CC BY
3
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВНИЯ
Асимметричный диметиларгинин как маркер дисфункции эндотелия у больных сахарным диабетом 1 типа с различной вариабельностью гликемии
Черная М.Е., Халимов Ю.Ш., Волкова А.Р., Майер А.А., Нерсесян А.А., Галкина О.В., Лискер А.В.
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 197022, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
Резюме
Эндотелиальная дисфункция - универсальный механизм, опосредующий формирование мик-роангиопатий и атерогенез сосудов у пациентов с сахарным диабетом (СД). Одним из маркеров эн-дотелиальной дисфункции считается асимметричный диметиларгинин (ADMA), уровни которого, по данным литературы, могут различаться у пациентов с СД 1-го типа (СД1). В исследование включены 65 пациентов с СД1 и различными микроангиопатиями, исследованы уровни ADMA, показатели вариабельности гликемии и липидного обмена. Выявлено, что повышение ADMA ассоциировано с увеличением времени в гипергликемическом диапазоне и уровня гликированного гемоглобина (HbAlc), а также с повышенным уровнем триглицеридов и липопротеинов очень низкой плотности.
Финансирование. Работа выполнена в рамках государственного задания «Вариабельность гликемии и факторы сердечно-сосудистого риска у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа», SGXL-2023-0003. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Сбор клинического материала, формирование базы данных, анализ данных непрерывного мониторинга глюкозы, статистический анализ, написание текста - Черная М.Е.; концепция и дизайн исследования, анализ данных, написание текста - Халимов Ю.Ш; концепция и дизайн исследования, анализ данных, написание текста - Волкова А.Р.; сбор клинического материала, формирование базы данных - Майер А.А.; сбор клинического материала, формирование базы данных, анализ данных НМГ - Нерсесян А.А.; формирование базы данных, сбор и анализ лабораторных данных, написание текста - Галкина О.В.; анализ данных НМГ, написание текста - Лискер А.В.
Для цитирования: Черная М.Е., Халимов Ю.Ш., Волкова А.Р., Майер А.А., Нерсесян А.А., Галкина О.В., Лискер А.В. Асимметричный диметиларгинин как маркер дисфункции эндотелия у больных сахарным диабетом 1 типа с различной вариабельностью гликемии // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 13, № 3. C. 26-32. DOI: https://doi. org/10.33029/2304-9529-2024-13-3-26-32
Статья поступила в редакцию 24.07.2024. Принята в печать 19.08.2024.
Ключевые слова:
сахарный диабет
1-го типа;
асимметричный
диметиларгинин;
вариабельность
гликемии
Asymmetric dimethylarginine as a marker of endothelial dysfunction in patients with type 1 diabetes mellitus with different glycemic variability
Chernaya M.E., Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical
Khalimov Yu.Sh., Voikova A.R., University, Ministry of Health of the Russian Federation, 197022, Mayer A.A., Nersesyan A.A., Saint Petersburg, Russian Federation Galkina O.V., LiskerA.V.
Abstract
Endothelial dysfunction is a universal mechanism mediating the formation of microangiopathies Keywords: and vascular atherogenesis in patients with diabetes mellitus (DM). One of the markers of endothelial type 1 diabetes dysfunction is asymmetric dimethylarginine (ADMA), which levels may vary in patients with type 1 DM, mellitus; asymmetric according to the literature. The study included 65 patients with type 1 DM, according to the literature dimethylarginine; and various microangiopathies. ADMA levels, indicators of glycemic variability and lipid metabolism were glycemic variability examined. Increased ADMA was found to be associated with increased time in the hyperglycemic range and glycated hemoglobin levels, as well as increased levels of triglycerides and very low-density lipoproteins.
Funding. State assignment "Glycemic variability and cardiovascular risk factors in patients with type 1 diabetes mellitus", SGXL-2023-0003.
Conflict of interest. Authors declare no conflict of interest.
Contribution. Collection of clinical material, database formation, CGM data analysis, statistical analysis, writing the text Cher-naya M.E.; study concept and design, data analysis, writing the text - Khalimov Yu.Sh.; study concept and design, data analysis, writing the text - Volkova A.R.; collection of clinical material, database formation - Mayer A.A.; collection of clinical material, database formation, CGM data analysis - Nersesyan A.A.; database formation, collection and analysis of laboratory data, writing the text - Galkina O.V.; CGM data analysis, writing the text - Lisker A.V.
For citation: Chernaya M.E., Khalimov Yu.Sh., Volkova A.R., Mayer A.A., Nersesyan A.A., Galkina O.V., Lisker A.V. Asymmetric dimethylarginine as a marker of endothelial dysfunction in patients with type 1 diabetes mellitus with different glycemic variability. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2024; 13 (2): 26-32. DOI: https://doi. org/10.33029/2304-9529-2024-13-3-26-32 (in Russian) Received 24.07.2024. Accepted 19.08.2024.
