CC BY
122
АРИПИПРАЗОЛ:
ОБЗОР ПРИМЕНЕНИЯ В НАТУРАЛИСТИЧЕСКИХ
УСЛОВИЯХ1
А. Б. Шмуклер
Отделение внебольничной психиатрии и организации психиатрической помощи ФГУ ««Московский НИИ психиатрии Росздрава»
Последние десятилетия характеризуются появлением значительного количества новых психотропных средств, предоставляющих определенные преимущества при терапии психических расстройств. На большом клиническом материале с соблюдением принципов доказательной медицины продемонстрирована высокая эффективность атипичных антипсихотиков, как минимум сопоставимая с эффективностью традиционных нейролептиков, при меньшей выраженности экстрапирамид-ных побочных эффектов, отчетливом влиянии на негативную симптоматику и нейрокогнитивный дефицит (11, 12, 15, 16).
Вместе с тем, большинство этих результатов получено в контролируемых исследованиях, имеющих определенные ограничения. Речь, в частности, может идти об особенностях дизайна, связанных с критериями включения/исключения, например, наличием суицидальных мыслей, выраженных соматических или коморбидных заболеваний, сопутствующей терапии, в том числе назначением психотропных средств. Немаловажное значение имеет возможность корректировать режим дозирования препарата, а также индивидуальные терапевтические предпочтения пациентов и их родственников, в большой степени определяющие соблюдение предписанного режима лечения (12). В итоге, данные об эффективности препарата, полученные для когорты больных, могут отличаться от результатов его применения у конкретного пациента, что иногда приводит к частой смене терапии в «реальной клинической практике» (9, 19). Поэтому подобный подход, использующий метод «изменения лечения» (перехода с одного, недостаточно действенного лекарственного средства, на другое), зачастую применяется для определения эффективности терапии в натуралистических исследованиях, которые приобретают все большую популярность.
Одной из наиболее известных в этом отношении работ является исследование САТ1Е (8). Однако некоторые препараты, зарегистрированные позже, в частности арипипразол, не рассматривались в дан-
1 Статья подготовлена при поддержке компании Bristol-Myers Squibb.
ной работе. Между тем, данный препарат заслуживает специального внимания.
Арипипразол - первый антипсихотик, не являющийся полным антагонистом Б2-рецепторов и обладающий свойствами парциального агониста D2 и серотониновых 5-НТ1А-рецепторов и антагониста серотониновых 5-НТ2А-рецепторов. Обладая сходной с другими нейролептиками эффективностью в отношении продуктивной симптоматики (как на этапе купирующей, так и поддерживающей терапии), препарат оказывает влияние на негативные расстройства, а также на нейрокогнитивный дефицит - третью ключевую группу симптомов при шизофрении, и имеет очевидные преимущества по профилю безопасности и переносимости: невыра-женность седации, минимальный уровень неврологических побочных эффектов и, что особенно важно, судя по данным исследований, практически полное отсутствие метаболических и эндокринных нарушений, что выгодно отличает арипипразол от других атипичных антипсихотиков (1, 4, 5, 10, 13, 14). Данные особенности способствуют высокой комплайентности пациентов и с учетом отчетливого противорецидивного действия препарата позволяют рассматривать его, в том числе, в качестве эффективного средства для длительного поддерживающего лечения. Эти выводы получают свое подтверждение и в случаях применения препарата в условиях повседневной клинической практики.
В настоящее время можно указать два крупных исследования, анализирующих эффективность ари-пипразола по сравнению с другими нейролептиками при их использовании в натуралистических условиях. В первом из них - проспективном мультицентровом рандомизированном открытом исследовании (BETA), оценивались результаты краткосрочной терапии (8 недель) больных шизофренией и шизоаффективным расстройством, наблюдающихся в амбулаторной психиатрической практике в 291 учреждении США (18). Во втором - мультицентровом, рандомизированном натуралистическом, открытом исследовании (STAR), проводилось изучение результатов 26-недельного внебольнично-го лечения больных шизофренией, получающих терапию в 98 медицинских центрах 12 стран Евро-
пы (6). В обоих случаях пациенты, не являясь резистентными, по мнению лечащего врача, нуждались в смене нейролептика, в частности вследствие недостаточной эффективности предшествующего лечения или его плохой переносимости. Исключались пациенты, требовавшие госпитализации, имевшие высокий риск совершения суицидальной попытки, а также перенесшие в анамнезе тяжелую черепно-мозговую травму, нарушение мозгового кровообращения, судорожные приступы и злоупотреблявшие психоактивными веществами.
