CC BY
77
Вестник Челябинского государственного университета. 2015. № 21 (376). Биология. Вып. 3. С. 41-46.
УДК 575.164 ББК 28.04-28.074
АССОЦИАЦИЯ ОДНОНУКЛЕОТИДНЫХ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНА PADI4
С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ
Е. Б. Хромова1'2, И. Ю. Говоровская1'2, И. В. Девальд3'4, Е. А. Ходус, А. Ю. Гуревич,
Н. С. Ускова
ФГБОУ ВПО «Челябинский государственный университет», Челябинск, Россия 2ГБУЗ «Челябинская областная станция переливания крови», Челябинск, Россия 3МБУЗ ОТКЗ «Городская клиническая больница № 1», Челябинск, Россия 4ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет», Челябинск, Россия
Проведено исследование ассоциации аллелей, генов и гаплотипов однонуклеотидных полиморфизмов ^ОТ) гена пептидиларгининдеаминазы IV типа (PADI4) — ^11203366 и ^874881 с предрасположенностью или устойчивостью к развитию ревматоидного артрита и их корреляции с наличием антител к циклическим цитруллинированным пептидам. Установлены ассоциация с развитием РА алле-ля PADI4_89*G и генотипа 89*G-96*С и протективная роль аллеля PADI4_89*А и генотипа 89*А-96*Т. Подтверждена диагностическая специфичность АССР-антител, однако ассоциации SNP гена PADI4 с наличием АССР-антител не обнаружено.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, PADI, SNP, АССР-антитела.
Ревматоидный артрит (РА) является одной из актуальных медико-социальных проблем. Это обусловлено отсутствием чётких представлений об этиологии и патогенезе РА, комплексного мультифакторного заболевания, для которого характерны гетерогенная клиническая картина, преимущественное поражение лиц трудоспособного возраста, ранняя инвалидизация, снижение качества и продолжительности жизни больных. Анализ результатов молекулярно-генетических исследований показал, что в развитии РА значительная доля всей генетической составляющей (до 60 %) принадлежит генам HLA. Однако за последние 10 лет накопилось большое количество данных, в которых первостепенное значение в предрасположенности к РА занимают полимор -физмы генов пептидиларгининдеаминазы (PADI peptidylarginine deiminases).
Ферменты РАЭ1 являются медиаторами ци-труллинации аргинина, в присутствии достаточного количества ионов Са2+. Цитруллинация — это процесс посттрансляционной модификации протеин-связывающего аргинина в нестандартную аминокислоту цитруллин и, как результат,— небольшие изменения в молекулярной массе и потеря положительного заряда в модифицированном пептиде. РАЭ1-энзимы, обнаруженные в моноцитах (РАЭ14) и макрофагах (РАЭ12 и РАЭ14) синовиальной жидкости, указывают
на то, что они могут быть вовлечены в цитрул-линацию синовиальных протеинов. В некоторых исследованиях было показано, что цитруллинация синовиальных протеинов является активным процессом воспаления и что несколько белков, содержащих цитруллин, таких как фибрин, можно обнаружить в синовиуме при РА. Вместе с ци-труллинированными протеинами учёными были обнаружены В-клетки, активно секретирующие антитела против этих цитруллинированных протеинов в синовиальной жидкости и синовиуме у пациентов с РА, но не были обнаружены в периферической крови и в группе здорового контроля [6]. На сегодняшний день определение наличия у пациента антител против цитруллинированных пептидов входит в критерии постановки диагноза РА ACR/EULAR от 2010 г.
