CC BY
4564
УДК 61 1.018.1:611.013.1 1:618.32-091.8
АПОПТОЗ: ПОНЯТИЕ, МЕХАНИЗМЫ РЕАЛИЗАЦИИ, ЗНАЧЕНИЕ*
© 2006 г. О. Ю. Варга, В. А. Рябков
Государственный университет, г. Петрозаводск
В статье дано понятие апоптоза, программированной клеточной гибели, изложены современные представления о механизмах реализации — пути «рецепторов смерти», характерном для физиологических процессов, и митохондриальном пути активации апоптоза, характерном для патологических процессов, основных участниках, роли эндоплазматичес-кого ретикулума, значении апоптоза для биологии и медицины.
Ключевые слова: апоптоз, программированная клеточная гибель, цитокины, каспазы, путь «рецепторов смерти», митохондриальный путь.
Апоптоз (А) представляет собой особую, генетически запрограммированную, форму гибели клетки и является необходимым условием нормального существования организма. Назначение А состоит в поддержании постоянства численности клеток, обеспечении правильного соотношения клеток различных типов и удалении генетически дефектных клеток. Клетки, подвергающиеся такой программированной смерти, активно используют генетически контролируемую программу, нацеленную на собственную гибель, совершая тем самым своего рода суицид. Гибель клеток происходит в пользу сообщества, следовательно, можно говорить о социальном поведении клетки. Без сомнения, А — способ очистки клеточной популяции от ненужных или нежелательных клеток.
Со времени введения термина «апоптоз» J. Kerr в 1972 году интерес к процессу физиологической гибели клеток неуклонно растет, что связано с выявляемыми его нарушениями в ряде патологических состояний, в том числе при аутоиммунных и онкологических заболеваниях [2, 3, 4, 7, 13, 14].
Процесс А характеризуется определенными особенностями морфологии — ядро и цитоплазма уменьшаются в размерах, конденсируются, фрагментируются, клетка распадается на несколько частей (апоптотические тельца), содержащих элементы ядра и интактные органеллы [2, 4, 5]. Ядро подвергается разрушению через образование крупных фрагментов с последующей их межнуклеосомной деградацией. Плазматическая мембрана клетки претерпевает ряд изменений, делающих ее узнаваемой для фагоцитов, в результате чего апоптотические тельца быстро поглощаются макрофагами, а также нередко и окружающими клетками, не специализирующимися в фагоцитозе [2, 4].
Таким образом, структурная целостность биологических мембран в ходе А не нарушается, что предупреждает выход содержимого цитоплазмы (в том числе лизосомальных ферментов) во внеклеточную среду и развитие воспаления [1, 2]. Поэтому процесс А, как правило, происходит без макроскопических признаков, структурных и функциональных дефектов ткани и без развития воспаления [2].
В отличие от А некроз характеризуется увеличением проницаемости мембран вследствие нарушения их структуры, повреждением органелл, разрывом плазматической мембраны и финальным клеточным лизисом с выходом цитозоля в экстрацеллюлярное пространство и развитием воспалительного процесса [1,4,16].
* Работа поддержана грантом Президента Российской Федерации № МК-1814.2004.7.
Механизмы апоптоза
Условно весь процесс А может быть разделен на две фазы: формирование и проведение апоптотических сигналов и демонтаж клеточных структур [1, 4].
Пути, которыми достигается конечная цель А — гибель клетки, различны и включают сложное взаимодействие большой группы веществ, центральное место среди которых занимают особые протеа-зы — каспазы (caspases, Cytosolic Aspartate-Specific cysteine Proteases). Каспазы (К) представляют собой аспартат-специфические протеазы, расщепляющие белки в местах расположения аспарагиновых оснований [1, 4]. Эти соединения расположены в цитоплазме в неактивном состоянии для исключения возможности случайной гибели клетки [2, 4, 7].
Каспазы состоят из трех доменов: N-концевого домена; большой субъединицы; малой субъединицы. Активация К происходит путем протеолитического отщепления N-концевого домена с ассоциированием субъединиц в гетеродимер и формированием активного центра [1].
