CC BY
55
УДК 618.3-06:616-005.6:575 DOI: 10.17816/JOWD67650-59
АПС-РЕЗИСТЕНТНОСТЬ КАК ВОЗМОЖНЫЙ ПРЕДИКТОР РЕЦИДИВИРУЮЩИХ ТРОМБОЗОВ У НОСИТЕЛЬНИЦ МУТАЦИИ ФАКТОРА V ЛЕЙДЕНА
© М.Г. Николаева1, А.П. Момот2, М.С. Зайнулина3, К.А. Момот4, Н.Н. Ясафова4
1 ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Барнаул;
2 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Алтайский филиал, Барнаул;
3 ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург;
4 КГБУЗ «Краевая клиническая больница», Барнаул
Для цитирования: Николаева М.Г., Момот А.П., Зайнулина М.С., и др. АПС-резистентность как возможный предиктор рецидивирующих тромбозов у носительниц мутации фактора V Лейдена // Журнал акушерства и женских болезней. — 2018. — Т. 67. — № 6. — С. 50-59. Сок 10.17816/JOWD67650-59
Поступила: 21.09.2018 Одобрена: 03.10.2018 Принята: 05.12.2018
■ Цель — определить роль резистентности фактора Vа к активированному протеину С (АПС-резистентность) у носительниц мутации ¥УЬ(1691)СЛ в развитии острых и рецидивирующих тромбозов.
Материал и методы. Проведено проспективное клиническое когортное исследование 1100 женщин репродуктивного возраста, проанализировано течение и исходы 2707 беременностей. Выделено две когорты: основная группа — 500 пациенток с генотипом ¥УЬ(1691)СЛ и группа контроля — 600 женщин с генотипом РУЬ(1691)00.
Результаты исследования. Носительство мутации ¥УЬ(1691)СЛ статистически значимо ассоциировано с развитием венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) по сравнению с генотипом РУЬ(1691)00 (ОШ 9,3; р < 0,0001). Эпизоды ретромбозов как вне, так и во время беременности зарегистрированы только при носитель-стве мутации ¥УЬ(1691)СЛ (ОШ 10,6; р = 0,1). Во всех случаях на момент реализации тромботического события и в период времени, предшествующий эпизоду как острого, так и ретромбоза, показатель АПС-резистентности по нормализованному отношению (НО) составлял < 0,49, в то время как при АПС-резистентности с НО > 0,5 эпизода ВТЭО не зафиксировано.
Заключение. Венозные тромбозы реализуются при условии выраженной АПС-резистентности, обусловленной носительством мутации ¥УЬ(1691)СЛ. Показатель АПС-резистентности может служить объективным лабораторным маркером, определяющим целесообразность тромбопрофилактики в рамках персонифицированной медицины.
■ Ключевые слова: мутация фактора V Лейдена; генотип РУЬ(1691)ОЛ; тромбоэмболические осложнения; АПС-резистентность.
APC-RESISTANCE AS A POSSIBLE PREDICTOR OF RECURRENT THROMBOSIS IN WOMEN WITH FACTOR V LEIDEN
© M.G. Nikolayeva1, A.P. Momot2, M.S. Zaynulina3, K.A. Momot4, N.N. Yasafova4
1 Altay State Medical University, of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Barnaul, Russia;
2 National Medical Research Center of Hematology, of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, the Altay Branch Office, Barnaul, Russia;
3 Academician I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Saint Petersburg, Russia;
4 Regional Clinical Hospital, Barnaul, Russia
For citation: Nikolayeva MG, Momot AP, Zaynulina MS, et al. APC-resistance as a possible predictor of recurrent thrombosis in women with Factor V Leiden. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2018;67(6):50-59. doi: 10.17816/JOWD67650-59
Received: September 21, 2018 Revised: October 03, 2018 Accepted: December 5, 2018
■ Hypothesis/aims of study. The current analysis was undertaken to elucidate the role of Factor Va resistance to proteolytic cleavage by activated protein C in FVL(1691)GA female carriers in the development of acute and recurrent thromboses.
Study design, materials and methods. A prospective clinical cohort study of 1100 women of reproductive age was conducted, with the course and outcomes of 2,707 pregnancies analyzed. Two cohorts were specified: the main group consisted of 500 patients with FV(1691)GA genotype, and the control group consisted of 600 patients with FVL(1691)GG genotype.
Results. FVL(1691)GA genotype was significantly associated with the development of venous thromboembolic complications (VTEC) compared to FVL(1691)GG genotype (OR 9.3; p < 0.0001). Episodes of recurrent thrombosis during and outside of pregnancy were registered only in FVL(1691)GA patients (OR 5.7, p = 0.2). In all cases, at the time of the thrombotic event and during the period before the episode of acute or recurrent thrombosis, an APC resistance normalized ratio (NR) value was < 0.49, with no episodes of VTEC registered with an APC resistance NR value > 0.5.
Conclusion. Venous thromboses occur under the condition of expressed APC resistance with underlying FVL(1691)GA carriage. The APC resistance index can serve as an objective biochemical marker to determine the feasibility of thromboprophylaxis within the framework of personalized medicine.
■ Keywords: Factor V Leiden; FVL(1691)GA genotype; thromboembolic complications; APC resistance.
Введение
Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), к которым относят тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоз подкожных вен и тромбоэмболию легочных артерий (ТЭЛА), носят междисциплинарный характер и остаются одной из важных проблем клинической медицины. Значение ВТЭО обусловлено их высоким потенциальным риском для здоровья и жизни пациента [1, 2].
