CC BY
28
Ассоциация полиморфизма некоторых генов-кандидатов с развитием эндокардитов неинфекционной и инфекционной этиологии
1 12 1 2 Бахарева Ю. С., Максимов В. Н.' , Акиншина Е. И., Чапаева Н. Н.
Цель. Выявление возможных ассоциативных связей между полиморфизмами генов-кандидатов и развитием эндокардитов инфекционного (ИЭ) и неинфекционного генеза.
Материал и методы. Было обследовано 175 пациентов, которые были разделены на две группы: первая — 81 пациент с неинфекционным эндокардитом и вторая — 94 пациента с ИЭ. Мы приводим сравнительный анализ частот генотипов полиморфизмов пяти генов: rs11697325 (-8202 A/G) гена MMP9, 4а/4Ь гена NOS3, rs4340 гена ACE, rs2476601 (С1858Т) гена PTPN22, rs231775 (49 A/G) гена CTLA4 в группах с эндокардитами и здоровых индивидуумов. Результаты. Обнаружена ассоциация с эндокардитами rs11697325 (-8202 A/G) гена MMP-9 и 4а/4Ь гена NOS3, а также rs2476601 (С1858Т) гена PTPN22 с ИЭ.
Заключение. Таким образом, для трех из пяти изученных нами полиморфизмов выявлена ассоциация с синдромом вегетаций на клапанном аппарате сердца.
Российский кардиологический журнал. 2018;23(10):83-88
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-10-83-88
Ключевые слова: неинфекционный и инфекционный эндокардит, однонукле-отидный полиморфизм.
Финансирование. Работа частично поддержана бюджетными проектами № 0324-2018-0002 и № 0324-2017-0048.
Конфликт интересов: не заявлен.
'Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал ФГБНУ Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирск; 2фГБОУ ВО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России, Новосибирск, Россия.
Бахарева Ю. С.* — аспирантка, ORCID: 0000-0003-0480-'5'0, Максимов В. Н. — д.м.н., профессор, зав. лабораторией молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний, ORCID: 0000-0002-7165-4496, Акиншина Е. И. — м.н.с, лаборатория молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний, ORCID: 0000-0002-2924-9147 Чапаева Н. Н. — д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии, ORCID: 00000003-0907-5044.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): [email protected]
ИЭ — инфекционный эндокардит, НИЭ — неинфекционный эндокардит, ОНП — однонуклеотидный полиморфизм, IL — интерлейкины.
Рукопись получена 2702.2018 Рецензия получена 23.03.2018 Принята к публикации 30.03.2018
Association of polymorphism of some candidate genes with the development of non-infectious and infectious endocarditis
1 12 1 2 Bakhareva Yu. S., Maksimov V. N.' , Akinshina E. I., Chapaeva N. N.
Aim. To study association between polymorphisms of candidate genes and the development of non-infectious and infectious endocarditis (IE). Material and methods. During the study 175 patients were examined. They were divided into two groups: the first group — 81 patients with non-infectious endocarditis and the second one — 94 patients with IE. We present a comparative analysis of the genotype frequencies of the five genes polymorphisms: rs11697325 (-8202 A/G) of the MMP9 gene, 4a/4b of the NOS3 gene, rs4340 of the ACE gene, rs2476601 (C1858T) of the PTPN22 gene, rs231775 (49 A/G) of the CTLA4 gene in groups of patients with endocarditis and healthy individuals. Results. We found association between endocarditis and rs11697325 (-8202 A/G) of the MMP9 gene, 4a/4b of the NOS3 gene, as well as rs2476601 (C1858T) of the PTPN22 gene with IE.
Conclusion. Thus, association between three of the five polymorphisms and vegetations on the valvular heart apparatus was revealed.
Russian Journal of Cardiology. 2018;23(10):83-88
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-10-83-88
Key words: non-infectious and infectious endocarditis, single nucleotide polymorphism.
Funding. This work was partially supported by budget projects № 0324-2018-0002 and № 0324-2017-0048.
Conflicts of Interest: nothing to declare.
1SRI of Therapy and Prevention Medicine — branch of FSBSI Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of SD RAS, Novosibirsk; Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russia.