По своим функциональным обязанностям и структурной гомологии К подразделяются на три группы: активаторы цитокинов (К 1, 4, 5, 13); индукторы активации эффекторных К (К 2, 8, 9, 10); эффекторные К — исполнители А (К 3, 6, 7) [1, 2, 7].
Основные направления разрушительного действия К на клетку:
1. Инактивация ингибиторов апоптотических белков: CAD (каспазактивированная ДНК-аза) соединена с белком-ингибитором IСАD; активированные К 3 и 7 разрушают белок ICAD, запуская действие ДНК-азы [1].
2. Прямое расщепление структурных белков клетки: ядерный ламин — белок, жестко связанный с ядерной мембраной и организующий структуру хроматина; активированная К 6 расщепляет ламин, приводя к конденсации хроматина [1].
3. Нарушение регуляции белкового синтеза: гелсо-лин регулирует натяжение нитей актина; эффекторные К расщепляют гелсолин, нарушая цитоскелет [1].
4. Инактивация белков, вовлеченных в репарацию ДНК, образование мРНК, репликацию ДНК [1].
Принято выделять два принципиально различных механизма активации К: путь «рецепторов смерти», расположенных на поверхности клетки, характерен для неповрежденных клеток; митохондриальный путь, опосредованный семейством белков Bcl-2, характерен для патологически измененных клеток [7, 10].
Механизм регуляции с помощью цитокинов
(путь «рецепторов смерти»)
Цитокины — группа белков, которые посредством связывания со специфическими рецепторами на клетках-мишенях регулируют их пролиферацию и дифференцировку. Процесс А запускается в момент взаимодействия специфического рецептора и его лиганда — экстрацеллюлярного белка смерти (TNF-a, FasL, TRAIL, Apo-3L) [4]. Наиболее изученным из
индукторов клеточной гибели является Fas-лиганд (FasL) — цитокин семейства фактора некроза опухолей с молекулярной массой 37кД, вызывающий при взаимодействии со специфическим рецептором Fas^PO/CD95 А клетки. FasL экспрессируется на активированных Т-лимфоцитах и НК-клетках. В тес-тикулах и тканях глаза FasL обеспечивает защиту от иммунного повреждения собственных клеток [6].
Fas представляет собой гликозилированный поверхностный белок мембраны клеток с молекулярной массой 48кД, который экспрессируется на поверхности активированных Т- и В-лимфоцитов, клетках различных опухолей, некоторых нормальных клетках человека [6]. Fas также встречается в растворимой форме (sFas), которая лишена трансмембранного участка.
При связывании FasL с тремя молекулами Fas привлекается FADD (Fas associated death domain, связанный с Fas «регион клеточной смерти»), который одним концом связан с DD (death domain, «регион смерти»), относящимся непосредственно к рецептору, а другим (N-терминальный регион, DED (death effector domain, «регион исполнителя смерти»)) взаимодействует с прокаспазой (проК 8 или проК 10), вызывая ее аутокаталитическую активацию [1, 7, 11, 12, 13]. Таким образом формируется DISC (индуцирующий смерть сигнальный комплекс) [2, 6], включающий в себя DD, FADD, DED, проК 8.
Итогом формирования DISC является активация специфической протеазы — К 8 (FLICE), обеспечивающей процесс А. Активная К 8 запускает А двумя путями:
• Каспаза 8 активирует проК 3 (при достаточном количестве К 8 в DISC): К 3 способна к аутокатализу; К 3 активирует другие эффекторные К; К 3 активирует фактор фрагментации ДНК
— специфическую ДНКазу (CAD/DFF40).
• Каспаза 8 расщепляет белок Bid семейства Bcl-2 [1, 7] (как обходной путь, необходимый при низком уровне К 8 в DISC): выделяется митохондриальный цитохром С (специфический инициирующий фактор); цитохром С взаимодействует с APAF-1 (apoptotic protease activating factor — апоптотический протеаза-активирующий фактор) и проК 9 через CARDs (caspase recruitment domains); формируется комплекс — апоптосома; апоптосома приводит к активации К 9; через К 9 происходит активация эффекторных К 3, 6, 7 [2, 6, 7].