Микрососудистые осложнения сахарного диабета 1-го типа (СД1) формируются под влиянием дисглике-мии и становятся причиной ранней инвалидизации и смертности пациентов. Непосредственной причиной смерти пациентов в 38,6% случаев считают сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [1]. Развитие ССЗ происходит на фоне формирования атеросклеротического поражения сосудов, к которому предрасполагает эндотелиальная дисфункция (ЭД) [2]. Также ЭД стала важным патогенетическим звеном формирования микроангиопатий [3]. Некоторая общность патогенетических механизмов обосновывает высокий интерес к изучению маркеров ЭД. Эндотелий служит важнейшим барьером, регулирующим тонус сосудов, гемостаз, ан-гиогенез и др., за счет способности производить большое количество биологически активных соединений [4]. Оксид азота (NO) синтезируется в сосудистом эндотелии с помощью синтазы оксида азота (NO-синтазы) с использованием L-аргинина в качестве субстрата [5]. Асимметричный диме-тиларгинин (ADMA, от англ. Asymmetric dimethylarginine) -эндогенный ингибитор NO-синтазы, который конкурирует с L-аргинином, что приводит к снижению уровня и биодоступности NO [5].
Таким образом, увеличение уровня ADMA в плазме крови ассоциировано с формированием ЭД [2]. Повышенный уровень ADMA становится фактором риска и независимым предиктором развития ССЗ [2, 6, 7]. Увеличение уровней ADMA в плазме крови наблюдается при гиперлипидемии, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, хронической болезни почек и др. [2]. Однако данные об уровне ADMA у пациентов с СД1 противоречивы. Например, отмечаются как повышенные [8, 9], так и пониженные [7, 10, 11] уровни ADMA у пациентов с СД1 в сравнении со здоровыми людьми. В исследовании B. Ersoy и соавт. (2018) было продемонстрировано, что уровень ADMA уменьшается по мере увеличения продолжительности СД1 [12]. Важно отметить, что некоторыми исследователями были выявлены отрицательные
корреляции между уровнем ADMA и уровнем гликированного гемоглобина (HbAlc) [13, 14]. Таким образом, представляется актуальным исследовать уровни ADMA у пациентов с СД1 с различными показателями вариабельности гликемии (ВГ), а также оценить их связь с микроангиопатиями.
Цель - изучить уровень ADMA у пациентов с СД1 c различной вариабельностью гликемии.
Материал и методы
В исследование включены 65 пациентов с СД1, средний возраст 33,3±11,1 года. Длительность СД составила в среднем 17,8±10,2 года. Исследованы уровни ADMA методом иммуно-ферментного анализа (ELISA, Immundiagnostik AG, Бенсхайм, Германия). Перекрестная реактивность составляла <0,5% для симметричного диметиларгинина и <0,02% для L-арги-нина. Нижний предел обнаружения составил 0,05 мкмоль/л. Стандартные отклонения между и внутри анализа составляли менее 0,03 и 0,04% соответственно. Лабораторный референс для уровня ADMA составлял 0,29-0,63 мкмоль/л.
Для оценки ВГ использовали систему непрерывного мониторинга глюкозы тканевой жидкости FreeStyle Libre. Оценивали коэффициент вариации гликемии - CV (от англ. Coefficient of variation), время нахождения в целевом диапазоне - TIR (от англ. Time in range, 3,9-10,0 ммоль/л), время выше целевого диапазона - TAR 1 (от англ. Time above range 1, 10,1-13,9 ммоль/л) и TAR 2 (от англ. Time above range 2, >13,9 ммоль/л), время ниже целевого диапазона -TBR 1 (от англ. Time below range 1, 3,0-3,8 ммоль/л) и TBR 2 (от англ. Time below range 2, <3,0 ммоль/л). У пациентов исследован уровень креатинина с расчетом скорости клубочко-вой фильтрации (СКФ, по формуле Сотрудничества в области эпидемиологии хронических заболеваний почек CKD-EPI, от англ. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Formula) и суточной протеинурии для определения стадии хронической болезни почек (ХБП). У части пациентов выполнено опреде-
ление показателей липидного обмена: общего холестерина, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), липопротеинов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП), тригли-церидов (ТГ). Пациенты разделены на группы в зависимости от показателей ВГ, наличия осложнений СД и уровней ADMA. С целью статистической обработки результатов использован дисперсионный анализ, для оценки связи количественных признаков выполнен корреляционный анализ с расчетом коэффициента Пирсона.