Исследования во многих странах на различных популяциях, как европеоидных, так и монголоидных, показали, что наличие в фенотипе определённых однонуклеотидных полиморфизмов гена PADI4 приводит к резкому увеличению посттрансляционной цитруллинации и, как следствие, появлению антицитруллиновых антител. РАЭ14 был первым не-HLA генетическим фактором риска, связанным с РА, обнаруженным в японской популяции [11]. Подобные ассоциации наблюдаются в корейской и североамериканской популяциях [9]. Но в исследованиях, проведён-
ных в испанской, шведской и британской популяциях, подобных ассоциаций обнаружено не было [10]. Изучение исследований, в которых проводился мета-анализ, показал, что в большинстве популяций сильная связь была определена для однонуклеотидных полиморфизмов, расположенных во 2-й экзоне: PADI4_89* (A^G) rs11203366 и PADI4_96* (C^T) rs874881 хромосомы 1p36.13
[4; 8].
Таким образом, цель нашего исследования — анализ ассоциации полиморфизмов гена PADI4 с предрасположенностью к развитию РА, а также и наличием антител к циклическим цитруллини-рованным пептидам.
Материалы и методы исследования. В иссле -дуемую группу вошли 38 пациентов, больных РА, находившихся на лечении в дневном стационаре ревматологического профиля городской клинической больницы № 1 Челябинска. Набор больных проводился специалистами отделений вне зависимости от стадии, клинического варианта течения заболевания и возраста пациентов. В качестве критериев диагностики заболевания были приняты критерии Американской ревматологической ассоциации — ACR (2010).
В качестве контрольной группы использовали популяционную выборку, сформированную на основе ДНК-банка потенциальных доноров стволовой клетки Челябинской областной станции переливания крови. Контрольную группу со -ставили 100 условно здоровых доноров русской национальности.
Однонуклеотидные замены в генах PADI4_89 [rs11203366] и PADI4_96 [rs874881] были определены с помощью PCR-RFLP-метода, предложенного R. Yamada [14]. Состав реакционной смеси: 0,12 цМ каждого праймера, 100 нг геномной ДНК, 2,5 ед. Taq DNA полимеразы (НПО «СибЭнзим»), IxTaq буфер с KCl (Thermo Scietific, США), 4,5 mM MgCl2, и 0,1 mM dNTPs (Invitrogen™ life technologies, США). Амплификацию проводили на многоканальном амплификаторе «Терцик» (ООО «ДНК-Технология», Москва, Россия). Для постановки рестрикции для rs11203366 и rs874881 использовали рестриктазу HaeIII (НПО «СибЭнзим», Новосибирск, Россия). Детекцию проводили в 3 %-м агарозном геле.
Определение антител класса IgG против цит-руллинированных пептидов (АССР-антител) проводили методом иммуноферментного анализа с помощью наборов реагентов Anti-MCV (Orgentec, Германия).
Статистика. Статистическую обработку результатов исследований проводили на персональном компьютере с применением пакета прикладных программ Statistica 6.0 для Windows и программы MsExcel пакета MsOffice. Достоверность различий оценивали с помощью двухстороннего критерия Фишера. Показатель отношения шансов (OR) — отношение шансов события в одной группе к шансам этого же события в другой группе, 95 %-й доверительный интервал (95 % Confidence Interval — 95 % CI) вычисляли по методу Woolf. Для определения частоты двухлокусных гапло-типов методом максимального правдоподобия (maximum-likelihood) использовали программу «Арлекин» 3.1.
Результаты. На первом этапе нашей работы мы провели анализ частоты встречаемости аллелей, генотипов и гаплотипов полиморфизмов PADI4_89 и PADI4_96 в группе больных РА в сравнении со здоровыми донорами. Результаты представлены в таблице.
Анализ частот полиморфизмов показал, что носительство аллеля PADI4_89*G (OR 1,87, 95 % CI 1,10-3,19) было ассоциировано с предрасположенностью к развитию ревматоидного артрита, а аллель PADI4_89*A достоверно чаще встречался в контрольной группе (OR 0,34 95 % CI 0,310,91). PADI4_96*C и PADI4_96*T аллели не ассоциированы с предрасположенностью к развитию РА в исследуемой популяции.