Как уже упоминалось, помимо системы Fas/FasL существуют другие, влияющие на А. В настоящее время известно еще 4 специфических рецептора к белкам смерти (рецепторы смерти): TNFR1; DR3 (TRAMP, Apo-3, Wsl-1); DR-4 (TRAIL-R1); DR5 (TRAIL-R2) [4]. Соответствующими лигандами будут являться TNF-a, Apo-3L, TRAIL, при этом DR3 является TNFR-ассоциированным доменом белка TRADD, тогда как Fas и DR4 взаимодействуют с Fas-ассоциированным доменом белка FADD [4].
Следует отметить, что пути активации А, включаемые адаптером TRADD через проК 8, конкурируют с параллельными путями подавления клеточной гибели, что может объяснять данные о различном влиянии TNF-a на А [16]. В частности, подавление А, опосредованное рецептором TNF-R1, идет следующим образом: TNF-R1 через DD домен белка TRADD (TNF receptor-1-associated death domain) и белка, взаимодействующего с рецептором (RIP, receptor interacting protein) связывается с TRAF2 (TNF receptor associated factor); TRAF2 вызывает фосфорилирование белка-ингибитора, с которым связан NF-kB; NF-kB перемещается в ядро, где активирует гены, отвечающие в том числе за экспрессию антиапоптозных молекул.
Несмотря на то, что наиболее часто NF-kB рассматривается как ингибитор А, в некоторых клетках это соединение может выступать в качестве индуктора [15]. Подобное его свойство объясняют регуляцией экспрессии широкого ряда активных веществ (про-воспалительных энзимов, цитокинов, хемокинов, иммунорецепторов, клеточных молекул адгезии) через прикрепление к определенным областям ДНК (kB-области). В частности, NF-kB способен активировать гены, кодирующие Fas и FasL, что может сенситизировать клетки [15].
В связи с вышесказанным важно отметить способность ряда НПВП (салицилаты) ингибировать активность NF-kB, приводимую в качестве объяснения их противоопухолевой активности (заболевания толстой кишки). При этом салицилаты блокируют NF-kB в достаточно больших дозах, превышающих противовоспалительные и способных оказывать токсический эффект [15]. Указанное свойство среди всей группы НПВП носит неоднородный характер.
Помимо перечисленных соединений, индуцирующих А, в клетках существует механизм негативной регуляции этого процесса — эндогенные ингибиторы К (белки семьи IAP), подавляющие активность К 3 и 9 [2] и структурные гомологи проксимальных К 8 и 10. К последним относится клеточный протеин, известный как FLIP (Flame, CASH, Casper, Clarp, MRIT, I-Flice or Usurpin), который способен угнетать активацию К 8 и 10 путем конкуренции за связь с FADD [11, 13]. Известно об образовании двух вариантов FLIP, один из которых по размерам меньше (FLIPS) другого (FLIPl). Общим свойством обоих FLIP является наличие в структуре DED, который конкурирует с DED проК 8 за связь с FADD. Прочие особенности строения определяют конечный результат: только FLIPS и очень высокий уровень FLIPl ингибируют А, индуцированный рецепторами смерти, в то время как низкий уровень FLIPl обеспечивает активацию К 8 [11].
Отдельно рассматривается группа ингибиторов мембранорецепторного А — ложных рецепторов (decoy receptors), которые схожи по структуре с нормальными апоптозными рецепторами (Fas, TRAIL), но отличаются от них делецией какого-либо домена.
Необратимо связываясь с соответствующими лигандами, они блокируют передачу сигнала к гибели клетки [2].
Описанный рецепторный путь клеточной гибели является более коротким, чем другой путь — опосредованный митохондриями [1], но функционально оба они тесно связаны друг с другом.