В исследовании BETA было включено 1 649 больных, удовлетворявших критериям включения/исключения, из которых 1 599 человек после скринингового периода были рандомизированы с использованием интерактивной голосовой системы IVRS: случайным образом (компьютер распределял пациентов в соотношении 4:1) либо в группу, получавшую арипипразол, либо другие нейролептики, выбранные лечащим врачом (1 295 чел. и 304 чел. соответственно). В контрольной группе 38% больных получали зипразидон, 20% - рисперидон, 19% - кветиапин, 12% - оланзапин, 1% - клозапин; кроме того, 7% получали типичные нейролептики, а 3% - другие антипсихотики или комбинацию антипсихотических средств.
В исследовании STAR было включено 593 пациента, из которых 555 человек рандомизированы: 284 больных получали арипипразол, 271 человек -один из трех других нейролептиков по выбору лечащего врача (81 чел. - оланзапин, 110 чел. - кветиапин, 81 чел. - рисперидон).
Рекомендованная (но не обязательная) стартовая доза арипипразола в обоих исследованиях составляла 15 мг в день, достигая в последующем 10-30 мг - в зависимости от клинического суждения лечащего врача. Дозировка других нейролептиков соответствовала общепринятым рекомендациям в данной стране. Так, в исследовании STAR оланзапин назначался в дозе 5-20 мг/сут, кветиапин -100-800 мг/сут, рисперидон - 2-16 мг/сут. Переход на новый антипсихотик осуществлялся постепенно («перекрестная титрация» доз), в течение периода, обусловленного психическим состоянием пациента, но не превышающего 14 дней.
В 8-недельном исследовании (18) диагноз устанавливался лечащим врачом на основе анамнеза и статуса пациента, без использования стандартизированного диагностического интервью, как это обычно бывает в повседневной клинической практике. Тяжесть расстройств определялась с помощью шкалы общего клинического впечатления - CGI-тяжесть; динамика состояния - CGI-улучшение.
Применялся также опросник предпочтения лекарственной терапии (the Preference of Médication Questionnaire - POM), имевший два раздела: для пациентов и для их близких. В каждом случае выяснялось отношение к текущей терапии по сравнению с проводимой ранее. Опрашиваемому предлагалось выбрать один из следующих ответов: «намного
лучше, я предпочитаю данный препарат»; «несколько лучше»; «практически также»; «несколько хуже»; «намного хуже, я предпочту прежний препарат».
Кроме того, регистрировались частота и выраженность побочных эффектов терапии, тяжелых нежелательных явлений, а также изменения лабораторных показателей и витальных знаков (пульс, давление). Данные регистрировались до включения в исследование, в конце первой, второй, четвертой и восьмой недель терапии. Кроме подсчета результатов на определенный период, в статистическом анализе использовался метод LOCF (перенос последних наблюдений вперед).
В исследовании STAR (6) использовался Оценочный опросник исследователя (Investigator Assessment Questionnaire - IAQ), обеспечивающий возможность всестороннего анализа эффективности различных атипичных антипсихотиков (17). Общий результат включал сумму баллов по 10 пунктам (позитивная симптоматика, негативная симптоматика, нарушение сна, повышение массы тела, проявления гиперпро-лактинемии, акатизия, ЭПС, когнитивные функции, активность, настроение), каждый из которых оценивался по 5-балльной системе (1 - намного лучше, 2 -несколько лучше, 3 - без изменений, 4 - несколько хуже, 5 - намного хуже). Два пункта данной шкалы («другие симптомы» и «другие аспекты безопасности и переносимости») в проводимом исследовании не учитывались, так как в значительной части случаев давался ответ «не применимо». Оценка по шкале IAQ проводилась на 4, 8, 12, 18 и 26-й неделях.
Кроме того, применялась шкала общего клинического впечатления (подшкалы «тяжесть» и «улучшение»). Исходный уровень тяжести расстройств определялся во время рандомизационного визита. Оценка динамики состояния проводилась на 2, 4, 8, 12, 18 и 26-й неделях лечения. Пациенты, у которых результаты соответствовали показателям «значительное улучшение» или «очень выраженное улучшение» считались респондерами.
В данном исследовании (6), также как и в программе BETA (18), использовался опросник предпочтения лекарственной терапии (POM) - на 8, 18 и 26-й неделях лечения. Одновременно проводилась оценка качества жизни, осуществляемая с помощью шкалы Quality of Life Scale - QLS (3), шкалы влияния массы тела на качество жизни (Impact of Weight on Quality of Life - IWQoL) (7) и опросника Euro-QoL-5D - EQ-5D (2).