Bakhareva Yu. S. ORCID: 0000-0003-0480-1510, Maksimov V. N. ORCID: 00000002-7165-4496, Akinshina E. I. ORCID: 0000-0002-2924-9147, Chapaeva N. N. ORCID: 0000-0003-0907-5044.
Received: 2702.2018 Revision Received: 23.03.2018 Accepted: 30.03.2018
Инфекционный эндокардит (ИЭ) — это нарушение функции клапанов сердца, обусловленное их деструкцией, ассоциированное с инфекционным воспалением эндокарда, сопровождающееся системными воспалительными и аутоиммунными реакциями. Заболевание может возникнуть в любом воз-
расте, как у детей, так и у пожилых людей. Ежегодная заболеваемость ИЭ составляет 3,8 случая на 100 тыс. населения. Увеличение частоты заболеваемости ИЭ в последние годы связано с распространением оперативных вмешательств и диагностических манипуляций на сердце. Прогноз ИЭ остается более
в чем 80% случаев неблагоприятным. Причиной смерти пациентов становятся септические состояния с проявлением полиорганной недостаточности, тромбоэмболические осложнения с поражением центральной нервной системы, тромбоэмболии легочной артерии [1].
Известно, что некоторые изменения нуклеотид-ной последовательности ДНК могут влиять на инфекционный процесс, что раннее было доказано для сепсиса и других инфекционных процессов [2]. На ассоциацию с инфарктом миокарда проверялось 939 генов, по 91 из них имеется от 10 до 126 публикаций в PubMed. Поиск генетических маркеров ИЭ только начался и пока не увенчался значимыми находками. В базе данных HuGE Navigator в разделе Phenopedia имеются два фенотипа — эндокардит и бактериальный эндокардит. На ассоциацию с первым фенотипом проверялось 28 генов (из них по 6 генам 2 публикации), со вторым фенотипом — 6 генов. Так, например, показано, что полиморфизмы в гене рецептора тромбоцитов не влияют на течение ИЭ [3]. He обнаружено достоверных ассоциаций с ИЭ вариантов генов некоторых толл-подобных рецепторов (TLR) и интерлейкинов (IL) [4]. Хотя для одного однонуклеотидного полиморфизма (ОНП) в гене TLR2 (R753Q) испанскими исследователями показано довольно высокое отношение шансов (от 3 до 13 в разных моделях). Возможно, это отчасти объясняется небольшим размером исследуемых групп (65 больных ИЭ и 66 человек контроль). И ещё для одного ОНП в гене IL6 (c.471+870G/A) немецкими исследователями на группе (104 пациента) показана ассоциация с ИЭ [4, 5]. Основа генетической восприимчивости к эндокардитам остаётся малоизученной проблемой. Так, в одном из опубликованных в 2017г исследований на группе пациентов с ИЭ (г. Кемерово) было показано, что генотип GA полиморфизма rs1143634 гена IL1B, генотип GT полиморфизма rs3212227 гена IL12B, генотип АС полиморфизма rs1130864 гена CRP и G аллель полиморфизма rs1801197 гена CALCR ассоциированы с уменьшением риска ИЭ, тогда как ТТ генотип полиморфизма rs1205 в гене CRP был связан с более высоким риском ИЭ [6].
Неинфекционный эндокардит (НИЭ) характеризуется отложениями на створках клапанов, не содержащих бактерий [7]. Известно, что НИЭ может развиваться вследствие генетической предрасположенности. Развитие НИЭ может быть связано с нарушением в обмене фолатов, например, у гомозигот по Т аллелю, полиморфизма С677Т гена мети-лентетрагидрофолатредуктазы [8]. Представляет клинический интерес первичный антифосфолипидный синдром, развивающийся в результате аутоиммунных реакций к фосфолипидам эндотелия, мембранам эритроцитов и нервных клеток [9].