Анализ генотипов показал, что наличие в геноме минорного PADI4_89*A аллеля достоверно снижает риск развития ревматоидного артрита (OR 0,40 95 % CI 0,40-1,00). Достоверных различий в частоте встречаемости остальных генотипов в нашем исследовании обнаружено не было.
Полиморфизмы PADI4*89 (G/A) и PADI4_96* (С/Т) составляют четыре основных гаплоти-па, их состав и частота в исследуемых группах представлены в таблице. Мы обнаружили, что га-плотип 89*G-96*T встречается в группе больных РА в 21,05 % случаев, тогда как в контрольной группе его частота составляет 7,00 % (р < 0,002). При этом наследование именно такого сочетания увеличивает шанс с OR 1,87 (при носитель-стве только аллеля PADI4*89G) до OR (95 % CI) = 3,54 (1,63-7,68). Повышенная частота гаплоти-па 89*A-96*T в контрольной группе остаётся на уровне тенденции р = 0,059. Увеличение значения критерия отношения шансов для гаплоти-пического сочетания, скорее всего, связано с тем, что при включении каждого аллельного вариан-
Ассоциация однонуклеотидных полиморфизмов гена раю14 с ревматоидным артритом
43
Сравнение частот аллелей, генотипов и гаплотипов однонуклеотидных полиморфизмов PADI4
Условное обозначение РА, п = 38 Контроль, п = 100 Р OR, 95 % а
PADI4_89 аллель
А 35 (46,05 %) 123 (61,5 %) 0,029 0,34 (0,31-0,91)
в 41 (53,95 %) 77 (38,50 %) 1,87 (1,1-3,19)
PADI4_89 генотип
АА 7 (18,42 %) 36 (36,00 %) 0,063 0,40 (0,16-1,00)
АО 21 (55,26 %) 51 (51,00 %) 0,705 -
ОО 10 (26,31 %) 13 (13,00 %) 0,075 -
PADI4_96 аллель
С 29 (38,16 %) 78 (39,00 %) 0,999 -
Т 47 (61,84 %) 122 (61,00 %) -
PADI4_96 генотип
СС 3 (7,89 %) 15 (15,00 %) 0,398 -
СТ 23 (60,52 %) 49 (49,00 %) 0,256 -
ТТ 12 (31,58 %) 36 (36,00 %) 0,692 -
Гаплотипы
89*А-96*Т 31 (40,79 %) 108 (54,00 %) 0,059 0,59 (0,34-1,00)
89*О-96*С 25 (32,89 %) 63 (31,50 %) 0,885 -
89*О-96*Т 16 (21,05 %) 14 (7,00 %) 0,002 3,54 (1,63-7,68)
89*А-96*С 4 (5,26 %) 15 (7,5 %) 0,605 -
та в данный гаплотип формируются структурные и функциональные взаимодействия между генами, что и приводит к определённым фенотипи-ческим эффектам.
На следующем этапе нашей работы мы изучили частоту встречаемости антител против циклических цитруллинированных пептидов в группе больных РА. В качестве контрольной группы были взяты 27 пациентов с диагнозом «недифференцированный артрит» (НДА). Анализ показал, что в группе больных РА было обнаружено 32 пациента из 38 позитивных по изучаемому показателю, что составило 84,21 %. В группе больных НДА этот показатель был достоверно ниже (р < 0,005) — только у 6 больных из 27 (22,22 %) были обнаружены антицитруллиновые антитела. Полученные данные подтверждают литературные данные о высокой клинико-диагностической специфичности данного показателя [1-3; 13].
Согласно литературным данным, предполагается, что однонуклеотидные замены в точках PADI4_89 [ге11203366] и PADI4_96 [ге874881] должны быть связаны с различной активностью фермента пептидиларгининдеаминазы и опре-
делённые аллели ассоциированы с предрасположенностью к АССР-позитивности [6; 11; 13]. На следующем этапе нашей работы мы провели сравнение частоты встречаемости аллелей, генов и гаплотипов полиморфизмов РАВИ_89 [ге11203366] и PADI4_96 [ге874881] в группе больных РА, у которых были обнаружены АССР-антитела и группе больных РА, у которых этих антител обнаружено не было.
