CC BY
71
26
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3'2012
Ассоциация полиморфизма некоторых генов-кандидатов жирового и углеводного обмена с антропометрическими показателями и воспалительными маркерами у больных сахарным диабетом 2 типа в азербайджанской популяции
Ахмедова З.Г.*
Азербайджанский Государственный институт усовершенствования врачей им. А. Алиева
(ректор — профессор С.Г. Керимов)
Резюме. Цель исследования — проанализировать ассоциацию полиморфизма генов лептина, адипонектина, фактора некроза опухоли (ФНО-а), инсулин-индуцированного гена, а также уровень показателей углеводного, липидного обмена, С-реактивного белка (СРБ) у больных сахарным диабетом 2 типа (СД2) с антропометрическими данными. Обследовано 95 пациентов с СД2 азербайджанской популяции. Средний возраст на момент обследования составил 50,4+0,51 лет. Продолжительность заболевания была в среднем 5,8+1,5 лет. Выявлено, что у больных СД2 с ожирением в азербайджанской популяции чаще встречается нормальный вариант полиморфизма инсулин-индуцированного гена в гомозиготной форме (GG), мутантный вариант в гетерозиготной форме гена лептина, мутантный вариант гена адипонектина в гомозиготной форме и нормальный вариант гена ФНО-а в гомозиготной форме. В 47,3% случаев отмечался высокий уровень С-реактивного белка, линейный характер индекса массы тела с нормальным гомозиготным аллелем GG гена ФНО-а; инсулин-индуциро-ванного гена; и мутантный вариант АА гена адипонектин и гена лептин. Ключевые слова: гены, сахарный диабет, углеводный обмен, липидный обмен.
Association of polymorphism of some candidate genes of lipid and carbohydrate metabolism with anthropometric indices and inflammatory markers in patients with type 2 diabetes mellitus in the population of Azerbaijan Akhmedova Z.G.*
Resume. The purpose of the study was to analyze the association of gene polymorphisms of leptin, adiponectin, tumor necrosis factor alpha (TNF-a), insulin-induced gene, and the parameters of carbohydrate and lipid metabolism, level of C-reactive protein (CRP) in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) with anthropometric data. A total of 95 patients with T2DM of Azerbaijan population. The average age at the time of the survey was 50,4+0,51 years. Duration of the disease was 5,8±1,5 years. We found that patients with T2DM and obesity in the Azerbaijan population have most common polymorphism of insulin-induced gene in the homozygous form (GG), a mutant version of the gene in heterozygous form of leptin, adiponectin gene mutant variant in homozygous form and the normal version of the gene TNF-a in homozygous form. In 47.3% of cases there was a high level of CRP, a linear body mass index with normal homozygous GG allele of the TNF-a gene , insulin-induced gene, and a mutant version of the adiponectin and leptin genes. Keywords: genes, diabetes, carbohydrate metabolism, lipid metabolism.
*Автор для nepenucKu/Correspondence author — [email protected]
Сахарный диабет (СД) является серьезной проблемой здравоохранения всех стран мира. С каждым годом растет число больных СД и, согласно прогнозам, к 2030 г. численность больных СД на планете достигнет около 552 млн человек [6]. При этом основная часть (90%) — это пациенты с СД 2 типа (СД2) с ожирением. В настоящее время существует мнение, что одним из патогенетических механизмов в развитии СД2 является воспалительный процесс в в-клетках поджелудочной железы, вызывая инсулит, а также в адипоцитах, нарушая их функ-
цию [2]. Как известно, одними из основных маркеров воспалительного процесса являются фактор некроза опухоли (ФНО-а) и С-реактивный белок (СРБ) [5]. СД является полигенным заболеванием. Одним из интересных направлений современной диабетологии являются фармакогенетические исследования [7]. Изучение полиморфизма генов — кандидатов жирового и углеводного обменов, является весьма актуальным [3], поможет в дальнейшем в назначении лекарств, более специфично воздействующих на конкретные клеточные механизмы патогенеза СД [4].