результаты
В исследование были включены 75 пациентов от 18 до 67 лет, средний возраст - 29±10,7 года. Доля мужчин составила 27% (n=20). В основную группу включены 65 пациентов с СД1, 17 мужчин и 48 женщин от 18 до 67 лет (средний возраст составил 30+11,1 года). Длительность СД1 была от 1 года до 43 лет и составила в среднем 17,8+10,2 года. Индекс массы тела (ИМТ) в основной группе составил 24,1+3,91 кг/м2. Инсулинотерапию шприц-ручками получали 51% пациентов (n=33), помповую инсулинотерапию - 31% пациентов (n=20), помповую инсулинотерапию с применением автоматизированных алгоритмов расчета доз инсулина - 18% пациентов (n=12). В контрольную группу включены 10 здоровых людей без нарушений углеводного обмена от 24 до 34 лет (в среднем 26+3 года), из них 20% мужчин (n=2). Среди пациентов на инсулинотерапии шприц-ручками уровень ADMA составил 0,466 (0,375; 0,592) мкмоль/л, на помповой инсулинотерапии -0,443 (0,346; 0,546) мкмоль/л, на помповой инсулинотерапии с применением автоматизированных алгоритмов расчета доз инсулина - 0,401 (0,354; 0,454) мкмоль/л (все p>0,05).
Уровень ADMA в общей выборке составил 0,417 (0,350; 0,519) мкмоль/л. В основной группе уровень ADMA варьировал от 0,141 до 0,873 мкмоль/л и составил в среднем 0,434 (0,359; 0,532) мкмоль/л. В контрольной группе уровень ADMA был от 0,230 до 0,482 мкмоль/л и составил в среднем 0,345 (0,256; 0,395) мкмоль/л. Таким образом, в группе пациентов с СД1 уровень ADMA был существенно выше, чем в контрольной группе (p=0,019).
В основной группе уровень HbA1c был от 5,2 до 11,7% и составил в среднем 7,81+1,4%. Доля пациентов с целевым уровнем HbA1c составила 31% (n=20). У пациентов с целевым уровнем HbA1c (n=20) уровень ADMA составил 0,413 (0,366; 0455) мкмоль/л, а с нецелевым уровнем HbA1c (n=45) - 0,466 (0,351; 0,588) мкмоль/л (p=0,206). Выявлена слабая положительная корреляционная связь между уровнем ADMA и HbA1c (r=0,314; p=0,006).
Пациентам с СД1 проведено непрерывное мониторирование глюкозы с определением показателей ВГ. Коэффициент вариации глюкозы CV составил 33,6 (25,0; 39,7)%, время в целевом диапазоне гликемии TIR - 62,0 (47,0; 86,0)%, время в легкой гипергликемии TAR 1 - 21,0 (7,0;31,0)%, время в тяжелой гипергликемии TAR 2 - 5,0 (0,0;18,0)%, время в легкой гипогликемии TBR 1 - 3,0 (1,0; 4,0)%, время в тяжелой гипогликемии TBR 2 - 1,0 (0,0; 2,0)%. У пациентов с целевым уровнем CV (n=38) уровень ADMA составил 0,393 (0,304; 0,478) мкмоль/л, у пациентов с нецелевым CV (n=27) - 0,455 (0,363; 0,520) мкмоль/л, p=0,096.
В общей выборке 75% пациентов (n=56) имели рефе-ренсный уровень ADMA, 12% (n=9) - уровень ADMA ниже референса и 13% (n=10) - выше лабораторного референса. В основной группе доля пациентов с референсным уровнем ADMA составила 76% (n=50), с ADMA ниже референса - 8% (n=5), с ADMA выше референса - 16% (n=10). В контрольной группе было 60% (n=6) пациентов с уровнем ADMA и 40% (n=4) пациентов с уровнем ADMA ниже референса, пациентов с уровнем ADMA выше референса в данной группе не выявлено.
В зависимости от уровня ADMA пациенты с СД1 были разделены на 4 группы (в соответствии с квартилями уровня ADMA в обследованной выборке). В группу ADMA 1 включены 14 пациентов с уровнем ADMA от 0,141 до 0,35 мкмоль/л, в группу ADMA 2 - 16 пациентов с уровнем ADMA от 0,351 до 0,417 мкмоль/л, в группу ADMA 3 - 18 пациентов с уровнем ADMA от 0,418 до 0,521 мкмоль/л, в группу ADMA 4 - 17 пациентов с ADMA от 0,523 до 0,873 мкмоль/л. Клинико-лаборатор-ная характеристика и показатели ВГ в группах с различными уровнями ADMA представлены в таблице.
Так, у пациентов с наибольшим уровнем ADMA длительность гипергликемии в период мониторирования (TAR 1, TAR 2) была существенно выше, время в целевом диапазоне (TIR) и в диапазоне легкой гипогликемии (TBR 1) было ниже, чем у пациентов с невысоким уровнем ADMA. Важно отметить, что коэффициент вариации гликемии CV существенно не различался между группами. Так, увеличение уровня ADMA ассоциировано с увеличением доли времени в гипергликеми-ческом диапазоне и уменьшением доли времени в диапазоне нормальных значений гликемии. По мере увеличения уровня ADMA отмечено увеличение уровня суточной протеинурии (слабая положительная корреляция, p=0,028; r=0,267).