Семейство Bcl-2 и митохондриальный путь
активации апоптоза
Митохондриальный путь А инициируется повреждением ДНК или воздействием цитотоксических агентов, что характеризует патологически измененные клетки [7, 10]. Важнейшим сенсором повреждения ДНК является ген р53 («страж генома»), который располагается в коротком плече 17 хромосомы, кодирует образование ядерного белка из 393 аминокислот АК (масса 53кД). Белок р53 находится в латентном состоянии и активируется не только в ответ на повреждение ДНК, но и вследствие гипоксии, активации онкогенов или воздействия других цитотоксических агентов [1]. Роль гена р53 в гибели измененной клетки доказывается наличием его мутации примерно в 50 % опухолей человека [2, 8]. При активации р53 помимо прекращения клеточного деления инициирует А несколькими путями: активация генов Вах или Bid [1, 8]; активация образования свободных форм кислорода (гены группы PIG3 (p-53-induced gene 3)), способствующих выходу цитохрома С из митохондрий [1, 8]; индуцирует мРНК Fas, а также перемещение Fas на поверхность клетки из аппарата Гольджи [8]; стимулирует образование APAF-1 [8]; стимулирует экспрессию К 6 [8]; переход части молекул самого р53 в митохондрии с последующим выходом цитохрома С (Bcl-2 предотвращал эти эффекты) [1].
Важнейшим среди перечисленных является включение проапоптотических соединений семейства Bcl-2. Bcl-2 впервые описан как онкоген при В-клеточной лимфоме, приводящий к образованию опухолевого клона за счет увеличения выживаемости опухолевых клеток. В настоящее время семейство Bcl-2 объединяет группу белков (около 20 соединений) со сходным морфологическим составом, в котором существует по крайней мере одна из четырех консервативных аминокислотных последовательностей, характерных для В^2 (BH, Bcl-2 homology domain) [1, 7]. Функциональное значение этих регионов (ВН1-ВН4) пока окончательно не ясно [1]. Семейство белков разделяется на две группы [1, 7]:
• Ицдукторы апоптоза: Bim, Bad, Bid — BH-3; «multi-BН domain» (Bax, Bak, Bok) — ВН-1, BH-2, BH-3.
• Ингибиторы апоптоза: Bcl-2, Bcl-w, А1 — ВН-1, ВН-2, ВН-3, ВН-4; Mcl-1, Bcl-xL — ВН-1, BH-2, BH-3.
ВН-3 белки являются первичными инициаторами
А, находясь в прямом антагонизме с антиапоптозными соединениями семейства Bcl-2 [1, 7]. Предполагаемые
модели взаимодействия фракций Bcl-2 семейства различны, а решение о гибели клетки принимается на основании относительного преобладания активных супрессоров или промоторов А [1].
Предполагаемые модели взаимодействия фракций Bcl-2:
1) Bcl-2 секвестрирует BH-3 лиганды Bax/Bak, предупреждая активацию А;
2) ВН-3 белки действуют на Вс1-2 и уменьшают их ингибирующее влияние на Вах;
3) отдельные ВН-3 белки активируют Вах, другие инактивируют Вс1-2 и посредством этого уменьшают ингибирующее влияние на проапоптоти-ческие белки [7].
Проапоптотические белки группы Bcl-2 имеют СООН-концевой гидрофобный регион, ответственный за прикрепление к мембранам органелл, в том числе к наружной поверхности митохондриальной мембраны в местах сближения наружной и внутренней мембран, где существуют физиологические поры (мегаканалы) (канал для Са, вольтажа, рН, активных форм кислорода), непроходимые в норме для цитохрома С. Белки Bcl-2 (Bax, Bak и др.) временно образуют более крупные мегаканалы, по которым в цитоплазму поступают цитохром С и другие факторы А [1, 7].
Следствием раскрытия пор может быть и набухание матрикса с растяжением им внутренней митохондриальной мембраны, которая имеет большую поверхностную зону, чем наружная, вследствие чего возникают разрывы наружной мембраны и высвобождается цитохрома С [4]. При всех указанных процессах митохондрия не теряет целостности и не подвергается разрушению.