Исследование молекулярно-генетических основ многофакторных заболеваний относится к одной из наиболее сложных задач современной генетики. Знание генетических факторов, предрасполагающих к развитию заболевания и его осложнений, имеет важное прогностическое значение и может использоваться при досимптоматической диагностике [10]. Мы приводим сравнительный анализ частот генотипов полиморфизмов пяти генов: rs11697325 (-8202 A/G) гена матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9), 4а/4Ь гена синтазы оксида азота (NOS3), rs4340 гена ангиотензинпревращающего фермента (ACE), rs2476601 (С1858Т) гена, кодирующего тирозиновую фосфатазу 22 типа (PTPN22), rs231775 (49 A/G) гена, кодирующего поверхностный антиген цитотоксиче-ских Т-лимфоцитов (CTLA4) в группах с эндокардитами и здоровых индивидуумов.
Цель исследования: выявление возможных ассоциативных связей между полиморфизмами генов-кандидатов и развитием эндокардитов инфекционного и неинфекционного генеза.
Материал и методы
Первая группа с НИЭ состоит из 81 пациента: 40 мужчин (49,4%), 41 женщина (50,6%). Средний возраст пациентов на момент обследования составил: 43±13,89 лет. Вторую группу составили 94 пациента с ИЭ (из них 76 пациентов с первичным эндокардитом и 18 с вторичным эндокардитом). При первичном эндокардите: 54 мужчины и 22 женщины (71,1 и 28,9%, соответственно). При вторичном эндокардите: 15 мужчин и три женщины (83,3 и 16,7%, соответственно). Средний возраст на момент обследования составил 38±12,46 и 41±16 лет, соответственно. Средний возраст пациентов не имел существенных различий, большинство составили лица молодого и среднего возраста, по гендерному признаку в группе с НИЭ распределение оказалось в равном процентном соотношении, а в группе инфекционного эндокардита значительно превалировали мужчины, p=0,001. Клинический блок исследований включал сбор и анализ: жалоб, анамнеза заболевания и жизни; оценку объективного статуса. Пациенты с недавно перенесенными острыми состояниями (травма, полихимиотерапия, недавнее хирургическое вмешательство), а также беременные были исключены. Двести условно здоровых человек (без клапанной патологии), сопоставимых по возрасту и полу составили контрольную группу.
Информированное согласие было подписано всеми участниками исследования. Исследование выполнено в соответствии с этическими стандартами Хельсинкской декларации Всемирной ассоциации "Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека".
Сыворотка крови была получена у пациентов, проходивших лечение и обследование в условиях
Таблица 1
Частоты генотипов ОНП в группе с НИЭ и ИЭ и контрольной группе
Полиморфизм Генотипы Контрольная группа (III) Группа с ИЭ (II) Группа с НИЭ (I) Р I+II-III
Ген n (%) n (%) n (%)
rs11697325 AA 44(22) 15 (39,5) 12 (31,6) 0,03
MMP9 AG 108(54) 17 (44,7) 15 (39,5)
GG 48(24) 6 (15,8) 11 (28,9)
4a/4b 4a/4a 6 (3) 2(5,3) 1 (2,6) 0,015
NOS3 4a/4b 51 (25,5) 15 (39,5) 17 (44,7)
4b/4b 143 (71,5) 21 (55,3) 20 (52,6)
rs4340 II 43 (21,5) 6 (15,8) 9 (23,7) 0,53
ACE ID 105 (52,5) 24 (63,2) 22 (57,9)
DD 52(26) 8 (21,1) 7 (18,4)
rs231775 AA 52(26) 12 (31,6) 14 (36,8) 0,3
CTLA4 AG 102 (51) 18 (474) 19(50)
GG 46(23) 8(211) 5 (13,2)
rs2476601 CC 150 (75) 25 (65,8) 28 (73,6) 0,01
PTPN22 CT 48(24) 7 (18,4) 10 (26,4)
TT 2 (1) 6 (15,8) 0
ГБУЗ НСО ГКБ № 34 (главный врач Ярохно В. И.). Генотипирование выполняли на базе Научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины. Геномную ДНК выделяли из 6-10 мл венозной крови. Образцы крови до экстракции ДНК хранили при температуре -20° C. Экстракция ДНК из крови проводилась фенол-хлороформным методом. Полиморфизмы 4а/4Ь гена NOS3 и I/D гена ACE тестировали с помощью ПЦР с фланкирующими праймерами с последующим электрофорезом в поли-акриламидном геле, по опубликованным методикам. Полиморфизмы rs11697325 гена MMP9, rs2476601 гена PTPN22, rs231775 гена CTLA4 тестировали с помощью ПЦР с анализом полиморфизма длины рестрикцион-ных фрагментов по опубликованным методикам [10]. Частоты генотипов в изучаемых группах представлены в таблице 1. Статистический анализ проводили с помощью статистического пакета SPSS, версия 21.0. Распределение частот генотипов всех полиморфизмов в контрольной группе соответствовало равновесию Харди-Вайнберга. Расчет величины отношения шансов (ОШ) проводили по методу Вульфа-Холдейна, который допускает расчёты по таблице 2х2 для случаев, когда хотя бы одна из ячеек таблицы имеет значение ноль. Достоверность различий частот изучаемых признаков в альтернативных группах определяли по критерию х с поправкой Йейтса на непрерывность и двустороннему варианту точного метода Фишера для четырехпольных таблиц — PTMF2. Статистически значимыми считались различия при р<0,05.