Определялась безопасность терапии, учитываемая по частоте возникновения нежелательных явлений в целом, нежелательных явлений, приводивших к прекращению терапии, серьезных нежелательных явлений и отдельно - экстрапирамидной симптоматики. Учитывались изменения лабораторных показателей (уровень пролактина, глюкозы, общего холестерина, липопротеидов высокой (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов), а также массы тела по сравнению с исходным уровнем (увеличение или снижение >7% соответственно).
Как и в предыдущем исследовании, кроме подсчета результатов на определенный период, в статистическом анализе использовался метод LOCF. Для оценки показателей шкал IAQ, CGI-S, CGI-I в каждой точке проведения LOCF был использован ковариационный анализ (ANCOVA).
В исследовании BETA 46% и 42% больных в основной и контрольной группе соответственно страдали шизофренией, почти 70% из них - параноидной формой. Исходная тяжесть расстройств по CGI составляла соответственно 4,3±1,1 и 4,3±1,0 баллов.
В исследование STAR включались только больные шизофренией: у 66,5% пациентов основной и 63,5% контрольной группы была диагностирована параноидная форма; у 10,9% и 13,3% соответственно - резидуальная шизофрения и у 13,0% и 10,0% -недифференцированная. Тяжесть расстройств по CGI составляла в среднем 3,65 и 3,78 баллов.
В 8-недельном исследовании (BETA) на завершающей стадии (LOCF) средняя доза арипипразола составляла 19,9 мг/сут, зипразидона - 103,4 мг/сут, рисперидона - 3,4 мг/сут, кветиапина - 352,0 мг/сут, оланзапина - 13,9 мг/сут. В исследовании STAR средние дозы препаратов были следующими: арипипразол - 18,7 мг/сут, оланзапин - 12,5 мг/сут, кветиапин - 386,8 мг/сут и рисперидон - 4,6 мг/сут.
К концу 8-й недели терапии арипипразолом (18) отмечалось значительное снижение тяжести расстройств по шкале CGI-улучшение (2,77 балла), причем уже к 7 дню показатели оказались ниже 4 (умеренная тяжесть расстройств). Подобные же результаты были получены и для контрольной группы. Однако количество респондеров среди получавших арипипразол оказалось выше - 54-69% (в зависимости от методики расчетов), по сравнению с 30,9-37,6% при назначении другой терапии.
В 26-недельном исследовании (6) к концу курса лечения у пациентов, принимавших арипипразол, оказался более низкий балл по шкале IAQ в сравнении с больными, получавшими другие антипсихо-тики (25,7 и 27,7 соответственно, p<0,001), то есть исследуемый препарат показал более высокую эффективность. Эти различия выявлялись уже на 4-й неделе терапии (первое измерение) и сохранялись до конца исследования. По всем отдельным пунктам шкалы IAQ число пациентов, у которых отмечались ответы «несколько лучше» и «значительно лучше», было значительно больше в группе арипи-празола. Особенно заметны были различия (свыше 10%) по пунктам «негативные симптомы» (62% и 49% соответственно), «сонливость» (49% и 36%), «повышение массы тела» (35% и 23%), «когнитивные функции» (54% и 43%), «активность» (65% и 49%) и настроение (56% и 43%).
Динамика показателей по шкале CGI-улучшение оказалось сходным в обеих группах, однако, как и в предыдущем исследовании, в группе арипипразола было большее количество респондеров (p=0,009).
Оценка качества терапии (опросник POM) оказалась выше как среди пациентов, получавших ари-
пипразол, так и среди их родственников: ответ «намного лучше» встречался у 59% больных основной группы по сравнению с 30% контрольной; для родственников эти цифры составляли 58% и 30% соответственно.
Динамика показателей качества жизни также продемонстрировала преимущества арипипразола. Так, оценка по шкале QLS на 8, 18 и 26-й неделях лечения выявила более выраженное улучшение у больных основной группы по сравнению с контрольной (p<0,01^0,001) как в целом, так и по всем 4 разделам.
