanovsky B. B., Shridas P., Simons M. et al. Syndecan-4 mediates macrophage uptake of group V secretory phospholipase A2-modified LDL. J. Lipid Res. 2009; 50 (4): 641—650.
8. Corson M. A., Jones P. H., Davidson M. H. Review of the evidence for the clinical utility of lipoprotein-associated phospholipase A2 as a cardiovascular risk marker. Am. J. Cardiol. 2008; 101 (12A): 41F—50F.
9. Blake G. J., Dada N., Fox J. C. et al. A prospective evaluation of lipo-protein-associated phospholipase A2 levels and the risk of future cardiovascular events in women. J. Am. Coll. Cardiol. 2001; 38: 1302—1306.
10. Koenig W., Khuseyinova N., Lowel H. et al. Lipoproten-associated phospholipase A2 and risk coronary events in apparently healthy middle-aged men with moderately elevated cholesterol. Results from the 14-year follow-up of thre MONICA—Augsburg cohort 1984. Circulation 2004; 110: 1903—1908.
11. Persson M., Nilsson J. A., Nelson J. J. et al. The epidemiology of Lp-LPA2: distribution and correlation with cardiovascular risk factors in a population-based cohort. Atherosclerosis 2007; 190: 388—396.
12. Schreiner P. J., Morrisett J. D., Sharrett A. R. et al. Lipoprotein[a] as a risk factor for preclinical atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1993; 13: 826—833.
13. Keller C. Apheresis in coronary heart disease with elevated Lp (a): a review of Lp (a) as a risk factor and its management. Ther. Apher. Dial. 2007; 11 (1): 2—8.
14. Kiortsis D. N., Tsouli S., Lourida E. S. et al. Lack of association between carotid intima-media thickness and PAF-acetylhydrolase
mass and activity in patients with primary hyperlipidemia. Angiol-ogy 2005; 56: 451—458.
15. Schwartz R. S., Holger K., Carmeliet P. Hypoxia and inflammation. N. Engl. J. Med. 2011; 364: 656—661.
16. Ballantyne C. M., Hoogeveen R. C., Bang H. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2, high-sensitivity C-reactive protein, and risk for incident coronary heart disease in middle-aged men and women in the Atherosclerosis Risk in Communiities (ARIC) Study. Circulation 2004; 109: 837—842.
17. Nambi V., Hoogeveen R. C. et al. Lipoprotein-associated phospho-lipase A2 and high-sensitivity C-reactive protein improve the stratification of ischemic stroke risk in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Stroke 2009; 40 (2): 376—381.
18. Oei H. H., van der Meer I. M., Hofman A. et al. Lipoprotein-asso-ciated phospholipase A2 activity is associated with risk of coronary heart disease and ischemic stroke: the Rotterdam study. Circulation 2005; 111: 570—575.
19. Lerman A., McConnell J. P. Lipoprotein-associated phospholipase A2: a risk marker or a risk factor. Am. J. Cardiol. 2008; 101 (12A): 11F—22F.
20. Zalewski A., Nelson J. J., Hegg L., Macphee C. H. Lp-PLA2: a new kid on the block. Clin. Chem. 2006; 52 (9): 1645—1650.
21. Schaloscke R., Dennis E. The phospholipase A2 superfamily and its group numbering system. Biochim. Biophys. Acta 2006; 1761: 1246—1259.
22. Sotiriou S. N., Orlova V. V., Al-Fakhri N. et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic plaques recruits inflammatory cells through interaction wit Mac-1 integrin. FASEB J. 2006; 20 (3): 559—561.
23. Shahar Lavi, Joseph P. et al. Local production of lipoprotein-asso-ciated phospholipase A2 and lysophosphatidylcholine in the coronary circulation: association with early coronary atherosclerosis and endo-thelial dysfunction in humans. Circulation 2007; 115: 2715—2721.
24. Коротаева А. А., Самойлова Е. В., Пиркова А. А., Проказо-ва Н. В. Влияние ЛНП на активность провоспалительной секреторной фосфолипазы А2(IIA) зависит от степени их окисления. Рос. физиол. журн. 2009; 95 (5): 476—483ю
25. Miyaura S., Maki N., Byrd W., Johnston J. M. The hormonal regulation of platelet-activating factor acetylhydrolase activity in plasma. Lipids 1991; 26: 1015—1020.
26. Mohler E. R., Ballantyne C. M., Davidson M. H. et al. The effects of darapladib on plasma lipoprotein-associated phospholipase A2 activity and cardiovascular biomarkers in patients with stable coronary heart disease or coronary heart disease risk equivalent: the results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 51 (17): 1632—1641.
Поступила 16.06.11
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012
УДК 616.24-007.272-036.12:575.174.015.3]-07
ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ГЛУТАТИОНТРАНСФЕРАЗ GSTT1 И GSTM1 У КУРИЛЬЩИКОВ И У БОЛЬНЫХ ПРИ РАННИХ СТАДИЯХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ
В. А. Невзорова1, С. Е. Вахрушева1, Т. В. Тилик1, М. П. Исаева2
ТБОУ ВПО Владивостокский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития РФ; 2ФГБУН Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г. Б. Белякова ДВО РАН
Изучено распределение делеционных полиморфизмов генов глутатионтрансфераз ОБТТ1 и ОБТМ1 в группах курящих пациентов без признаков хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и больныхХОБЛI и II стадии. Анализ полиморфных локусов генов ОБТМ1, ОБТТ1 проводили методом полимеразной цепной реакции. Достоверность различий в распределении частот аллелей и генотипов между группами больных и здоровых оценивали по тесту х2 с помощью программы БЮБТАТ.
Выявлено достоверное увеличение частоты гомозиготной делеции гена ОБТТ1 у больных ХОБЛ I стадии при сравнении с контрольной группой. Отношение шансов между указанными группами составило 0,6, что указывает на сни-