Результаты и обсуждение
Поражение клапанов сердца варьировало от минимальных нарушений (небольшая регургита-
ция, утолщение створок клапанов), выявляемых при эхокардиографическом исследовании до тяжелых пороков (стеноз или недостаточность клапанов сердца). В связи с этим требовалось проведение более детального анализа тромботических наслоений. Диагноз НИЭ был выставлен после исключения инфекционной природы эндокардита, согласно критериям Duke [1]. В группе пациентов с НИЭ отмечали поражение митрального клапана в 88,8% случаев, аортального клапана — в 51,3%. Формирование вегетаций на трикуспидальном клапане являлось наиболее частым при ИЭ: в 77% случаев на интактных клапанах и 28% случаев на измененных клапанах, p=0,03. Размер групп относительно невелик, в частности, из-за низкой частоты выявля-емости клапанного поражения у пациентов. Особенно низкий процент обнаружения вегетаций характерен для пациентов с НИЭ в связи со скудными клиническими проявлениями: медленно формируется порок сердца, не так быстро, как при ИЭ, прогрессирует сердечная недостаточность.
В нашем исследовании изучены полиморфизмы пяти генов, как возможные молекулярно-генетиче-ские маркёры развития эндокардита, как инфекционной, так и неинфекционной природы. По результатам генотипирования, на первом этапе определяли частоты генотипов, изучаемых полиморфизмов, в группах пациентов с эндокардитами и контрольной группе, затем оценивали соответствие распределения частот генотипов равновесию Харди-Вайнберга в контрольной группе (по критерию хи-квадрат). У всех исследованных полиморфизмов, распределение частот генотипов соответствовало равновесию Харди-Вайнберга.
Предполагается, что некоторые белки, экспресси-руемые при ИЭ, могут быть полезны в качестве прогностических биомаркеров болезни. Например, мат-риксные металлопротеиназы MMP2 и MMP9, а также ингибиторы ММП, синтезируются в пораженных клапанах и представляют собой ферменты, участвующие в деградации тканей и ремоделировании вегета-ций. Нами выявлено статистически значимое повышение частоты носительства генотипа AA полиморфизма rs11697325 (-8202 A/G) гена MMP9 в группе пациентов с эндокардитами (у 40%), по сравнению с контрольной группой (в 22%), p=0,03. Соответственно, носительство генотипа АА повышает вероятность возникновения эндокардита как инфекционной, так и неинфекционной природы практически в два раза по сравнению с группой контроля, ОШ =1,95, 95% ДИ: 1,1-3,48, р=0,03. При изолированном сравнении группы с ИЭ по отношению к группе контроля, генотип АА rs11697325 (-8202 A/G) гена MMP-9 повышает риск развития эндокардита более чем в два раза, ОШ: 2,31, 95% ДИ 1,11- 4,81, р=0,04.