В исследовании BETA побочные эффекты терапии наблюдались у 72% больных, получавших ари-пипразол, и 64% пациентов, принимавших другие антипсихотики. Наиболее часто (более 5% наблюдений) встречались бессонница (24% в основной группе и 12% в контрольной), тошнота (16% и 6% соответственно), головная боль (11% и 8% соответственно), сонливость (8% и 12% соответственно); в группе арипипразола также отмечались тревога (10%), беспокойство (7%), диарея (6%) и рвота (6%). Однако тяжесть этих расстройств была, как правило, невелика и редко приводила к необходимости смены нейролептика. Экстрапирамидная симптоматика, преимущественно нерезко выраженная, наблюдалась у 10% больных, получавших ари-пипразол, и у 8% на терапии другими антипсихоти-ками. Чаще всего встречалась акатизия (5% и 3% соответственно). Необходимость назначения корректоров отмечалась у 3,3% и 3,4% пациентов. Только в 1% случаев вследствие экстрапирамидной симптоматики возникла необходимость исключения больных из исследования.
Близкие результаты были получены и в исследовании STAR (6). Всего нежелательные явления терапии отмечались у 77% больных, получавших арипипразол, и 71% пациентов на другой терапии. В группе арипипразола чаще всего встречались бессонница (24,1%), тревога (16,0%), головная боль (13,5%), тошнота (10,6%), беспокойство (5,0%); в контрольной группе - сонливость (11,7%), тревога (11,3%), повышение массы тела (9,4%), головная боль (7,9%), бессонница (7,5%), утомляемость (6,0%). Экстрапирамидная симптоматика регистрировалась в 13,5% и 5,6% случаев соответственно (чаще всего наблюдалась акатизия - 8,9% и 2,3%).
Хотя исходные показатели массы тела были близкими в обеих группах (80 кг и 81 кг соответственно), к 26-й неделе исследования в группе арипипра-зола отмечалось снижение массы тела на 0,9 кг (0,7%), в то время как у пациентов, получавших другие нейролептики, было выявлено ее увеличение - в среднем на 2,2 кг (3,2%). При этом, клинически значимое увеличение веса (более 7%) наблюдалось у 21,2% больных контрольной группы по сравнению с 7,3% пациентов группы арипипразола. Наоборот, в 15,8% случаев применения арипипра-зола регистрировалось снижение массы тела по сравнению с исходной более чем на 7% (в контрольной группе - 9,1% больных).
Хотя не было выявлено различий в числе случаев клинически значимого повышения уровня глюкозы и ЛПВП натощак, меньшее число больных, получавших арипипразол, обнаруживали рост ЛПНП (39,1% и 60,0%), триглицеридов (47,8% и 59,7%) и общего холестерина (52,9% и 70,2%). Также только у 16,8% пациентов основной группы отмечалось клинически значимое повышение уровня пролактина при существенно большей встречаемости данной патологии у больных контрольной группы (54,4%).
В целом, следует отметить, что дизайн приводимых исследований в значительной степени приближался к условиям повседневной клинической практики. Например, пациенты могли быть скринирова-ны и начать получать лечение в течение одного дня (18). Критерии включения/исключения были относительно «мягкими», однако ряд ограничений все же отличал условия терапии от рутинных. Тем не менее, дозы назначаемых препаратов были «гибкими», допускалось назначение анксиолитиков и сохранение других, принимаемых пациентами до включения в исследование психотропных средств, за исключением нейролептиков. Используемые психометрические инструменты были крайне просты, так же как и другие процедуры исследования.
Результаты со всей очевидностью продемонстрировали эффективность арипипразола, отмечаемую уже в конце первой недели лечения и увеличивающуюся на всем протяжении курса. При этом количество респондеров среди лиц, получавших арипи-
празол, оказалось выше, чем в группе больных на терапии другими нейролептиками. В сочетании с более высокой оценкой, даваемой препарату пациентами и их родственниками, это позволяет прогнозировать большую «приверженность терапии», что, как правило, сказывается на противорецидивном эффекте.
Частота возникновения и выраженность побочных эффектов при применении арипипразола не отличались от таковых, полученных в регистрационных исследованиях (4, 10, 13, 14), где они были сопоставимы с соответствующими показателями при назначении плацебо. Нарушения сна и тревога относительно легко корригировались назначением анксиолитиков, а гастроинтестинальные нарушения (диарея, тошнота) могут быть минимизированы более медленным повышением дозы и приемом препарата после еды (18). Важным результатом приводимых исследований следует также считать значительно более низкий уровень метаболических и эндокринных нарушений у больных, получавших арипипразол, по сравнению с пациентами на другой антипсихотической терапии.
В целом, следует отметить, что в условиях, приближенных к повседневной практике арипипразол получил высокую оценку как лечащих врачей (высокие показатели по шкале общего клинического впечатления), так и пациентов и их родственников, что свидетельствует о перспективности применения данного препарата в клинической психиатрии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Casey D.E., Carson W.H., Saha A.R. et al. Switching patients to aripiprazole from other antipsychotic agents: a multicenter randomized study // Psychopharmacology. - 2003. - Vol. 166. - P. 391-399.