Согласно полученным данным, анализ полиморфизма гена РАЭИ в точке 89 показал, что в группе с повышенным титром АССР чаще встречались минорные гаплотипы АА 21,88 % (в АССР-отрицательной этот генотип обнаружен не был) и GG (28,12 % против 16,67 %). Гетерозиготный генотип АО был самым частым в двух исследуемых группах (50,00 % у АССР-позитивных и 83,33 % у АССР-негативных). Достоверных различий в частоте встречаемости аллелей А и О в исследуемых группах также обнаружено не было. Анализ полиморфизмов РАОИ_96 [^874881] показал отсутствие достоверных различий как в частоте встречаемости ге -нотипов, так и аллелей в исследуемых выборках.
Анализ частоты встречаемости гаплотипиче-ских сочетаний 89*А-96*Т, 89*G-96*C, 89*G-96*T и 89*А-96*С показал небольшое превышение в частоте встречаемости гаплотипа 89*0-96* С в группе АССР-позитивных больных РА (32,81 % против 25,00 %), но данные не достигают статистически значимого уровня. Полученные результаты согласуются с данными литературы по изучению европейских популяций, но значительно отличаются от исследований в азиатских популяциях [7; 8; 10].
Таким образом, в нашем исследовании в рамках анализа взаимосвязи генетического полиморфизма аллелей, генотипов и гаплотипов по-
лиморфизмов PADI4 с развитием предрасположенности и устойчивости к РА выявлены ассоциации на аллельном уровне: предрасполагающая роль аллеля РАЭ14_89*0 и протективная аллеля PADI4_89*А; на уровне генотипов — ассоциация с устойчивостью к РА для генотипа АА гена РАЭ14_89; на уровне гаплотипов — предрасполагающая роль гаплотипа 89*0-96*С и протективная 89*А-96*Т. Подтверждена диагностическая специфичность определения АССР-антител для ревматоидного артрита, однако ассоциации полиморфизмов РАЭ14_89 [ге11203366] и РАЭ14_96 [^874881] с наличием АССР-антител обнаружено не было.
Список литературы
1. Гусева, И. А. HLA-DRB1*04, антитела к циклическим цитруллинированным пептидам, ревматоидные факторы как факторы риска развития эрозивного процесса у больных ранним ревматоидным артритом через 1 год проспективного наблюдения / И. А. Гусева, А. А. Новиков, Д. Е. Каратеев // Сборник материалов Съезда ревматологов России. - М., 2009. - С. 35.
2. Лапин, С. В. Сравнительная характеристика специфических аутоантител при ревматоидном артрите / С. В. Лапин, А. Л. Маслянский, В. И. Мазуров // Терапевт. арх. - 2005. - № 12. - С. 53-59.
3. Ревматология: клин. рекомендации / под ред. Е. Л. Насонова. - М. : ГЭОТАР Медиа, 2008. - 282 с.
4. Abd-Allaha, S. H. PADI4 polymorphisms and related haplotype in rheumatoid arthritis patients [Электрон -ный ресурс] / S. H. Abd-Allah, A. S. El-Shal, S. M. Shalaby, H. F. Pash, A. M. Abou El-Saoud, A. R. El-Najjar, E. E. El-Shahawy // Joint Bone Spine. - 2012. - Vol. 79 (2). - P. 124-128. - Doi: 10.1016/j.jbspin.2011.07.006
5. Chang, X. Expression of peptidylarginine deiminase type 4 (PAD4) in various tumors / X. Chang, J. Han // Molecular Carcinogenesis. - 2006. - Vol. 45 (3). - P. 183-196.