Возраст манифестации сахарного диабета, показатели вариабельности гликемии и ADMA
Учитывая противоречивые данные об уровнях ADMA у детей с СД1, в ходе данного исследования пациенты были разделены на группы в зависимости от длительности СД и возраста манифестации СД. У пациентов с длительностью СД от 1 до 5 лет (n=9) уровень ADMA составил 0,457 (0,388; 0,519) мкмоль/л, от 6 до 10 лет (n=9) - 0,417 (0,388; 0,521) мкмоль/л, от 11 до 20 лет (n=21) - 0,391 (0,306; 0,597) мкмоль/л, от 21 до 30 лет (n=19) - 0,454 (0,402; 0,528) мкмоль/л, 31-40 лет (n=6) - 0,414 (0,356; 0,494) мкмоль/л, более 40 лет (n=1) - 0,466 мкмоль/л, различия были несущественными (все p>0,05). Корреляции уровня ADMA с возрастом пациентов не выявлено (p >0,05).
Пациентов разделили на группы в зависимости от возраста манифестации СД. Так, в 1-ю группу (манифестация СД в возрасте до 10 лет) были включены 18 пациентов, во 2-ю (манифестация СД в возрасте от 11 до 20 лет) - 24 пациента, в 3-ю (манифестация СД в возрасте от 2 до 30 лет) - 10 пациентов и в 4-ю группу (манифестация СД в возрасте от 31 до 40 лет) - 3 пациента. В 1-й группе уровень ADMA составил 0,462 (0,349; 0,546) мкмоль/л, во 2-й - 0,442 (0,394; 0,588) мкмоль/л, в 3-й - 0,410 (0,318; 0,494) мкмоль/л, в 4-й - 0,388 (0,335; 0,402) мкмоль/л, все р>0,05. В группе пациентов с манифестацией СД в возрасте до 10 лет уровни TBR 1 и TBR 2 были существенно выше, чем у пациентов с манифестацией заболевания в возрасте 31-40 лет, p=0,031. У пациентов с ма-
Клинико-лабораторная характеристика и показатели вариабельности гликемии пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и различными уровнями асимметричного диметиларгинина
Показатель ADMA 1 (n=14) ADMA 2 (n=16) ADMA 3 (n=18) ADMA 4 (n=17) Р
Возраст, годы 34,1±12,6 33,6±11,5 35,0±12,2 30,7±8,56 >0,05
Доля мужчин, % (n) 7 (1) 44 (7) 28 (5) 24 (4) >0,05
ИМТ, кг/м2 23,9±4,19 25,2±4,32 22,5±2,09 24,8±4,49 >0,05
Длительность СД, годы 15,4±8,13 16,9±10,6 20,2±12,3 18,1±9,24 >0,05
TIR, % 53,0 (39,0; 63,0) 74,0 (56,8; 81,5) 69,0 (48,0; 83,0) 42,0 (35,0; 54,0) p2-4=0,016 P3-4=0,014
TAR 1, % 31,0 (20,0; 35,0) 20,0 (13,8; 26,5) 23,0 (7,0; 30,0) 31,0 (21,0; 35,0) P2-4=0,05
TAR 2, % 7,0 (5,0; 20,0) 2,5 (0,0; 10,5) 4,0 (2,0; 12,0) 18,0 (12,0; 25,0) p2-4=0,044 P3-4=0,024
TBR 1, % 1,0 (0,0; 3,0) 3,0 (2,75; 4,25) 4,0 (2,0; 5,0) 2,0 (0,0; 3,0) p1-3=0,031 P3_4=0,035
TBR 2, % 0,0 (0,0; 1,0) 1,5 (0,0; 2,25) 1,0 (0,0; 1,0) 1,0 (0,0; 3,0) >0,05
CV, % 33,3 (27,8; 41,3) 35,0 (29,2; 40,4) 37,0 (33,3; 39,7) 34,6 (32,8; 42,0) >0,05
HbAlc, % 8,19±1,42 7,28±0,96 7,2±1,28 8,63±1,43 P2-4=0,038 P3-4=0,019
Скорость клубочковой фильтрации, мл/мин/1,73 м2 92,1±18,9 93,1±19,6 76,1±24,7 80,7±36,4 >0,05
Суточная протеинурия, г/сут 0,13±0,13 0,19±0,17 0,31±0,61 0,59±1,19 >0,05
Примечание. ADMA - асимметричный диметиларгинин; ИМТ - индекс массы тела; СД - сахарный диабет; TIR - time in range, время в целевом диапазоне (3,9-10,0 ммоль/л); TAR 1 - time above range 1 (10,1-13,9 ммоль/л); TAR 2 - time above range 2 (>13,9 ммоль/л) -время выше целевого диапазона; TBR 1 - time below range 1, (3,0-3,8 ммоль/л), TBR 2 - time below range 2 (<3,0 ммоль/л) - время ниже целевого диапазона; CV - coefficient of variation, коэффициент вариации гликемии; HbA1c - гликированный гемоглобин.