Показано, что частота возникновения венозных тромбозов в общей популяции составляет 1-1,5 случая на тысячу жителей ежегодно с частотой ТЭЛА до 60 эпизодов на 100 000 населения [3-5]. При этом после перенесенного эпизода ВТЭО у 21-34 % лиц развивается рецидив заболевания, который в 15 % наблюдений приводит к ТЭЛА [6, 7]. Причем некоторые больные переносят в течение первых пяти лет несколько тромботических эпизодов, а в 20-50 % случаев развивается посттромботическая болезнь [8].
Во время беременности риск развития тром-ботических событий увеличивается в 4-50 раз по сравнению с небеременными [9-11]. Важнейшим фактором риска развития рецидива ВТЭО, связанного с беременностью, является личная история тромбозов [12]. Риск развития ретромбоза сохраняется на протяжении всей беременности, увеличиваясь со сроком геста-ции, и составляет 2-11 % [13-15]. Наличие в анамнезе эпизода ВТЭО рассматривается как показание для обязательного проведения тромбопрофилактики беременным, пациентам хирургического профиля и стационарным терапевтическим больным [2, 16]. Необходимо отметить, что длительность антитромботической профилактики у хирургических больных с личной историей ВТЭО и у беременных с однократным эпизодом тромбоза в анамнезе, связанным с транзиторным фактором риска (прием комби-
нированных оральных контрацептивов, травма, операция), окончательно не определена [2].
Вторым, по мнению мировых экспертов, фактором риска развития ретромбозов в период гестации является носительство про-тромбогенных мутаций и полиморфизмов [17-19]. Так, носительство мутации Лейдена (РУЬ(1691)ОА/АА) определяет постоянный, генетически обусловленный риск развития тромботических событий [20, 21]. Согласно заключениям Международного консенсуса по профилактике и лечению венозной тромбоэмболии (2013) [22] и рекомендациям Королевского колледжа акушеров и гинекологов (2015) [23] риск развития ВТЭО при мутации Лейдена значим как для гомо- (АА), так и для гетерозиготного (СА) варианта носительства. Отметим, что в российских клинических рекомендациях и протоколах данный факт ставится под сомнение и в качестве фактора высокого риска рассматривается только носительство редкого гомозиготного генотипа — РУЬ(1961)АА [2, 16]. Реализация ВТЭО при обоих вариантах носи-тельства ассоциируется с дополнительными, временно действующими, провоцирующими факторами, такими как хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация, лечение гормонами, химиотерапия, или с сосуществованием других, неуправляемых факторов риска, таких как возраст, группа крови, гендерная принадлежность.
Учитывая представленные данные, не вполне ясно, почему при прогнозировании развития клинически значимых событий не учитывается лабораторный фенотип мутации РУЬ(1691)АА/ОА — резистентность фактора Уа к активированному протеину С (АПС-ре-зистентность), величина которого, собственно, и определяет предрасположенность к внутри-сосудистому тромбообразованию.
Том Выпуск
2018 Volume67 issue 6
Неоднозначное мнение исследователей о значимости гетерозиготного носительства мутации FVL(1961)GЛ, как самостоятельно, так и в сочетании с известными временными факторами риска развития ВТЭО, отсутствие данных о роли лабораторного фенотипа в виде АПС-резистентности в реализации тромботи-ческих событий и определили цель нашего исследования.
Цель исследования — установить роль резистентности фактора Vа к активированному протеину С у носительниц мутации FVL(1691)GЛ в возникновении острых и рецидивирующих тромбозов.
Материалы и методы
Согласно поставленной цели на базе клинических подразделений ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава РФ с 2009 по 2017 г. проведено проспективное клиническое когортное исследование 1100 женщин репродуктивного возраста, проанализировано течение и исходы 2707 беременностей. Выделено две когорты: основная группа — 500 пациенток с генотипом FVL(1691)GЛ (средний возраст — 30,2 ± 4,7 года, суммарное число законченных беременностей — 1085) и группа контроля — 600 женщин, нормозиготных в отношении мутации Лейдена, генотип FVL(1691)GG (средний возраст — 30,3 ± 3,9 года, суммарное число законченных беременностей — 1622). Группы были сопоставимы по возрасту (р > 0,05), этнической принадлежности: основная группа на 91,2 % представлена русскими, группа контроля — на 89,9 % (р > 0,05).
Критерии включения в основную группу:
- одноплодная беременность, наступившая в естественном цикле;
- носительство мутации FVL(1691)GЛ;
- возраст от 18 до 45 лет.
Критерии включения в контрольную группу были те же, что и в основной группе, однако пациентки не являлись носителями гена FVL(1691)GЛ/ЛЛ.
Критерии исключения из групп исследования:
- многоплодная беременность;
- беременность, наступившая в программах вспомогательных репродуктивных технологий;
- соматические заболевания в стадии декомпенсации;
- носительство мутации гена протромбина FII (20210ЮЛ/ЛЛ;
- дефицит антитромбина III;
- дефицит протеинов С и S;
- аутоиммунные заболевания, включая анти-
фосфолипидный синдром;
- наличие хромосомных аберраций.
Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России (протокол № 5 от 25.06.2009).
Наряду со стандартными методами обследования, регламентированными Приказом Минздрава России от 01.11.2012 № 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю „акушерство и гинекология" (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» у пациенток обеих групп исследовали уровень АПС-резистентности как вне беременности, так и в течение гестации. Были выбраны восемь точек для оценки АПС-резистентности, учитывающие волны инвазии трофобласта и отражающие «критические» сроки беременности: 7-8, 12-13, 18-19, 22-23, 27-28, 32-33, 36-37 недель и 2-3-е сутки после родоразре-шения. Особо отметим, что данный лабораторный анализ проводили при отсутствии гепаринопрофилактики. АПС-резистентность определяли с помощью набора реагентов «Фактор V-PC-тест» (ООО «Технология-Стандарт», Россия) по значению нормализованного отношения (НО).