6. Chang, X. Localization of peptidylarginine deiminase 4 (PADI4) and citrullinated protein in synovial tissue of rheumatoid arthritis [Электронный ресурс] / X. Chang, R. Yamada, A. Suzuki, T. Sawada, S. Yoshino, S. Tokuhiroand, K. Yamamoto // Rheumatology. - 2005. - Vol. 44. - P. 40-50. - Doi: 10.1093/rheumatology/ keh414
7. Gandjbakhch, F. A functional haplotype of PADI4 gene in rheumatoid arthritis: positive correlation in a French population [Электронный ресурс] / F. Gandjbakhch, I. Fajardy, B. Ferre, S. Dubucquoi, R. Flipo, N. Roger, E. Solau-Gervais // The Journal of Rheumatology. - 2009. - Vol. 36 (5). - P. 881-886. - Doi: 10.3899/ jrheum.080398
8. Hou, S. PADI4 polymorphisms and susceptibility to rheumatoid arthritis: a meta-analysis [Электронный ресурс] / S. Hou, G. Gao, X. Zhang, L. Sun, W. Peng, H. Wang, X. Ge, W. Huang, Y. Sun // Modern Rheumatology. - 2013. - Vol. 23 (1). - P. 50-60. - Doi: 10.1007/s10165-012-0639-4
9. Kang, С. P. A functional haplotype of the PADI4 gene associated with increased rheumatoid arthritis susceptibility in Koreans [Электронный ресурс] / С. P. Kang, H. Lee, H. Ju, H. Cho, C. Kang, S. Bae // Arthritis & Rheumatism. - 2006. - Vol. 54, № 1. - P. 90-96.
10. Kurko, J. Genetics ofRheumatoid Arthritis—A Comprehensive Review [Электронныйресурс] /J. Kurko, T. Besenyei, J. Laki, T. T. Glant, K. Mikecz, Z. Szekanecz // Clinical Reviews in Allergy&Immunology. -2013. - Vol. 45 (2). - P. 170-179. - Doi: 10.1007/s12016-012-8346-7
11. Suzuki, T. PADI4 and HLA-DRB1 are genetic risks for radiographic progression in RA patients, independent of ACPA status: results from the IORRA cohort study [Электронный ресурс] / T. Suzuki, K. Ikari, K. Yano, E. Inoue, Y. Toyama, A. Taniguchi, H. Yamanaka, S. Momohara // PLoS One. - 2013. - Vol. 8 (4). -Doi: 10.1371/journal.pone.0061045
12. Too, C. L. Polymorphisms in peptidylargininedeiminase associate with rheumatoid arthritis in diverse Asian populations: evidence from MyEIRA studyand meta-analysis [Электронный ресурс] / C. L. Too, S. Mu-
Ассоциация однонуклеотидных полиморфизмов гена PADI4 с ревматоидным артритом
45
rad, J. S. Dhaliwal, P. Larsson, X. Jiang, B. Ding, L. Alfredsson, L. Klareskogand, L. Padyukov // Arthritis Research & Therapy. - 2012. - Vol. 14 (6). - Doi: 10.1186/ar4093
13. Gaalen, F. A. van Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides predict progression to rheumatoid arthritis in patients with undifferentiated arthritis: a prospective cohort study / F. A. van Gaalen, S. P. Linn-Rask-er, W. J. van Venrooij // Arthritis & Rheumatism. - 2004. - Vol. 50. - P. 709-715.