2. EuroQoL Group. EuroQoL - a new facility for the measurement of health-related quality of life // Health Policy. - 1990. - Vol. 16. - P. 199-208.
3. Heinrichs D.W., Hanlon T.E., Carpenter Jr.W.T. The Quality of Life Scale: an instrument for rating the schizophrenic deficit syndrome // Schizophr. Bull. - 1984. - Vol. 10. - P. 388-398.
4. Kane J.M., Carson W.H., Saha A.R. et al. Efficacy and safety of aripiprazole and haloperidol versus placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder // J. Clin. Psychiatry. - 2002. - Vol. 63, N 9. -P. 763-771.
5. Kasper S., Lerman M.N., McQuade R.D. et al. Efficacy and safety of aripiprazole versus haloperidol for long-term maintenance treatment following acute relapse of schizophrenia // Int. J. Psychopharmacol. -2003. - Vol. 6. - P. 325-337.
6. Kerwin R., Millet B., Herman E. et al. A multicenter, randomized, naturalistic, open-label study between aripiprazole and standard of care in the management of community-treated schizophrenic patients Schizophrenia Trial of Aripiprazole: (STAR) study // Eur. Psychiatry. - 2007. - Vol. 22, N 7. - P. 433-443.
7. Kolotkin R.L., Crosby R.D., Kosloski K.D., Williams G.R. Development of brief measure to assess quality of life in obesity // Obes. Res. -2001. - Vol. 9. - P. 102-111.
8. Lieberman J.A., Stroup T.S., McEvoy J.P. et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patient with chronic schizophrenia // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353. - P. 1209-1223.
9. Mahmoud R., Engelhart L., Janagap C. et al. Risperidone versus conventional antipsychotics for schizophrenia and schizoaffective disorders // Clin. Drug Invest. - 2004. - Vol. 25. - P. 275-286.
10. Marder S.R., McQuade R.D., Stock E. et al. Aripiprazole in the treatment of schizophrenia: safety and tolerability in short-term placebocontrolled trials // Schizophr. Res. - 2003. - Vol. 61. - P. 123-136.
11. Moller H.-J. Definition, psychopharmacological basis and clinical evaluation of novel/atypical neuroleptics: methodological issues and clinical consequences // World J. Biol. Psychiatry. - 2000. - Vol. 1. - P. 75-91.
12. Nasralah H.H., Targum S.D., Tandon R. et al. Defining and measuring clinical effectiveness in the treatment of schizophrenia // Psychiatr. Serv. - 2005. - Vol. 56. - P. 273-282.
13. Pigott T.A., Carson W.H., Saha A.R. et al. Aripiprazole for the prevention of relapse in stabilized patients with chronic schizophrenia: a placebo-controlled 26-weeek study // J. Clin. Psychiatry. - 2003. - Vol. 64, N9.-P. 1048-1056.
14. Potkin S.G., Saha A.R., Kujava M.J. et al. Aripiprazole, an antipsychotic with a novel mechanism of action, and risperidone vs placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder // Arch. Gen. Psychiatry. - 2003. - Vol. 60, Jul. - P. 391-399.
15. Tandon R., Fleischhacker W.W. Comparative efficacy of antipsychotics in the treatment of schizophrenia: a critical assessment // Schizophr. Res. - 2005. - Vol. 79. - P. 145-155.
16. Tandon R., Jibson M.D. Comparing efficacy of first-line atypical antipsychotics: no evidence of differential efficacy between risperidone, olanzapine, quetiapine, ziprazidone, and aripiprazole // Int. J. Psychiatr. Clin. Pract. - 2005. - Vol. 9. - P. 267-275.
17. Tandon R., Devellis R.F., Han J. et al. Validation of the Investigator’s Assessment Questionnaire, a new clinical tool for the relative assessment of response to antipsychotics in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder // Psychiatr. Res. - 2005. - Vol. 136. - P. 211-221.
18. Tandon R., Marcus R.N., Stock E.G. et al. A prospective, multicenter, randomized, paralleled group, open-label study aripiprazole in the management of patients with schizophrenia or schizoaffective disorder in general psychiatric practice: Broad Effectiveness Trial With Aripiprazole (BETA) // Schizophr. Res. - 2006. - Vol. 84. - P. 77-89.
19. Weiden P.J., Aquila R., Dalheim L. et al. Switching antipsychotic medication // J. Clin. Psychiatry. - 1997. - Vol. 58, Suppl. 10. - P. 63-72.