Эндотелиальные клетки сосудов чувствительны к различным повреждающим факторам, таким как свободные радикалы, воспалительные белки или холестерин, а система синтеза оксида азота является наиболее вероятным звеном, влияющим на эндотелий. Оксид азота задействован в двух важных для сердечно-сосудистой системы процессах: регуляции тонуса гладких мышц сосудов и агрегации тромбоцитов в процессе свертывания крови. При исследовании полиморфизмов генов NOS3 выявлено, что снижение содержания оксида азота нарушает нормальное функционирование сосудов, повышает тонус сосудистой стенки и усиливает тромбообразование, а увеличение данного фермента является протектив-ной мерой [11]. Частота носительства генотипа 4b/4b гена NOS3 в группе здоровых лиц оказалась выше, чем у пациентов с эндокардитами, то есть наличие генотипа 4b/4b гена NOS3 уменьшает вероятность развития эндокардита, причем как инфекционной, так и неинфекционной природы, ОШ =0,47, 95% ДИ: 0,27-0,81, p=0,006. Белки семейства тирозиновой фосфатазы участвуют в предупреждении спонтанной Т-клеточной активации путем дефосфорилирования и инактивации ассоциированных с Т-клеточным рецептором киназ и их субстратов. PTPN22, экспрес-сированный на лимфоцитах через образование комплекса с С-концевой киназой (Src Kinase-CSK), супрессирует последующие медиаторы сигналлинга Т-клеточного рецептора. Замена аргининового
на триптофановый аминокислотный остаток (кодон 620-R620W) исключает возможность взаимодействия PTPN22 с CSK, что приводит к нарушению обратной регуляции активированных лимфоцитов [12]. Отношение шансов развития ИЭ у носителей генотипа ТТ полиморфизма rs2476601 (С1858Т) гена PTPN22 значительно выше по сравнению с носителями двух других генотипов (C/T+C/C): ОШ =8,49, 95% ДИ: 1,6743,02, p=0,006. Экспрессия гена ACE приводит к увеличению концентрации ангиотензинпревращающего фермента в крови, лимфе и тканях, что является фактором, повышающим риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркта миокарда, гипертрофии левого желудочка, ишемической болезни сердца), болезни почек, атеросклероза, болезни Альцгеймера, кардиомиопатий [13]. Нами не выявлено ассоциаций с эндокардитами I/D полиморфизма гена ACE.
Одним из генов-кандидатов является ген CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte associated antigen-4, поверхностный антиген цитотоксических Т-лимфоцитов), белковый продукт которого участвует в регуляции активности Т-лимфоцитов и, следовательно, может играть важную роль в развитии аутоиммунных процессов, наиболее часто ассоциированных с НИЭ. [14]. Нами не выявлено ассоциаций с эндокардитами rs231775 (49 A/G) гена CTLA4. Относительно небольшие размеры исследуемых групп, недостаточная их однородность могут быть причиной таких результатов. Однако это общий недостаток исследований генетических ассоциаций с эндокардитами.
Заключение
Обнаружена ассоциация с эндокардитами rs 11697325 (-8202 A/G) гена MMP-9 и 4а/4Ь гена NOS3, а также rs2476601 (С1858Т) гена PTPN22 с ИЭ. Таким образом, для трех из пяти изученных нами полиморфизмов выявлена ассоциативная связь с синдромом вегетаций на клапанном аппарате сердца. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения результатов на выборках большого объёма с включением в анализ большого количества полиморфизмов для более полного изучения генетического вклада в развитие эндокардитов.
Финансирование. Работа частично поддержана бюджетными проектами № 0324-2018-0002 и № 03242017-0048.
Конфликт интересов: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
^MTepaTypa/References
1. Habib G, Lancellotti P, Antunes MJ, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis: The Task Force for the Management of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by: European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), the European Association of Nuclear Medicine (EANM). Eur Heart J. 2015;36(44):3036-7.
2. Thuny F, Habib G, Le Dolley Y, et al. Circulating matrix metalloproteinases in infective endocarditis: a possible marker of the embolic risk. PLoS One. 2011;14:6(4):e18830.
3. Daga S, Shepherd JG, Callaghan JG, et al. Platelet receptor polymorphisms do not influence Staphylococcus aureus-platelet interactions or infective endocarditis. Microbes Infect. 2011;13(3):216-25.
4. Weinstock M, Grimm I, Dreier J et al. Genetic Variants in Genes of the Inflammatory Response in Association with Infective Endocarditis PLoS One. 2014;9(10):el 10151.