14. Yamada, R. Peptidylargininedeiminase type 4: identification of a rheumatoid arthritis-susceptible gene [Электронный ресурс] / R. Yamada, A. Suzuki, X. Chang, K. Yamamoto // Trends in Molecular Medicine. -2003. - Vol. 9, iss. 11. - P. 503-508. - Doi: 10.1016/j.molmed.2003.09.010
Сведения об авторах
Хромова Елена Борисовна — кандидат биологических наук, биолог отдела молекулярно-биологической диагностики Челябинской областной станции переливания крови, доцент кафедры микробиологии, иммунологии и общей биологии Челябинского государственного университета, Челябинск, Россия. [email protected]
Говоровская Ирина Юрьевна — биолог отдела молекулярно-биологической диагностики Челябинской областной станции переливания крови, магистрант второго года обучения кафедры микробиологии, иммунологии и общей биологии Челябинского государственного университета, Челябинск, Россия. [email protected]
Девальд Инесса Валерьевна — кандидат медицинских наук, врач-ревматолог первой квалификационной категории городской клинической больницы N° 1, ассистент кафедры внутренних болезней Южно-Уральского государственного медицинского университета, Челябинск, Россия. [email protected]
Ходус Елена Андреевна — магистр медико-биологических наук, врач-ревматолог, заведующая центром остеопороза городской клинической больницы № 1, Челябинск, Россия. [email protected]
Гуревич Анастасия Юрьевна — студентка пятого курса биологического факультета Челябинского государственного университета, Челябинск, Россия. [email protected]
Ускова Наталья Сергеевна — магистрант первого года обучения кафедры микробиологии, иммунологии и общей биологии Челябинского государственного университета, Челябинск, Россия. [email protected]
Bulletin of Chelyabinsk State University. 2015. No. 21 (376). Biology. Issue 3. Pp. 41-46.
THE ASSOCIATION OF SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISM GENE PADI 4 WITH RHEUMATOID ARTHRITIS
E. B. Khromova
Chelyabinsk regional hemotransfusion station, Chelyabinsk State University, Chelyabinsk, Russia. [email protected]
I. Yu. Govorovskaya
Chelyabinsk regional hemotransfusion station, Chelyabinsk State University, Chelyabinsk, Russia. [email protected]
I. V. Devald
Municipal Clinical Hospital № 1, South Ural State Medical University, Chelyabinsk, Russia. [email protected]
E. A. Khodus
Municipal Clinical Hospital № 1, Chelyabinsk, Russia. [email protected]
A. Yu. Gurevich
Chelyabinsk State University, Chelyabinsk, Russia. [email protected]
N. S. Uskova
Chelyabinsk State University, Chelyabinsk, Russia. [email protected]
The research of association of alleles, genotypes and haplotypes of SNPs of peptidyl arginine deiminase type IV gene (PADI4) — rs11203366 and rs874881 with susceptibility or resistance to the development of rheumatoid arthritis and their correlation with the presence of antibodies to cyclic citrullinated peptide (ACCP)
46
N. S. Uskova
was investigated. An association of allele PADI4_89*G and 89*G-96*C genotype with the development of
RA, and protective role PADI4_89 * allele A and 89 * A-96 * T genotype were established. It was confirmed
diagnostic specificity of ACCP-antibodies. However association of SNP of the gene PADI4 with the presence
ACCP-antibodies were not detected.
Keywords: rheumatoid arthritis, PADI, SNP, anti-CCP antibodies.
References
1. Guseva I.A., Novikov A.A., Karateev D.E. HLA-DRB1*04, antitela k ciklicheskim citrullinirovannym peptidam, RF kak faktory riska razvitiya erozivnogo processa u bol'nykh rannim revmatoidnym artritom cher-ez 1 god prospektivnogo nablyudenija [HLA-DRB1*04, Antibodies to Cyclic Citrullinated Peptides, RF as Risk Factors for Erosive Process in Patients with Early Rheumatoid Arthritis in 1 Year Prospective Study]. Sbornik materialov s"ezda revmatologov Rossii [The Collection of Materials of the Congress of Russian Rheumatolo-gists]. Moscow, 2009. P. 35. (In Russ.).
2. Lapin S.V., Maslyanskiy A.L., Mazurov V.I. Sravnitel'naya harakteristika specificheskikh autoantitel pri revmatoidnom artrite [Comparative Characteristics of Specific Autoantibodies in Rheumatoid Arthritis]. Tera-pevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archives], 2005, no. 12, pp. 53-59. (In Russ.)