нифестацией СД в возрасте до 10 лет была выявлена тенденция к более высокому уровню TBR 2 в сравнении с пациентами, у которых СД манифестировал в возрасте 21-30 лет, p=0,052. Также была выявлена тенденция к повышению коэффициента вариации гликемии CV у пациентов с ранней манифестацией СД в сравнении с пациентами, у которых СД манифестировал в 21-30 и в 31-40 лет, p=0,057 и 0,058 соответственно.
Уровни ADMA у пациентов с различными микрососудистыми осложнениями
У 57 пациентов основной группы были получены данные об уровне креатинина, который варьировал от 0,068 до 0,826 ммоль/л, а в среднем составил 0,111±0,121 ммоль/л. СКФ, рассчитанная по формуле CKD-EPI, была от 5,1 до 127 мл/ мин/1,73 м2 и в среднем составила 84,9+26,9 мл/мин/1,73 м2. Степень тяжести диабетической нефропатии (ДН) определена согласно классификации KDIGO. У 49,1% пациентов (n=28) степень тяжести ДН соответствовала ХБП С1, у 38,6% (n=22) -ХБП С2,у 1,8% (n=1) - ХБП С3а, у 3,5% (n=2) - ХБП С3б, у 3,5% (n=2) - ХБП С4, у 3,5% (n=2) - ХБП С5.
Суточная протеинурия определена у 52 пациентов основной группы. Уровень суточной протеинурии был от 0
до 3,77 г/сут и составил в среднем 0,33+0,74 г/сут. Согласно классификации KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) была определена степень тяжести протеинурии. В группу ХБП А1 включены пациенты с уровнем суточной протеинурии менее 0,15 г/сут (n=37), в группу ХБП А2 - пациенты с уровнем суточной протеинурии 0,16-0,3 г/сут (n=15), в группу ХБП A3 - пациенты с уровнем суточной протеинурии более 0,3 г/сут (n=5). Уровень ADMA в группе с ХБП А1 составил 0,466 (0,361; 0,521) мкмоль/л, в группе с ХБП А2 - 0,413 (0,371; 0,505) мкмоль/л, в группе с ХБП А3 - 0,532 (0,507; 0,716) мкмоль/л, различия были незначимы (все p>0,05). Данные представлены на рисунке.
В зависимости от стадии диабетической ретинопатии пациенты с СД1 были разделены на группы. В группу без ретинопатии вошли 36 пациентов в возрасте 31,1+12,0 года, в группу непролиферативной ретинопатии - 11 пациентов в возрасте 41,0+10,2 года, в группу пролиферативной ретинопатии - 14 пациентов в возрасте 34,4+7,24 года. Длительность СД1 у пациентов без ретинопатии составила в среднем 12,4+9,03 года, у пациентов с непролиферативной ретинопатией - 26,7+6,83 года, у пациентов с пролиферативной ретинопатией - 23,2+6,69 года. Уровень ADMA в группе пациентов без ретинопатии составил
0,429 (0,385; 0,533) мкмоль/л, в группе пациентов с непро-лиферативной ретинопатией - 0,368 (0,322; 0,485) мкмоль/л, в группе пациентов с пролиферативной ретинопатией - 0,494 (0,409; 0,702) мкмоль/л (все p>0,05). Так, уровень ADMA был несущественно выше у пациентов с пролиферативной ретинопатией по сравнению с пациентами с непролиферативной ретинопатией, однако различия были статистически незначимы.
ADMA и показатели липидного обмена
У 37 пациентов с СД1, не получавших гиполипидемическую терапию, были определены показатели липидного обмена. Уровень общего холестерина составил в среднем 4,75+0,77 ммоль/л, уровень ЛПВП - 1,66+0,35 ммоль/л, ЛПНП - 2,62+0,56 ммоль/л, ЛПОНП - 0,48+0,33 ммоль/л, ТГ - 1,03+0,71 ммоль/л. Выявлена слабая положительная корреляционная связь между уровнем ADMA и ЛПОНП (/-=0,30, p=0,04), уровнем ADMA и ТГ (/-=0,28, p=0,048).
ADMA у здоровых людей
В контрольной группе (n=10) уровень ADMA составил в среднем 0,345 (0,256; 0,395) мкмоль/л. Проведена оценка показателей ВГ у пациентов из данной группы. Время в целевом диапазоне TIR составило в среднем 98,0 (96,3; 99,0)%, уровень TBR 1 - 2,0 (1,0; 3,0)%. Гипогликемии ниже 3,0 ммоль/л и гипергликемии выше 9,9 ммоль/л в период мониторирования зафиксированы не были. Коэффициент вариации глюкозы составил в среднем 16,5% (15,0; 17,3).