Цитохром С представляет собой белок с молекулярной массой 15кД, кодируется ядерным геномом, импортируется в митохондрию, где прикрепляется к внутренней поверхности мембраны. Цитохром С необходим для образования апоптосомы, в которой активируется К 9 [1, 2, 4].
Стрессовый путь А активирует К 9 через комплекс Apaf-1 (apoptic protease activating factor, апоптотический протеаза-активирующий фактор). Конформационные изменения Apaf-1, индуцированные цитохромом С из поврежденных митохондрий и АТФ, позволяют привлечь проК 9 через их общий домен CARDs (caspase recruiment domain) [7]. К 9 апоптосомы, в свою очередь, вызывает активацию эффекторных К (К 3, 7), которые инициируют интенсивный протеолиз и высвобождают связанную ДНКазу (CAD/DFF40), разрушающую хроматин [7].
К прочим митохондриальным факторам А, расположенным в межмембранном пространстве, относят:
• Фактор, индуцирующий А (AIF, apoptosis-induc-ting factor, каспазонезависимая клеточная смерть): активирует нуклеазу, расщепляющую ядерную ДНК [1, 7]; степень участия требует уточнения (все случаи фрагментации хроматина сопровождались активностью CAD) [1].
• Второй митохондриальный фактор, активирующий А (Diablo/Smac): связывается с ингибиторами белков, активирующих А (IAP).
• Термолабильный белок, вызывающий необратимое превращение ксантиндегидрогеназы в ксантинок-сидазу: ксантиндегидрогеназа в норме катализирует NAD + окисление ксантина до гипоксантина и превращение его в мочевую кислоту; ксантиноксидаза обеспечивает подобную реакцию с образованием агрессивных активных форм кислорода.
Особо следует отметить роль белка Bid, который является связующим звеном между двумя путями А — митохондриальным и путем «рецепторов смерти» (при воздействии К 8) [2].
Эндоплазматический ретикулум и его роль
в апоптозе
В настоящее время эндоплазматический ретикулум (ЭР) рассматривается как участник индуцированного стрессом А, что в значительной мере связывают с ролью ионов кальция. ЭР является самым большим хранилищем ионов кальция в клетке, их выход нередко сопровождается перемещением в митохондрии. Появляются доказательства влияния семейства Bcl-2 на ЭР подобно воздействию на митохондрии, демонстрируется участие Bax и Bak в мобилизации ионов кальция из депо ЭР [7]. Непосредственное влияние обмена ионов кальция на активность К окончательно до настоящего времени не ясно.
На мембране ЭР локализована проК 12, в активации которой также предполагается участие белков семейства Bcl-2. Мышиные клетки с дефицитом К 12 оказались частично резистентными к А, индуцированному ЭР-стрессом, но по-прежнему чувствительными к другим стимулам клеточной гибели. Отмечено опосредованное активирующее влияние К 12 на К 3 [7].
Другие индукторы апоптоза
Необходимо упомянуть еще один механизм реализации А, происходящий нередко с участием цитоток-сических лейкоцитов. В основе механизма экспозиция на поверхности клетки фосфотидилсерина — фосфолипида, который обычно присутствует только во внутреннем липидном слое плазматической мембраны. Его окисление посредством активных форм кислорода ведет к тому, что особая транспортная АТФаза не узнает фосфолипид и переносит его на внешнюю мембрану. По-видимому, существует специальный рецептор, обнаруживающий фосфатидилсерин в наружном липидном слое и запускающий внутрь клетки сигнал А.
Клетка с фосфатидилсерином во внешнем слое клеточной мембраны узнается лейкоцитами, которые начинают выделять вблизи клетки-мишени белки. Полимеры белка перфорина образуют в цитоплазматической мембране клетки-мишени трансмембранные каналы, через которые внутрь поступают гранзимы (смесь сериновых протеаз) [3], способные запускать А через превращение проК 3 в К 3.
Кроме того, отмечено, что лейкоциты способны посредством специальной трансмембранной дыхательной цепи плазматической мембраны образовывать супероксиды и бомбардировать ими клетку-мишень, стимулируя А, в том числе через окисление фосфатидилсерина плазматической мембраны клетки-мишени.