Статистическую обработку данных осуществляли с использованием пакета статистического программного обеспечения MedCalc Version 17.9.7 (лицензия BU556-P12YT-BBS55-YAH5M-UBE51). Вариационные ряды на нормальность проверяли с помощью теста Шапиро - Уилкоксона (Shapiro-Wilk's W-test). Данные лабораторных показателей представлены в виде медианы (Ме), 95 % доверительного интервала (95 % ДИ) и интерквартиль-ного размаха (25-й и 75-й перцентили). Ряды сравнивали с использованием непараметрических методов (U-тест Манна - Уитни). Для показателей, характеризующих качественные признаки, указывали абсолютное значение и относительную величину в процентах, проверку статистических гипотез о совпадении наблюдаемых и ожидаемых частот выполняли с использованием критерия х2 и точного критерия Фишера. Для бинарных признаков вычисляли относительный риск (ОШ) и 95 % доверительный интервал (95 % ДИ). Критический уровень значимости различий (p) определен как < 0,05.
Результаты исследования
Из 500 пациенток - носительниц мутации FVL(1691)GA за период наблюдения тромботи-ческие события зарегистрированы у 70 женщин (14,0 % от 500) против 9 (1,5 % от 600) по сравнению с нормозиготным генотипом FVL(1691)GG (группа контроля), что имеет статистическую значимость (ОШ 9,3; 95 % ДИ 4,7-18,5;р < 0,0001).
Во всех 9 случаях тромбозов в группе контроля диагностирован ТГВ. У 6 пациенток тромбоз определен вне беременности и индуцирован в 5 наблюдениях приемом комбинированных гормональных контрацептивов (КГК), в 1 случае — проведением блокируемого интра-медуллярного остеосинтеза при диафизарном переломе большеберцовой кости (2-е сутки послеоперационного периода). В 3 наблюдениях ТГВ зарегистрирован во время беременности: 1 эпизод — в первом триместре, 2 — в послеродовом периоде (3-и и 6-е сутки). У женщин контрольной группы (генотип FVL(1961)GG) эпизодов ретромбозов за период наблюдения (9 лет) зарегистрировано не было.
У 70 пациенток - носительниц тромбофи-лического генотипа FVL(1961)GA в различные периоды жизни зарегистрировано 98 эпизодов тромботических событий: у 45 женщин (64,3 % от 70) — однократный эпизод ВТЭО; у 25 (35,7 % от 70) — ретромбозы (два и более). В общей сложности вне беременности тром-ботические события произошли у 58 (11,6 % от 500) пациенток и составили 65 эпизодов. Во время беременности гетерозиготное носи-тельство мутации FVL(1961)GA реализовалось
тромботическими событиями у 33 женщин (6,6 % от 500), причем у 2/3 (21 из 33) — это были эпизоды ретромбозов (табл. 1).
На следующем этапе были более детально рассмотрены факторы риска, приведшие к рецидиву ВТЭО. Вне беременности ретромбо-зы зарегистрированы у 7 пациенток, рецидив случился в течение первого года после эпизода острого идиопатического (неспровоцированного) тромбоза и был инициирован в четырех случаях хирургическим вмешательством, в 3 наблюдениях перенесенным ОРВИ средне-тяжелого течения.
Хирургическое вмешательство заключалось в выполнение гинекологических операций, осуществляемых лапароскопическим доступом: два случая — лапароскопия эндометриоидных кист яичников; одно наблюдение — сальпинго-овариолизис и один эпизод — консервативная миомэктомия. Продолжительность операций составила от 30 до 45 минут. У всех четырех пациенток риск развития ВТЭО был расценен как умеренный, и на этапе пребывания в стационаре женщины получали гепаринопрофилак-тику в течение 5-7 суток. Послеоперационный период протекал благоприятно. Рецидив тромбоза зарегистрирован на этапе амбулаторного наблюдения (8, 10, 18 и 21-е сутки после оперативного вмешательства соответственно). Необходимо отметить, что после выписки из стационара тромбопрофилактика у всех больных заключалась только в использовании градуированных компрессионных чулок. Для подтверждения диагноза ТГВ пациенткам вы-
Таблица 1 / Table 1
Структура острых тромбозов и ретромбозов у носительниц мутации FVL(1961)GA в зависимости от клинической ситуации
Venous thrombosis structure in carriage of FVL(1961)GA mutation in women depending on the clinical setting
Клиническая ситуация Острый тромбоз Ретромбоз Всего
абс. число % в структуре абс. число % в структуре абс. число % в структуре
Вне беременности, в том числе: 58 82,9 7 25,0 65 66,3
прием КГК 41 58,6 0 0,0 41 41,8
послеоперационный период 9 12,9 4 14,3 13 13,3
перенесенное ОРВИ 1 1,4 3 10,7 4 4,1
Идиопатические (неспровоцированные) 7 10,0 0 0,0 7 7,1
Во время беременности 12 17,1 21 75,0 33 33,7
Итого 70 100,0 28 100,0 98 100,0
Примечание. КГК — комбинированные гормональные контрацептивы; ОРВИ — острое респираторно-ви-русное заболевание.
Журнал акушерства и женских болезней 201 о Том 67 Выпуск 6 ISSN 1684-0461 (Print)
Journal of Obstetrics and Women's Diseases 2018 Volume 67 Issue 6 ISSN 1683-9366 (Online)
полнено ультразвуковое дуплексное ангиоска-нирование нижних конечностей. Локализация тромба определена в бассейне вен нижних конечностей (глубокие вены голени — 3 эпизода, подвздошно-подколенно-бедренный сегмент — один эпизод).