обсуждение
ADMA - эндогенный ингибитор синтазы NO, который опосредует формирование дисфункции эндотелия при различных патологических состояниях. Особый интерес представляет изучение уровня ADMA у пациентов с СД1, так как эндотели-альная дисфункция влияет на формирование диабетических микроангиопатий, следствием которых становится ранняя инвалидизация и смертность пациентов. Есть ряд противоречий в данных литературы об уровнях ADMA у пациентов с СД1. Так, A.E. ALtinova и соавт. (2007) обнаружили, что уровень плазменного ADMA у пациентов с СД1 выше по сравнению со здоровым контролем [9]. Однако стоит обратить внимание на то, что в данном исследовании продолжительность СД у пациентов варьировала от 1 мес до 23 лет, а также не учитывалось наличие ДН [9]. Ранее L. Tarnow и соавт. (2004) выявили, что у пациентов с СД1 и ДН уровень ADMA значимо выше по сравнению с пациентами с сохранной функцией почек [8]. Большая часть исследований демонстрирует уменьшение уровня ADMA у пациентов с СД1 в сравнении со здоровым контролем [8, 10, 11, 13, 14]. В данные исследования включали молодых пациентов на ранних стадиях заболевания без ХБП. Уровень ADMA у детей с СД1 без осложнений на ранних стадиях заболевания был сопоставим с таковым у детей без нарушений углеводного обмена. В связи с этим высказано предположение, что ADMA может стать ранним маркером осложнений при СД1. Согласно полученным результатам, в представленном исследовании уровень ADMA у пациентов с СД1 был существенно выше, чем у группы здорового контроля. Повышение уровня ADMA в сравнении с контрольной
0,9
0-8 Т___ " □ ХБП А1 (n=37)
0,7 "Т" ---
0,6 - —— х О ХБП А2 (n=15)
0 5 -| [. -
0,4-1 * II ~ □ ХБП A3 (п=5)
0,3 0,2 0,1 0
Уровни асимметричного диметиларгинина у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и различными стадиями хронической болезни почек
Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
группой отмечено также в группе пациентов с длительностью СД1 от 1 года до 5 лет.
Ведущим этиопатогенетическим механизмом и фактором риска формирования микрососудистых осложнений считается неудовлетворительный гликемический контроль. Тем не менее, по литературным данным, изменения ADMA у пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии могут быть противоречивыми - отмечается как повышение, так и снижение уровня ADMA у пациентов по мере увеличения НЬА1с. Сведения о влиянии ВГ на ADMA в литературе не представлены. В ходе данного исследования выявлено существенное увеличение времени в гипергликемическом диапазоне и уменьшение времени в целевом диапазоне гликемии у пациентов с СД1 и выраженным повышением уровня ADMA. Тем не менее коэффициент вариации гликемии, наибольшим образом отражающий интенсивность гликемических колебаний, был нецелевым у 41,5% пациентов (п=27) и сопоставим у пациентов с СД1 с различными уровнями ADMA. Таким образом, повышение уровня ADMA было связано в большей степени с гипергликемией. Необходимо отметить, что у пациентов с наиболее высоким уровнем ADMA (4-й квартиль данного показателя) выраженность гипергликемии была ниже, чем у пациентов с умеренным повышением данного маркера (2-3-й квартили).
Известно, что около 80% ADMA метаболизируется в почках, печени, поджелудочной железе и эндотелии; около 20% ADMA выводится почками напрямую с мочой. Так, у пациентов с длительным и осложненным течением СД1 наблюдается уменьшение СКФ и увеличение уровня ADMA. Хроническая гипергликемия может приводить к гликированию ферментов, участвующих в образовании ADMA, подавлять его выработку и/или стимулировать метаболизм. По результатам представленного исследования показатели ADMA существенно не отличались у пациентов с различными стадиями ДН. Тем не менее по мере увеличения протеинурии была выявлена тенденция к увеличению уровня ADMA. На данном этапе нельзя однозначно сделать выводы о потенциальной эффективности и экономической целесообразности определения уровня ADMA как одного из ранних маркеров ДН. Данные о связи диабетической ретинопатии с уровнями ADMA также противоречивы. L. Tamow и соавт. (2004) в ходе исследования обнаружили, что у 600 пациентов с СД1 уровень ADMA не был значимо повышен при диабетической ретинопатии, однако, по данным S. Abhary и соавт. (2009), пролиферативная ретинопатия была ассоциирована с повышением ADMA [8]. По полученным результатам
в ходе данного исследования не было выявлено связи между уровнем ADMA и наличием диабетической ретинопатии.