3. Nasonov E.L. (ed.) Revmatologiya. Klinicheskiye rekomendacii [Rheumathology. Clinical Guidelines]. Moscow, GJeOTAR, Media Publ., 2008. 282 p. (In Russ.).
4. Abd-Allaha S.H., El-Shala A.S., Shalabya S.M., Pashaa H.F., Abou El-Saoudb A.M., El-Najjarb A.R., El-Shahawyb E.E. PADI4 Polymorphisms and Related Haplotype in Rheumatoid Arthritis Patients. Joint Bone Spine, 2012, vol. 79, iss. 2, pp. 124-128. Doi: 10.1016/j.jbspin.2011.07.006
5. Chang X., Han J. Expression of Peptidylarginine Deiminase Type 4 (PAD4) in Various Tumors. Molecular Carcinogenesis, 2006, vol. 45, iss. 3, pp. 183-196.
6. Chang X., Yamada R., Suzuki A., Sawada T., Yoshino S., Tokuhiroand S., Yamamoto K. Localization of Peptidylarginine Deiminase 4 (PADI4) and Citrullinated Protein in Synovial Tissue of Rheumatoid Arthritis. Rheumatology, 2005, vol. 44, pp. 40-50. Doi: 10.1093/rheumatology/keh414
7. Gandjbakhch F., Fajardy I., Ferre B., Dubucquoi S., Flipo R., Roger N., Solau-Gervais E. A Functional haplotype of PADI4 gene in rheumatoid arthritis: positive correlation in a French population. The Journal of Rheumatology, 2009, vol. 36, iss. 5, pp. 881-886. Doi: 10.3899/jrheum.080398
8. Hou S., Gao G., Zhang X., Sun L., Peng W., Wang H., Ge X., Huang W., Sun Y. PADI4 polymorphisms and susceptibility to rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Modern Rheumatology, 2013, vol. 23, iss. 1, pp. 5060. Doi: 10.1007/s10165-012-0639-4
9. Kang C.P., Lee H., Ju H., Cho H., Kang C., Bae S. A functional haplotype of the PADI4 gene associated with increased rheumatoid arthritis susceptibility in Koreans. Arthritis & Rheumatism, 2006, vol. 54, no. 1, pp. 90-96.
10. Kurko J., Besenyei T., Laki J., Glant T. T., Mikecz K., Szekanecz Z. Genetics of Rheumatoid Arthritis — a Comprehensive Review. Clinical Reviews in Allergy & Immunology, 2013, vol. 45, iss. 2, pp. 170-179. Doi: 10.1007/s12016-012-8346-7
11. Suzuki T., Ikari K., Yano K., Inoue E., Toyama Y., Taniguchi A., Yamanaka H., Momohara S. PADI4 and HLA-DRB1 are genetic risks for radiographic progression in RA patients, independent of ACPA status: results from the IORRA cohort study. PLoS One, 2013, vol. 8, iss. 4. Doi: 10.1371/journal.pone.0061045
12. Too C.L., Murad S., Dhaliwal J.S., Larsson P., Jiang X., Ding B., Alfredsson L., Klareskogand L., Padyukov L. Polymorphisms in peptidylargininedeiminase associate with rheumatoid arthritis in diverse Asian populations: evidence from MyEIRA study and meta-analysis. Arthritis Research & Therapy, 2012, vol. 14, iss. 6. Doi: 10.1186/ar4093
13. Gaalen F.A. van, Linn-Rasker S.P., van Venrooij W.J. et al. Autoantibodies to cyclic citrullinated pep-tides predict progression to rheumatoid arthritis in patients with undifferentiated arthritis: a prospective cohort study. Arthritis & Rheumatism, 2004, vol. 50, pp. 709-715.
14. Yamada R., Suzuki A., Chang X., Yamamoto K.. Peptidylargininedeiminase type 4: identification of a rheumatoid arthritis-susceptible gene. Trends in Molecular Medicine, 2003, vol. 9, iss. 11, pp. 503-508. Doi: 10.1016/j.molmed.2003.09.010