В трех наблюдениях рецидив тромбоза зарегистрирован на фоне ОРВИ среднетяжелого течения, характеризующегося гипертермией до 39,0 °С; выраженными симптомами интоксикации, длительным постельным режимом. Во всех случаях ретромбоз реализовался на этапе выздоровления (8-10-е сутки от начала заболевания) с локализацией тромба в области глубоких вен голени.
Для более детального анализа факторов риска развития ретромбозов во время беременности пациентки - носительницы тромбофили-ческого генотипа FVL(1961)GЛ были разделены согласно рекомендуемой методологии стратификации риска ВТЭО во время беременности и в послеродовом периоде [16, 23] на следующие группы: 1) бессимптомные пациентки (не имеющие эпизодов тромбоза); 2) однократное ВТЭО в анамнезе, ассоциированное с транзи-торными факторами риска; 3) многократные эпизоды ВТЭО в анамнезе (табл. 2).
В нашем исследовании у ранее бессимптомных (в анамнезе) носительниц мутации FVL(1961)GЛ течение 12 беременностей (1,2 %
от 1027) осложнилось эпизодом первичного ВТЭО, что статистически значимо больше, чем при генотипе FVL(1961)GG — 3 эпизода (0,2 % от 1622) (ОШ 4,7; 95 % ДИ 1,5-14,7; р = 0,0069). Локализация тромба зафиксирована в одном случае в вертебробазилярном бассейне справа; в 9 случаях тромбоз локализовался в области глубоких вен голени и у двух пациенток определен илиофеморальный тромбоз.
Однократный эпизод острого ВТЭО в анамнезе (п = 45) был связан с приемом КГК или хирургическим вмешательством. У 10 беременных данной группы (22,2 % от 45) определены дополнительные факторы, влияющие на риск развития ВТЭО, в том числе история тромбозов у родственников первой линии до 50 лет, имплантированный кава-фильтр. В последних случаях пациентки получали профилактические дозы низкомолекулярных гепари-нов (НМГ) в течение всего процесса гестации и в первые 6 недель послеродового периода. Во время проведения гепаринопрофилактики эпизодов ретромбозов антенатально и/или постна-тально не было. В то же время у 35 (77,8 % от 45) беременных с однократным эпизодом тромбоза в анамнезе риск ВТЭО определен как промежуточный, что предполагало только постна-тальную профилактику НМГ. Отсутствие антенатальной тромбопрофилактики (п = 35) у 18 (51,4 % от 35) пациенток осложнилось развити-
Таблица 2 / Table 2
Реализация венозных тромбоэмболических осложнений во время гестации в зависимости от генотипа фактора V (FVL(1961)GG/GA) и наличия личного тромботического анамнеза
Venous thromboembolic complication implementation during pregnancy depending on Factor V (FVL(1961)GG/GA) genotype and a personal thrombotic history
Клиническая ситуация Основная группа, генотип FVL(1691)GA, n = 1085 Контрольная группа, генотип FVL(1691)GG, n = 1622 Р
абс. число берем. абс. число ВТЭО уд. вес (%) абс. число берем. абс. число ВТЭО уд. вес (%)
Число беременностей у бессимптомных пациенток (не имеющих эпизодов тромбоза) 1027 12 1,2 1622 3 0,2 0,0069
Однократное ВТЭО в анамнезе, в том числе 45 - - 0 0 - -
с проведением гепаринопрофилактики антенатально 10 0 0 - - - -
без гепаринопрофилактики 35 18 51,4 - - - -
Многократные эпизоды ВТЭО в анамнезе, в том числе 13 - - 0 0 - -
гепаринопрофилактика антенатально с нарушениями режима 13 3 23,1 - - - -
Всего 1085 33 3,0 1622 3 0,2 < 0,0001
Примечание. и — число беременностей; ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения.
Том Volume
55
ем ретромбоза с локализацией процесса в бассейне глубоких вен левой нижней конечности.
Как известно, пациентки с многократными эпизодами тромбозов в анамнезе относятся к группе очень высокого риска последующих ВТЭО [16, 23]. В нашем исследовании в эту группу вошли 13 женщин (см. табл. 2): у 7 из них имелись ретромбозы вне беременности и у 6 ретромбозы отмечены в предыдущую беременность. Данные пациентки нуждались в использовании НМГ на протяжении всей беременности и в первые 6 недель после родов [16, 23]. Необходимо отметить, что большинство беременных нарушало рекомендованный непрерывный прием гепаринов. В результате у 3 (23,1 % от 13) беременных развился флебо-тромбоз глубоких вен левой нижней конечности (на фоне нерегулярной профилактики).
Дополнительные данные получены при анализе срока беременности, в котором реализуется эпизод тромботического события, в зависимости от наличия ВТЭО в анамнезе (рис. 1).
Как видно из рисунка, основное число тромбозов в настоящем исследовании приходилось на первый триместр и послеродовой период. Во втором триместре тромботических событий зарегистрировано не было. Полученные результаты свидетельствуют в пользу того, что ретромбозы возникают преимущественно в первом триместре (66,7 %). Вероятно, данный факт объясняется избирательным назначением ранней антенатальной гепаринопрофи-лактики пациенткам с однократным эпизодом ВТЭО в анамнезе. На основании полученных результатов было рассчитано, что назначение ранней антенатальной гепаринопрофилактики пациенткам с однократным эпизодом тромбоза в анамнезе снижает риск ретромбоза в 2 раза (ОШ 0,45; 95 % ДИ 0,02-0,828; р = 0,0369).