Известно, что повышенный уровень АйМА может быть ранним маркером повышения риска ССЗ [6]. Учитывая молодой возраст пациентов с СД1, формирование у них атеросклеро-тического поражения сосудов может происходить постепенно и ускоряться на фоне существующей ЭД. Учитывая, что большинство пациентов с СД1 относятся к категории высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска, дислипидемия в их случае требует медикаментозной коррекции. Тем не менее наблюдается некоторая клиническая инертность в отношении инициации гиполипидемической терапии, в особенности у пациентов молодого возраста с СД1. По результатам данного исследования уровень АйМА как маркера ЭД коррелировал с уровнем ЛПОНП и ТГ, что может указывать как на общность патогенетических процессов формирования атеросклероза
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
и диабетических микроангиопатий, так и на необходимость более тщательного контроля показателей липидов в когортах пациентов с СД1 для улучшения отдаленного прогноза.
Заключение
Уровень ADMA, ставшего маркером дисфункции эндотелия у пациентов с СД1, был существенно выше, чем в группе здорового контроля. Повышение ADMA было ассоциировано с повышением HbAlc, увеличением времени в гипергликемическом диапазоне (TAR 1, TAR 2) и уменьшением времени в целевом диапазоне (TIR). Была выявлена тенденция к увеличению уровня ADMA по мере прогрессирования диабетической нефропатии, а также по мере повышения уровня триглицеридов и ЛПОНП, что можно считать предиктором повышения сосудистого риска у молодых пациентов с СД1.
ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация:
Черная Мария Евгеньевна (Maria E. Chernaya)* - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии с клиникой им. акад. Г.Ф. Ланга E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-6567-6990
Халимов Юрий Шавкатович (Yuriy Sh. Khalimov) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии с клиникой им. акад. Г.Ф. Ланга, главный эндокринолог Комитета по здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга, главный эндокринолог Министерства обороны РФ, заслуженный врач РФ E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-7755-7275
Волкова Анна Ральфовна (Anna R. Volkova) - доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии и кардиологии с клиникой им. акад. Г.Ф. Ланга E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-5189-9365
Майер Артур Алексеевич (Artuor A. Mayer) - клинический ординатор кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии и кардиологии с клиникой им. акад. Г.Ф. Ланга https://orcid.org/0009-0004-8011-678X
Нерсесян Артем Артурович (Artem A. Nersesyan) - клинический ординатор кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии и кардиологии с клиникой им. акад. Г.Ф. Ланга E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-0936-9915
Галкина Ольга Владимировна (Olga V. Galkina) - кандидат биологических наук, заведующий лабораторией биохимического гомеостаза НИИ нефрологии E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-7265-7392
Лискер Анна Владимировна (Anna V. Lisker) - кандидат медицинских наук, заведующий эндокринологическим отделением научно-клинического центра эндокринологии E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-4295-1202
* Автор для корреспонденции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. и др. Сахарный диабет в Российской Федерации: динамика эпидемиологических показателей по данным Федерального регистра сахарного диабета за период 2010-2022 гг. // Сахарный диабет. 2023. Т. 26, № 2. С. 104-123.
2. Sena C.M, Gongalves L, Seiga R. Methods to evaluate vascular function: a crucial approach towards predictive, preventive, and personalised medicine // EPMA J. 2022. Vol. 13, N 2. P. 209-235.
3. Попыхова Э.Б., Степанова Т.В., Лагутина Д.Д. и др. Роль сахарного диабета в возникновении и развитии эндотелиальной дисфункции // Проблемы эндокринологии. 2020. Т. 66, № 1. С. 47-55.
4. Пизов А.В., Пизов Н.А., Скачкова О.А. и др. Эндотелиальная функция в норме и при патологии // Медицинский совет. 2019. № 6. С. 154-159.
5. Huemer M., Simma B., Mayr D. et al. Low levels of asymmetric dimethylar-ginine in children with diabetes mellitus type I compared with healthy children // J. Pediatr. 2011. Vol. 158, N 4. P. 602-606.
6. Hsu C.P., Hsu P.F., Chung M.Y. et al. Asymmetric dimethylarginine and long-term adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes: relation with the glycemic control // Cardiovasc. Diabetol. 2014. Vol. 13. P. 156.
7. Krebs A., Doerfer J., Grunert S.C. et al. Decreased levels of homoarginine and asymmetric dimethylarginine in children with type 1 diabetes: associations with cardiovascular risk factors but no effect by atorvastin // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 28, N 1-2. P. 147-152.
8. Tarnow L., Hovind P., Teerlink T. et al. Elevated plasma asymmetric dimethylarginine as a marker of cardiovascular morbidity in early diabetic nephropathy in type 1 diabetes // Diabetes Care. 2004. Vol. 27, N 3. P. 765-769.
9. Altinova A.E., Arslan M., Sepici-Dincel A. et al. Uncomplicated type 1 diabetes is associated with increased asymmetric dimethylarginine concentrations // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92, N 5. P. 1881-1885.