Таблица 1
Число обследованных с повышенной концентрацией показателей
Показатели Уровень Число обследованных, (п=95)
НЬА1с, % 7,84±1,10 95 (100)
Инсулин, ^/т! 31,65±7,73 16 (38,1)
СРБ, мг/л >5,0 45 (47,3)
Таблица 2
Частота генотипов полиморфизма: инсулин-индуцированного гена, лептина, адипонектина и ФНО-а
Полиморфный ген Генотипы Количество больных (п=95)
Инсулин-индуцированный ген (д8584688С>в) 00 53 (55,78)
СС 12 (12,6)
СО 30 (31,57)
00 22 (23,15)
Лептин (д65911626в>Д) АА 30 (31,57)
АО 43 (42,26)
00 -
Адипонектин (д93054571А>в) АА 90(94,7)
А0 5(9,5)
ФНО-а (с-233+8274С>Т д.46820>Д) 00 83 (87,36)
АА -
А0 12 (12,6)
Примечание: в скобках указаны процентные величины
Цель исследования
Проанализировать ассоциацию полиморфизма генов лептина, адипонектина, фактора некроза опухоли (ФНО-а), инсулин-индуцированного гена, а также уровень показателей углеводного, липидного обмена, С-реактивного белка (СРБ) у больных СД2 с антропометрическими данными.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 95 пациентов с СД2. Все обследованные были азербайджанцами. Средний возраст на момент обследования составил 50,4+0,51 лет. Из обследованных пациентов мужчин было 43 (45,26%), женщин — 52 (54,74%). Продолжительность заболевания была в среднем 5,8 + 1,5 лет. Отягощенный семейный анамнез по СД выявлен у 38 пациентов (40%). Среди обследованных больных 63 (66,3%) страдали гипертонической болезнью, 36 пациентов (37,89%) — ишемической болезнью сердца. Больным проводилось антропометрическое обследование: объем талии (ОТ), объем бедер (ОБ) и их соотношение, определяли индекс массы тела (ИМТ) по формуле Кетле.
В сыворотке крови определяли концентрацию инсулина (электрохемилюминесцентным методом), СРБ (иммуноферментным методом), гликированного гемоглобина(НЬА1с).
Определение полиморфизма гена индуцированного инсулина ^8584688С^), ФНО-а (с-233+8274С>Т g.4682G>A), лептина (g65911626G>A), адипонектина (g93054571А>G) проведено методом MALDI-TOF с помощью масс-спектрометра фирмы Sequenom (США).
Примечание: в скобках указаны процентные величины
Статистический анализ полученных данных проводился при помощи пакета программ Statistica для Windows. Статистически достоверными считали различия при значениях р<0,05.
Результаты и обсуждение
Средний индекс массы тела (ИМТ) у больных составил 35,43+7,05 кг/м2, распределение жировой ткани было по абдоминальному типу. Соотношение объема талии и объема бедер (ОТ/ОБ) в среднем составило 1,08+0,03, что свидетельствует о распределении жировой клетчатки по абдоминальному типу [8, 9]. Среднее значение гликированного гемоглобина составило 8,72+2,0% (норма 2,9—4,2%), инсулина — 31,8+10,67 мкЕд/мл (норма 2,6—24,9 мкЕд/мл), СРБ-4,87+1,26 мг/л (норма <5 мг/л). Повышенные значения СРБ от 5,44 до 22,57 мг/л (среднее 10,5+2,8 мг/л) определялись у 45 (47,3%) пациентов, среди которых было 37 женщин и 8 мужчин (табл. 1).
У 71,43% больных выявлены гиперхолестеринемия, гиперхолестеринемия в сочетании с низкими величинами ЛПВП (57,14%) и сочетание гипертриглице-
Рис. 1. Ассоциация полиморфизма SNP-маркеров с высоким уровнем СРБ в крови у больных СД2 с ожирением в азербайджанской популяции
27
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3'2012
28
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3'2012
ридемии, гиперхолестеринемии и сниженных ЛПВП (52,38%), дислипидемии чаще встречались у женщин. В среднем систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) артериальное давление было равным 158,7+7,2 и 102,5+4,6 мм рт.ст. соответственно.