5. Bustamante J, Tamayo E, Florez S, et al. Toll-Like Receptor 2 R753Q Polymorphisms Are Associated With an Increased Risk of Infective Endocarditis. Rev. Esp. Cardiol. 2011 ;64(11):1056-9.
6. Ponasenko AV, Kutikhin AG, Khutornaya MV, et al. Inherited Variation in Cytokine, Acute Phase Response, and Calcium Metabolism Genes Affects Susceptibility to Infective Endocarditis. Mediators Inflamm 2017. doi:10.1155/2017/7962546 (4 June 2017).
7. Asopa S, Patel A, Omar A. Khan et al. Non-bacterial thrombotic endocarditis. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2007;32:696-701.
8. Durante-Mangoni E, lossa D, Nappi F, et al. Inherited hyper-homocysteinemia as a cause of nonbacterial thrombotic endocarditis. Heart Valve Dis. 2011;20(2):232-3.
9. Siddique S, Risse J, Canaud G, et al. Vascular Manifestations in Antiphospholipid Syndrome (APS): Is APS a Thrombophilia or a Vasculopathy? Curr Rheumatol Rep. 2017;19(10):64.
10. Rovenskih DN, Maksimov VN, Tatarnikova NP, et al. The role of molecular genetic factors in the risk of acute deep vein thrombosis in the lower limbs. Byulleten SO RAMN. 2012;32(4). (In Russ.) Ровенских Д.Н., Максимов В.Н., Татарникова Н.П. и др. Роль молекулярно-генетических факторов в риске развития острого тромбоза глубоких вен нижних конечностей. Бюллетень СО РАМН. 2012;32(4).
11. Man HS, Yan MS, Lee JJ, et al. Epigenetic determinants of cardiovascular gene expression: vascular endothelium. Epigenomics. 2016;8(7):959-79.
12. Alberici F, Martorana D, Vaglio A. Genetic aspects of anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Nephrol Dial Transplant. 2015;1:37-45.
13. Rani B, Kumar A, Bahl A, et al. Renin-angiotensin system gene polymorphisms as potential modifiers of hypertrophic and dilated cardiomyopathy phenotypes. Mol Cell Biochem. 2017;27(1-2):1-11.
14. Wang K, Zhu Q, Lu Y, et al. CTLA-4 +49 G/A Polymorphism Confers Autoimmune Disease Risk: An Updated Meta-Analysis. Genet Test Mol Biomarkers. 2017;21(4):222-7.
Полиморфизм генов белков, связанных с функцией эндотелия, у пациентов с инфекционным эндокардитом
Понасенко А. В., Цепокина А. В., Кутихин А. Г., Кудрявцева Ю. А.
Цель. Провести ассоциативное исследование зависимости между полиморфизмом пяти сайтов генов ЕОЫ1, SELE, ЭЕЬР, ЭЕЬРЬв с рисками развития инфекционного эндокардита (ИЭ) и связью генотипов исследуемых сайтов с концентрацией соответствующих белков в крови.
Материал и методы. В исследование включено 208 пациентов с ИЭ и 300 условно здоровых доноров. Генотипирование проводили по 6 полиморфным сайтам 4 генов методом ПЦР с учетом результатов в режиме реального времени. Уровни эндотелина-1, вБ-селектина, вР-селектина определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа.
Результаты. Определено, что рисковым эффектом в отношении ИЭ обладает аллель Т (генотип Э/Т) полиморфного сайта гв5370 гена ЕОЫ1 по сверхдоминантному типу наследования (ОШ =1,58 (95% ДИ 1,05-2,35), р=0,027). В то же время, зависимость количественного содержания эндотелина-1, в Б- и вР-селектинов от носительства вариабельных генотипов соответствующих генов не найдена. Однако отмечено, что у пациентов с ИЭ сывороточные концентрации биологически активных белков эндотелия отличаются от таковых у здоровых лиц.
Заключение. Проведенное исследование подтверждает присутствие маркеров эндотелиальной дисфункции в крови пациентов с ИЭ. Показано наличие ассоциации сайта гв5370 ЕОЫ1 с увеличением риска развития ИЭ у гетерозиготных носителей минорного аллеля Т. Однако необходимо проведение дополнительных исследований для подтверждения этих наблюдений и подробного описания механизма того, как вариабельность генов определяет предрасположенность к развитию ИЭ.