Необходимо отметить, что, несмотря на наличие ассоциативной, статистически значимой связи между носительством тромбофили-ческого генотипа ГУЬ(1691)ОА с обозначенными временными факторами риска, предсказать степень вероятности рецидива тромботиче-ских событий представляется маловероятным. Учитывая данное обстоятельство, нами предпринята попытка рассмотреть значение проявленного лабораторного фенотипа мутации РУЬ(1691)ОА в виде АПС-резистентности для развития острого тромбоза и его рецидива. Поскольку активированный протеин С является одним из главных физиологических антикоагулянтов, расщепляющих активирован-
66,7 %
50,0 %
Первый триместр Третий триместр Послеродовой First trimester Third trimester период (до 6 суток)
Postpartum period (up to 6 days)
Первичные тромбозы Primary thrombosis
Ретромбозы Rethrombosis
1РИН1П1 Сроки клинической реализации тромботических событий у пациенток - носительниц тромбо-филического генотипа FVL(1961)GA в зависимости от личного тромботического анамнеза Fig. 1. Thrombotic event rate in patients with thrombo-philic FVL(1961)GA genotype depending on the personal thrombotic history
ные факторы свертывания Уа и УШа, то при АПС-резистентности факторы Уа и УШа становятся нечувствительными к инактивирующему влиянию протеина С, что приводит к избыточному формированию тромбина и торможению фибринолиза. Величина АПС-резистентности, как отмечалось выше, и определяет наклонность к внутрисосудистому тромбообразова-нию [24-26].
В соответствии с полученными данными определена связь АПС-резистентности у носительниц тромбофилического генотипа FVL(1691)GA с развитием ВТЭО.
Так, медиана АПС-резистентности на момент реализации тромботического события у 27 пациенток - носительниц мутации FVL(1691)GA вне беременности (как при остром тромбозе (n = 20), так и при ретромбозе (n = 7)) составила 0,44 (95 % ДИ 0,41-0,47) и была статистически более значимо выражена (р = 0,0001), чем в группе женщин без эпизода ВТЭО — 0,56 (95 % ДИ 0,53-0,57) и у пациенток при нормальном (диком) генотипе FVL(1691)GG — 1,0 (95 % ДИ 0,85-1,4) (р < 0,0001).
Во время беременности медиана (предшествующая эпизоду ретромбоза) показателя НО, отражающего степень АПС-резистентности, в первом триместре (7-8 недель) составила 0,49 (95 % ДИ 0,43-0,49); в третьем триместре (32 недели) — 0,48 (95 % ДИ 0,46-0,49); на 2-3-и сутки
I
2018
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
Носительницы мутации FVL(1691)GA / Carriers of FVL(1691)GA mutation
7-8 недель 7-8 weeks
32-33 недели 32-33 weeks
2-3
2-3-и сутки после родов days after delivery
•—• Благоприятное течение беременности Normal pregnancy course
А А Беременные с эпизодом ретромбоза Pregnant women with pethrombosis
ПЯДИ! Значения АПС-резистентности в контрольных точках, предшествующих венозному ретромбо-зу, при носительстве тромбофилического генотипа FVL(1691)GA: медиана — маркер; «ящик» — межквартальный размах между 25 и 75 %%; усы — значения, соответствующие 2,5 и 97,5 перцентилям; свободные элементы — выбросы
Fig. 2. APC resistance values in control points preceding venous rethrombosis in patients with thrombophilic FVL(1961)GA genotype: the median is a marker; the "box" is an interquartile range between 25th and 75th percentiles; the "whiskers" represent the values corresponding to 2.5th and 97.5th percentiles, free elements indicate outliers
после родов — 0,44 (95 % ДИ 0,43-0,48) и была статистически значимо ниже, чем в группе женщин с благоприятным течением беременности при генотипе FVL(1691)GA (рис. 2). В последнем случае НО составило соответственно 0,56 (95 % ДИ 0,53-0,58) в 7-8 недель; 0,51 (95 % ДИ 0,50-0,53) в 32 недели и 0,51 (95 % ДИ 0,49-0,53) на 2-3-и сутки после родов.
Необходимо отметить отсутствие статистически значимой разницы между показателями АПС-резистентности в случае первичного тромбоза и его рецидива.
Обсуждение
Данное исследование показало, что но-сительство тромбофилического генотипа FVL(1961)GA как вне, так и во время беремен-
ности ассоциировано с ВТЭО и обусловлено воздействием дополнительных факторов риска.
Хирургическое вмешательство инициировало тромбоз у 13 пациенток - носительниц мутации FVL(1961)GЛ, причем в 4 наблюдениях отмечался рецидив ТГВ. Всем женщинам были выполнены «малые» операции, и по совокупной оценке клинических данных они относились к умеренному риску развития ВТЭО в послеоперационном периоде [27], что предполагает назначение НМГ в профилактических дозах и в сроки, рекомендуемые производителем для больных с умеренным риском [2, 28-30]. Однако пациентки без тромботического анамнеза (п = 9) гепаринопрофилактику не получали. Длительность терапии НМГ у женщин с эпизодом тромбоза в анамнезе (п = 4) составила 5-7 дней, что, вероятно, является недостаточным в отношении восстановления кровотока в окклюзивно тромбированных венах при носительстве тромбофилического генотипа FVL(1691)GЛ. Целесообразность продления терапии НМГ у хирургических больных с личной историей тромбозов окончательно не определена, однако имеется ряд работ, свидетельствующих о необходимости пролонгирования антитромботической профилактики у данного контингента лиц до одного месяца [31-33].