10. Pitocco D., Zaccardi F., Di Stasio E. et al. Role of asymmetric-dimethyl-L-arginine (ADMA) and nitrite/nitrate (NOx) in the pathogenesis of oxidative stress in female subjects with uncomplicated type 1 diabetes mellitus // Diabetes Res. Clin. Pract. 2009. Vol. 86, N 3. P. 173-176.
11. Sibal L., Agarwal S.C., Schwedhelm E. et al. A study of endothelial function and circulating asymmetric dimethylarginine levels in people with type 1 diabetes without macrovascular disease or microalbuminuria // Cardiovasc. Diabetol. 2009. Vol. 8. P. 27.
12. Ersoy B., Eroglu N., Qetin M. et al. Asymmetric dimethylarginine levels and diabetes duration: relationship with measures of subclinical atherosclerosis and cardiac function in children and adolescents with type 1 diabetes // Diab. Vasc. Dis. Res. 2018. Vol. 15, N 3. P. 196-203.
13. Huemer M., Simma B., Mayr D. et al. Low levels of asymmetric dimethylarginine in children with diabetes mellitus type I compared with healthy children // J. Pediatr. 2011. Vol. 158, N 4. P. 602-606.e1.
14. Marcovecchio M.L., Widmer B., Turner C. et al. Asymmetric dimethylarginine in young people with type 1 diabetes: a paradoxical association with HbA(1c) // Diabet. Med. 2011. Vol. 28, N 6. P. 685-691.
REFERENCES
1. Dedov I.I., Shestakova M.V., Vikulova O.K., et al. Diabetes mellitus in the Russian Federation: dynamics of epidemiological indicators according to the Federal Register of Diabetes Mellitus for the period 2010-2022. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2023; 26 (2): 104-23. (in Russian)
2. Sena C.M, Gongalves L, Seiga R. Methods to evaluate vascular function: a crucial approach towards predictive, preventive, and personalised medicine. EPMA J. 2022; 13 (2): 209-35.
3. Popykhova E.B., Stepanova T.V., Lagutina D.D., et al. The role of diabetes mellitus in the occurrence and development of endothelial dysfunction. Problemy endokrinologii [Problems of Endocrinology]. 2020; 66 (1): 47-55. (in Russian)
4. Pizov A.V., Pyizov N.A., Skachkova O.A., et al. Endothelial function in norm and pathology. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2019; (6): 154-9. (in Russian)
5. Huemer M., Simma B., Mayr D., et al. Low levels of asymmetric dimethylarginine in children with diabetes mellitus type I compared with healthy children. J Pediatr. 2011; 158 (4): 602-6.
6. Hsu C.P., Hsu P.F., Chung M.Y., et al. Asymmetric dimethylarginine and long-term adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes: relation with the glycemic control. Cardiovasc Diabetol. 2014; 13: 156.
7. Krebs A., Doerfer J., Grünert S.C., et al. Decreased levels of homoarginine and asymmetric dimethylarginine in children with type 1 diabetes: associations with cardiovascular risk factors but no effect by atorvastin. J Pediatr Endocrinol Metab. 2015; 28 (1-2): 147-52.
8. Tarnow L., Hovind P., Teerlink T., et al. Elevated plasma asymmetric dimethylarginine as a marker of cardiovascular morbidity in early diabetic nephropathy in type 1 diabetes. Diabetes Care. 2004; 27 (3): 765-9.
9. Altinova A.E., Arslan M., Sepici-Dincel A., et al. Uncomplicated type 1 diabetes is associated with increased asymmetric dimethylarginine concentrations. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92 (5): 1881-5.
10. Pitocco D., Zaccardi F., Di Stasio E., et al. Role of asymmetric-dimethyl-L-arginine (ADMA) and nitrite/nitrate (NOx) in the pathogenesis of oxidative stress in female subjects with uncomplicated type 1 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract. 2009; 86 (3): 173-6.
11. Sibal L., Agarwal S.C., Schwedhelm E., et al. A study of endothelial function and circulating asymmetric dimethylarginine levels in people with type 1 diabetes without macrovascular disease or microalbuminuria. Cardiovasc Diabetol. 2009; 8: 27.
12. Ersoy B., Eroglu N., Qetin M., et al. Asymmetric dimethylarginine levels and diabetes duration: relationship with measures of subclinical atherosclerosis and cardiac function in children and adolescents with type 1 diabetes. Diab Vasc Dis Res. 2018; 15 (3): 196-203.
13. Huemer M., Simma B., Mayr D., et al. Low levels of asymmetric dimethylarginine in children with diabetes mellitus type I compared with healthy children. J Pediatr. 2011; 158 (4): 602-6.e1.
14. Marcovecchio M.L., Widmer B., Turner C., et al. Asymmetric dimethylarginine in young people with type 1 diabetes: a paradoxical association with HbA(1c). Diabet Med. 2011; 28 (6): 685-91.