При определении полиморфизма инсулин-индуци-рованного гена нормальный вариант полиморфизма в гомозиготной форме (GG) определялся у 53 (55,78%) больных, мутантный вариант полиморфизма в гомозиготной форме (СС) — у 12 (12,6%) больных, мутантный вариант полиморфизма в гетерозиготной форме (СG) — у 30 (31,57%) больных. Мутантный вариант CG отмечался у больных, которые имели избыточный вес, лишь у 3 женщин ИМТ составил 24 кг/м2. У всех носителей мутантного варианта инсулин-индуцированного гена определялся повышенный гликированный гемоглобин, который в среднем составил 8,26+2,3%.
Определение полиморфизма лептина показало, что у 22 больных (23,15%) встречался нормальный вариант в гомозиготной форме (GG), генотип АА — у 30 больных (31,57%) и 43 больных (42,26%) были носителями генотипа AG.
Полученные результаты свидетельствовали об отсутствии нормального генотипа GG полиморфизма ади-понектина, другие формы полиморфизма — мутантный гомозиготный генотип АА определялся у 90 больных (94,7%) и мутантный вариант в гетерозиготной форме AG — у 5 больных (9,5%).
Полиморфизм ФНО-а был представлен нормальным вариантом в гомозиготной форме (GG) — у 83 больных (87,36%) и мутантным вариантом AG — у 12 обследованных (12,6%) (табл. 2).
При сопоставлении уровня СРБ с частотой встречаемости различных вариантов полиморфизма инсулин-
индуцированного гена выявлено, что повышенный уровень СРБ встречался у лиц с генотипом GG — 50,0%, CG — 33,3%, СС — 16,7%. Высокая концентрация СРБ наблюдалась у пациентов с нормальным вариантом гомозиготной формы полиморфизма ФНО-а (GG) — 85%. СРБ у больных с мутантным генотипом полиморфизма гена адипонектина АА был повышен в 45% случаев, у пациентов с мутантным вариантом в гетерозиготной форме АС гена лептина СРБ был повышен в 45,2% случаев. Также была определена ассоциация высокого (30—52 кг/м2) ИМТ с генотипом GG инсу-лин-индуцированного гена (51,32%), с генотипом GG в нормальной гомозиготной форме ФНО-а (85,7%), с генотипом АА в гомозиготной форме (94,7%) ади-понектина и с мутантным вариантом гетерозиготной формы АА-гена лептина (43,26%) (рис. 1).
Заключение
Таким образом, полученные результаты позволили выявить, что у больных СД2 с ожирением в азербайджанской популяции чаще встречается нормальный вариант полиморфизма инсулин-индуцированного гена в гомозиготной форме (GG), мутантный вариант в гетерозиготной форме гена лептина, мутантный вариант гена адипонектина в гомозиготной форме и нормальный вариант гена ФНО-а в гомозиготной форме.
Исследования также свидетельствуют о том, что у 47,3% обследованных пациентов с СД2 отмечается высокий уровень СРБ, являющегся одним из основных маркеров воспалительного процесса. Также отмечен линейный характер ИМТ с нормальным гомозиготным аллелем GG гена ФНО-а, инсулин-индуцированного гена; и мутантный вариант АА гена адипонектина и гена лептина.
Литература
1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диа- воспалительного ответа. Клиническая лабораторная диагностика
бета и его осложнений. М., 2005:25 с. 2008;6:3-13.
2. Кукес В.Г., Бочков Н.П., Сычев Д.А., Роменская Г.В. Ведомости НЦ ЭСМП 6. IDF. One aduit in ten wiii diabetes by 2030. Dubai,2011.
2007;4:7. 7. Cnidance for industry. Pharmacogenomics data submissions. FDA-March,
3. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. М.: МИА, 2004:300 с. 2005.
4. Сусляева Н.М. Возможности лучевых методов исследований в диагностике 8. Shoeison S.E., Lee J., Goidfine A.B. Infiammation and insuiin resistance. J Ciin
висцерального ожирения. Бюллетень сибирской медицины 2010;5:22. Invest 2006;116:1793-1801.
5. Титов В.Н. С-реактивный белок - вектор переноса жирных кислот 9. Tiig H., Moschen A.R. Inflammatory mechanisms in the reguiation of insuiin resis-
к клеткам, которые непосредственно реализуют синдром системного tance. Moi Med 2008;14(3-4):222-231.
Ахмедова З.Г. доцент, кафедра терапии, Азербайджанский Государственный институт усовершенствования
врачей им. А. Алиева E-mail: [email protected]