Согласно российским клиническим рекомендациям [16] гетерозиготное носительство мутации FVL(1961)GЛ не рассматривается как фактор риска развития ВТЭО во время беременности и в послеродовой период. Соответственно, бессимптомные носительницы и пациентки с однократным эпизодом тромбоза в анамнезе, который связан с тран-зиторным фактором риска, отсутствующим в настоящее время, не нуждаются в антенатальной профилактике ВТЭО. Субъективная клиническая недооценка факторов риска развития ВТЭО в представленном исследовании привела к реализации тромботического события в 2,8 % (30 из 1085) наблюдений, в трех эпизодах ретромбоз во время гестации был обусловлен, по нашему мнению, некорректным выполнением рекомендаций. В настоящее время мировыми экспертами предлагается проведение гепаринопрофилактики бессимптомным носительницам тромбофилического генотипа FVL(1961)GЛ лишь при наличии дополнительных факторов риска (искусственные клапаны сердца и др.), а также всем женщинам с эпизодом ВТЭО в анамнезе, если он не связан с обширным оперативным вмешательством [23, 34].
Целесообразность ранней антенатальной гепа-ринопрофилактики при наличии личной истории тромбозов при носительстве генотипа РУЬ(19б1)ОА в нашей работе подтверждает то, что отсутствие тромбопрофилактики в 66,7 % (14 из 21) случаев привело к эпизоду ретромбоза в первом триместре беременности, что согласуется с данными зарубежных коллег [35, 36].
В ранее опубликованных работах с целью прогнозирования возможного рецидива неспровоцированного ВТЭО предлагаются лабораторные и инструментальные тесты: уровень D-димера [37, 38], степень реканализации вены [39], локализация первичного тромба [40] и в том числе гетерозиготное носительство мутации РУЬ(1961)ОА [41]. Однако выраженность АПС-резистентности при носительстве тром-бофилического генотипа РУЬ(1961)ОА, величина ее проявления не рассматривались как прогностический фактор развития клинических событий. С учетом того что во всех случаях в момент реализации тромботического события и в период времени, предшествующий эпизоду тромбоза, показатель НО составлял < 0,49 (95 % ДИ 0,41 — 0,49), можно отметить ведущую роль АПС-резистентности, определяющую в совокупности с клиническими данными степень риска развития ВТЭО (как острого, так и рецидивирующего) и целесообразность проведения гепаринопрофилактики.
Заключение
Очевидно, что объективным лабораторным критерием, отражающим риск реализации ВТЭО, в том числе и его рецидива, является показатель АПС-резистентности, который у носительниц тромбофилического генотипа РУЬ(1691)ОА наиболее выражен в момент тромботического события и/или предшествует ему.
В рамках профилактической направленности персонифицированной медицины необходимо учитывать, что гетерозиготное носитель-ство мутации РУЬ(1691)ОА служит:
- самостоятельным фактором риска развития ВТЭО как вне, так и во время беременности (ОШ 9,3; 95 % ДИ 4,7-18,5; р < 0,0001);
- показанием для определения степени выраженности АПС-резистентности;
- показанием, при наличии выраженной АПС-резистентности, к ранней антенатальной тромбопрофилактике у пациенток с однократным эпизодом ВТЭО в анамнезе (ОШ 0,45; 95 % ДИ 0,02-0,828; р = 0,0369);
- показанием для решения вопроса о проведении пролонгированной гепаринопрофилак-тики в послеоперационном периоде у пациенток с эпизодом ТГВ в анамнезе.
Список литературы
1. Савельев В.С., Кириенко А.И., Богачев В.Ю., и др. Хроническая венозная недостаточность нижних конечностей как общемедицинская проблема // Consili-um-Medicum. - 2004. - Т. 6. - № 6. - С. 433-435. [Savel'ev VS, Kirienko AI, Bogachev VY, et al. Khroniche-skaya venoznaya nedostatochnost' nizhnikh konechnostey kak obshchemeditsinskaya problema. Consilium Medicum. 2004;6(6):433-435. (In Russ.)]
2. Бокерия Л.А., Затевахин И.И., Кириенко А.И., и др. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) // Флебология. — 2015. — Т. 9. — № 4-2. - С. 1-52. [Bokeriya LA, Zatevakhin II, Kirienko AI, et al. Rossiyskie klinicheskie rekomendatsii po diagnos-tike, lecheniyu i profilaktike venoznykh tromboemboli-cheskikh oslozhneniy (VTEO). Flebologiia. 2015;9(4-2):1-52. (In Russ.)]
3. Heit JA. Venous thromboembolism: disease burden, outcomes and risk factors. J Thromb Haemost. 2005;3(8):1611-1617. doi: 10.1111/j.1538-7836.2005.01415.x.
4. Hylek EM, Evans-Molina C, Shea C, et al. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation. Circulation. 2007;115(21):2689-2696. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.106.653048.
5. Кириенко А.И., Андрияшкин В.В., Золотухин И.А., и др. Результаты системной профилактики венозных тромбоэмболических осложнений в масштабах Российской Федерации // Флебология. - 2014. - Т. 8. - № 3. -С. 4-10. [Kirienko AI, Andriyashkin VV, Zolotukhin IA, et al. The results of systemic prophylaxis of venous thromboembolism in the Russian Federation. Flebologiia. 2014;8(3):4-10. (In Russ.)]
6. Beyth RJ, Cohen AM, Landefeld CS. Long-term outcomes of deep-vein thrombosis. Arch Intern Med. 1995;155(10):1031-1037. doi: 10.1001/archinte.1995.00430100053006.
7. McKean SC, Deitelzweig SB, Sasahara A, et al. Assessing the risk of venous thromboembolism and identifying barriers to thromboprophylaxis in the hospitalized patient. J Hosp Med. 2009;4(8 Suppl):S1-7. doi: 10.1002/jhm.587.
8. Kahn SR, Shrier I, Julian JA, et al. Determinants and time course of the postthrombotic syndrome after acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med. 2008;149(10):698-707. doi: 10.7326/0003-4819-149-10-200811180-00004.