Российский кардиологический журнал. 2018;23(10):88-96
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-10-88-96
Ключевые слова: инфекционный эндокардит, ЕОЫ1, SELE, SELP, SELPLG.
Финансирование. Работа выполнена при поддержке комплексной программы фундаментальных научных исследований СО РАН в рамках фундамен-
тальной темы НИИ КПССЗ № 546-2015-0011 "Патогенетическое обоснование разработки имплантатов для сердечно-сосудистой хирургии на основе биосовместимых материалов, с реализацией пациент-ориентированного подхода с использованием математического моделирования, тканевой инженерии и геномных предикторов".
Конфликт интересов: не заявлен.
ФГБНУ Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний, Кемерово, Россия.
Понасенко А. В.* — к.м.н., зав. лабораторией геномной медицины отдела экспериментальной и клинической кардиологии, ORCID: 0000-0002-3002-2863, Цепокина А. В. — м.н.с. лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной и клинической кардиологии, ORCID: 0000-0002-4467-8732, Кутихин А. Г. — к.м.н., с.н.с. лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной и клинической кардиологии, ORCID: 0000-0001-8679-4857, Кудрявцева Ю. А. — д.м.н., зав. отделом экспериментальной и клинической кардиологии, ORCID: 0000-0002-6134-7468.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): [email protected]
ИЭ — инфекционный эндокардит, ВПС — врожденные пороки сердца, ИКА — информационный критерий Акаике, GWAS — полногеномный поиск ассоциаций, ОШ — отношение шансов.
Рукопись получена 30.08.2018 Рецензия получена 19.09.2018 Принята к публикации 28.09.2018
Polymorphism of protein genes associated with endothelial function in patients with infective endocarditis
Ponasenko A. V., Tsepokina A. V., Kutixin A. G., Kudryavtseva Yu. A.
Aim. To study relationship between the polymorphism of five polymorphic sites of EDN1, SELE, SELP, SELPLG genes with the risk of infectious endocarditis (IE) and the connection of genotypes of studied sites with concentration of the corresponding proteins in the blood.
Material and methods. The study included 208 patients with IE and 300 healthy donors. Genotyping was performed on 6 polymorphic sites of 4 genes by real-time PCR. The levels of endothelin-1, sE-selectin, sP-selectin were determined by the ELISA technique. Results. We determined that the T allele (G/T genotype) of rs5370 polymorphic site of EDN1 gene have a risk effect on IE in the superdominant mode of inheritance (OR=1,58, 95% CI=1,05-2,35, p=0,027). At the same time, the association between levels of endothelin-1, sE and sP selectins and carriage of the variable genotypes of the corresponding genes was not found. We noted that serum concentrations of biologically active endothelial proteins differ between patients with IE and healthy individuals. Conclusion. The study confirms the presence of endothelial dysfunction markers in the blood of patients with IE. It shows the association between rs5370 site of EDN1 gene and an increased risk of IE in heterozygous carriers of the minor T allele. However, additional research is needed to confirm these observations and to get detailed description of how gene variability determines underlying risk for IE.
Russian Journal of Cardiology. 2018;23(10):88-96
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-10-88-96
Key words: infective endocarditis, EDN1, SELE, SELP, SELPLG.
Funding. This study was supported by the comprehensive program of fundamental scientific research of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences within the framework of the fundamental subject of Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases № 546-2015-0011 "Pathogenetic rationale for the development of implants for cardiovascular surgery based on biocompatible materials, with the implementation of a patient-oriented approach using mathematical modeling, tissue engineering methods and genomic predictors."
Conflicts of Interest: nothing to declare.
Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russia.
Ponasenko A. V. ORCID: 0000-0002-3002-2863, Tsepokina A.V. ORCID: 00000002-4467-8732, Kutixin A. G. ORCID: 0000-0001-8679-4857, Kudryavtseva Yu. A. ORCID: 0000-0002-6134-7468.
Received: 30.08.2018 Revision Received: 19.09.2018 Accepted: 28.09.2018