9. Sultan AA, West J, Tata LJ, et al. Risk of first venous throm-boembolism in and around pregnancy: a population-based cohort study. Br J Haematol. 2012;156(3):366-373. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08956.x.
I
2018
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Jackson E, Curtis KM, Gaffield ME. Risk of venous thromboembolism during the postpartum period: a systematic review. Obstet Gynecol. 2011;117(3):691-703. doi: 10.1097/ A0G.0b013e31820ce2db.
Акиньшина С.В., Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Андреева М.Д. Клиника, диагностика и профилактика венозных тромбоэмболических осложнений во время беременности // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2014. - Т. 8. - № 4. - С. 27-36. [Akin'shina SV, Makatsariya AD, Bitsadze VO, Andreeva MD. Clinical picture, diagnosis and prevention of venous thromboembolic complications during pregnancy. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya. 2014;8(4):27-36. (In Russ.)] Pabinger I, Grafenhofer H, Kyrle PA, et al. Temporary increase in the risk for recurrence during pregnancy in women with a history of venous thromboembolism. Blood. 2002;100(3):1060-1062. doi: 10.1182/blood-2002-01-0149. Kane EV, Calderwood C, Dobbie R, et al. A population-based study of venous thrombosis in pregnancy in Scotland 19802005. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013;169(2):223-229. doi: 10.1016/j.ejogrb.2013.03.024. Liu S, Rouleau J, Joseph KS, et al. Epidemiology of pregnancy-associated venous thromboembolism: a population-based study in Canada. J Obstet Gynaecol Can. 2009;31(7):611-620. doi: 10.1016/S1701-2163(16)34240-2. De Stefano V, Martinelli I, Rossi E, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in pregnancy and puerperium without antithrombotic prophylaxis. Br J Haematol. 2006;135(3):386-391. doi: 10.1111/j.1365-2141.2006.06317.x.
Письмо Министерства здравоохранения Российской Федерации № 15-4/10/2-3792 от 27 мая 2014 г. «Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии. Клинические рекомендации (протокол лечения)». [Letter of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 15-4/10/2-3792 of 27 May 2014. "Profilaktika venoznykh tromboembolicheskikh oslozhneniy v akusherstve i ginekologii. Klinicheskie rekomendatsii (pro-tokol lecheniya)". (In Russ.)]
James AH. Venous thromboembolism in pregnancy. Arterio-scler Thromb Vasc Biol. 2009;29(3):326-331. doi: 10.1161/ ATVBAHA.109.184127.
Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, et al. VTE, thrombophil-ia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis. 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e691S-e736S. doi: 10.1378/chest.11-2300.
Момот А.П. Проблема тромбофилии в клинической практике // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2015. - Т. 2. - № 1. - С. 36-48. [Momot AP. The problem of thrombophilia in clinical practice. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii. 2015;2(1):36-48. (In Russ.)]. doi: 10.17650/2311-1267-2015-1-36-48.
20. Lockwood CJ, Krikun G, Rahman M, et al. The role of de-cidualization in regulating endometrial hemostasis during the menstrual cycle, gestation, and in pathological states. Semin Thromb Hemost. 2007;33(1):111-117. doi: 10.1055/s-2006-958469.
21. Margaglione M, Grandone E. Population genetics of venous thromboembolism. A narrative review. Thromb Haemost. 2011;105(2):221-231. doi: 10.1160/TH10-08-0510.
22. Nicolaides AN, Fareed J, Kakkar AK, et al. Prevention and treatment of venous thromboembolism - International Consensus Statement. Int Angiol. 2013;32(2):111-260.
23. Rcog.org.uk [Internet]. The Royal College of Obstetricians and Gynaecologists Green-top Guideline No. 37a. April 2015. Reducing the Risk of Venous Thromboembolism during Pregnancy and the Puerperium [cited 2018 Nov 19]. Available from: https://www.rcog.org.uk/globalassets/doc-uments/guidelines/gtg-37a.pdf.
24. Dahlback B, Carlsson M, Svensson PJ. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: prediction of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993;90(3):1004-1008. doi: 10.1073/ pnas.90.3.1004.
25. Meinardi JR, Middeldorp S, de Kam PJ, et al. The incidence of recurrent venous thromboembolism in carriers of factor V Leiden is related to concomitant thrombophilic disorders. Br J Haematol. 2002;116(3):625-631. doi: 10.1046/j.0007-1048.2001.03303.x.
26. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., и др. Тромбопрофилактика у беременных с тромбофилией и тромбозами в анамнезе // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. -2013. - Т. 33. - № 6. - С. 99-109. [Makatsariya AD, Bitsadze VO, Khizroeva DK, et al. Thromboprophylaxis in pregnant women with thrombophilia and thrombosis in past medical history. Bull Sib Otd Ross Akad Med Nauk. 2013;33(6):99-109. (In Russ.)]
27. Venousdisease.com [Internet]. Caprini JA. Thrombotic Risk Assessment: A Hybrid Approach [cited 19.11.2018]. Available from: http://www.venousdisease.com/Publications/ JACaprini-HybridApproach3-10-05.pdf.
28. Савельев В.С., Кириенко А.И., Золотухин И.А., Андрияш-кин В.В. Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений в российских стационарах (предварительные результаты проекта «Территория безопасности») // Флебология. - 2010. - Т. 4. -№ 3. - С. 3-8. [Savel'ev VS, Kirienko AI, Zolotukhin IA, Andriyashkin VV. Prevention of postoperative venous thromboembolism in the Russian Federation's hospitals (preliminary results of the Safety zone Project). Flebologiia. 2010;4(3):3-8. (In Russ.)]
29. Кириенко А.И., Андрияшкин В.В., Золотухин И.А., и др. Соблюдение клинических рекомендаций как условие предотвращения госпитальных тромбоэмболических
Выпуск
Issue
осложнений // Флебология. — 2016. — Т. 10. — № 1. — С. 4-7. [Kirienko AI, Andriyashkin VV, Zolotukhin IA, et al. The Compliance with the Clinical Practice Guidelines as a Condition for the Prevention of Hospital-Associated Venous Thromboembolism. Flebologiia. 2016;10(1):4-7. (In Russ.)]
30. Zhu T, Martinez I, Emmerich J. Venous thromboembolism: risk factors for recurrence. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29(3):298-310. doi: 10.1161/ATVBAHA.108.182428.
31. Weitz JI. Unanswered questions in venous thromboembolism. Thromb Res. 2009;123 Suppl 4:S2-S10. doi: 10.1016/ S0049-3848(09)70135-5.
32. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e419S-e496S. doi: 10.1378/chest.11-2301.
33. Воробьева Н.М., Добровольский А.Б., Титаева Е.В., и др. Практические аспекты продления терапии энокси-парином до одного месяца в амбулаторных условиях у больных венозными тромбоэмболическими осложнениями // Атеротромбоз. — 2014. — № 1. — С. 33-43. [Vorob'eva NM, Dobrovol'skiy AB, Titaeva EV, et al. Prak-ticheskie aspekty prodleniya terapii enoksiparinom do odnogo mesyatsa v ambulatornykh usloviyakh u bol'nykh venoznymi tromboembolicheskimi oslozhneniyami. Atero-tromboz. 2014;(1):33-43. (In Russ.)]
34. Iorio A, Kearon C, Filippucci E, et al. Risk of recurrence after a first episode of symptomatic venous thromboembolism provoked by a transient risk factor: a systematic review. Arch Intern Med. 2010;170(19):1710-1716. doi: 10.1001/ archinternmed.2010.367.
■ Информация об авторах (Information about the authors)
Мария Геннадьевна Николаева — канд. мед наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом ДПО лечебного факультета. ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, Барнаул. E-mail: [email protected]. Андрей Павлович Момот — д-р мед. наук, профессор, директор Алтайского филиала ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Барнаул. E-mail: [email protected].
Марина Сабировна Зайнулина — д-р мед. наук, профессор, профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии. ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург; главный врач. СПбГБУЗ «Родильный дом № 6 им. проф. В.Ф. Снегирева», Санкт-Петербург. Е-mail: [email protected].
Ксения Андреевна Момот — врач-гематолог. КГБУЗ «Краевая клиническая больница», Барнаул. E-mail: [email protected].
Наталья Николаевна Ясафова — врач-гематолог. КГБУЗ «Краевая клиническая больница», Барнаул. E-mail: [email protected].
35. James AH, Tapson VF, Goldhaber SZ. Thrombosis during pregnancy and the postpartum period. Am J Obstet Gynecol. 2005;193(1):216-219. doi: 10.1016/j.ajog.2004.11.037.
36. Blanco-Molina A, Trujillo-Santos J, Criado J, et al. Venous thromboembolism during pregnancy or postpar-tum: findings from the RIETE Registry. Thromb Haemost. 2007;97(2):186-190. doi: 10.1160/TH06-11-0650.
37. Verhovsek M, Douketis JD, Yi Q, et al. Systematic review: D-dimer to predict recurrent disease after stopping anticoagulant therapy for unprovoked venous thromboembolism. Ann Intern Med. 2008;149(7):481-490, W494. doi: 10.7326/0003-4819-149-7-200810070-00008.
38. Cosmi B, Legnani C, Cini M, et al. D-dimer levels in combination with residual venous obstruction and the risk of recurrence after anticoagulation withdrawal for a first idiopathic deep vein thrombosis. Thromb Haemost. 2005;94(5):969-974. doi: 10.1160/TH05-02-0095.
39. Siragusa S, Malato A, Anastasio R, et al. Residual vein thrombosis to establish duration of anticoagulation after a first episode of deep vein thrombosis: the Duration of Anticoagulation based on Compression Ultrasonography (DACUS) study. Blood. 2008;112(3):511-515. doi: 10.1182/ blood-2008-01-131656.
40. Schulman S. Current strategies in prophylaxis and treatment of venous thromboembolism. Ann Med. 2008;40(5):352-359. doi: 10.1080/07853890802010717.
41. Marchiori A, Mosena L, Prins MH, Prandoni P. The risk of recurrent venous thromboembolism among heterozygous carriers of factor V Leiden or prothrombin G20210A mutation. A systematic review of prospective studies. Haematologica. 2007;92(8):1107-1114. doi: 10.3324/haematol.10234.
Maria G. Nikolayeva — MD, PhD, Assistant Professor. The Department of Obstetrics and Gynecology (with a course of additional professional education), Medical Faculty, Altay State Medical University, Barnaul, Russia. E-mail: [email protected].
Andrey P. Momot — MD, PhD, DSci (Medicine), Professor, the Head of the Altay Branch Office. National Medical Research Center of Hematology, Barnaul, Russia. E-mail: [email protected]. Marina S. Zaynulina — MD, PhD, DSci (Medicine), Professor. The Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Sciences, Academician I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Saint Petersburg, Russia; Chief Doctor. Saint Petersburg City Maternity Hospital No. 6 named after Prof. V.F. Snegiryov, Saint Petersburg, Russia. Е-mail: [email protected].
Ksenia A. Momot — MD. Regional Clinical Hospital, Barnaul, Russia. E-mail: [email protected].
Natalia N. Yasafova — MD. Regional Clinical Hospital, Barnaul, Russia. E-mail: [email protected].
Том Выпуск
2018 Volume 67 Issue D