Значение апоптоза в патогенезе и лечении
заболеваний
Актуальность изучения проблем А определяется взаимосвязью нарушения регуляции процесса запрограммированной гибели клетки с большинством заболеваний. Так, к заболеваниям, связанным с усилением А, относятся опухолевые заболевания: фолликулярная лимфома, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак яичников, аутоиммунные заболевания: системная красная волчанка, гломерулонефрит, вирусные инфекции, вызванные вирусом герпеса, аденовирусом, поксовирусами. К заболеваниям, ассоциированным с ингибированием А, относятся синдром приобретенного иммунодефицита, нейродегенеративные заболевания: болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, пигментный ретинит, хорея Ген-тингтона, мозжечковые дегенерации, апластическая анемия, токсические заболевания печени [2, 4, 9].
Изучение механизмов регуляции различных этапов А позволяет определенным образом воздействовать на его отдельные этапы с целью их регуляции или коррекции. В настоящее время общепринято: если клетка погибает от А, подразумевается возможность терапевтического вмешательства, если вследствие некроза — нет. На основе знаний о программированной клеточной гибели используется широкий ряд препаратов с целью регуляции этого процесса в различных типах клеток. Через индукцию А осуществляется действие большинства цитотоксических химиопрепаратов, антиметаболитов нуклеиновых кислот, ингибиторов топоизомераз. С использованием андроген-блокирующей терапии лечат рак предстательной железы. Рак молочной железы часто подвергается регрессии при применении антагонистов эстрогеновых рецепторов [2, 3, 4, 13, 15].
В ближайшие годы можно ожидать появления новых лекарственных препаратов для лечения и предупреждения различных заболеваний, в основе действия которых будет заложен принцип регуляции процессов А. Многообещающими являются также подходы, связанные с регуляцией апоптоз-специфических генов и реализующиеся, в частности, в генной терапии — одной из самых перспективных областей современной медицины
— при лечении заболеваний, вызванных нарушением функционирования отдельных генов.
Список литературы
1. Владимирская Е. Б. Механизмы апоптотической смерти клеток / Е. Б. Владимирская // Гематология и транс-фузиология. — 2002. — Т. 47, № 2. — С. 35—40.
2. Григорьев М. Ю. Апоптоз в норме и патологии / М. Ю. Григорьев, Е. Н. Имянитов, К. П. Хансон //
Медицинский академический журнал. — 2003. — Т. 3, № 3. — С. 3—11.
3. Залесский В. Н. Перспективы патогенетически обоснованного применения модуляторов апоптоза в качестве нейро-, кардио-, гепато- и нефропротекторов (обзор литературы) / В. Н. Залесский, А. А. Фильченков // http://www. medved.kiev.ua/arhiv_mg/st_2001/01_4_16.htm
4. Нагорнев В. А. Апоптоз и его роль в атерогенезе /
В. А. Нагорнев, А. Н. Восканьянц // Медицинский академический журнал. — 2003. — Т. 3, № 4. — С. 3—18.
5. Робинсон М. В. Апоптоз клеток иммунной системы / М. В. Робинсон, В. А. Труфакин // Успехи современной биологии. — 1991. — Т. 3, вып. 2. — С. 246—259.
6. Червякова Н. В. Fas/Fas-лиганд: маркеры апоптоза / Н. В. Червякова // Лаборатория. — 2004. — № 2.
— С. 7—9.
7. Adams J. M. Ways of dying: multiple pathways to apop-tosis / J. M. Adams // Genes and Development. — 2003.
— N 17. — P. 2481—2495.
8. Haupt S. Apoptosis — the p53 network / S. Haupt, M. Berger, Z. Goldberg, Y. Haupt // Journal of Cell Science.
— 2003. — N 116. — P 4077—4085.
9. Highton J. Cell death by apoptosis is a feature of the rheumatoid nodule / J. Highton, P. A. Hessian, A. Kean, M. Chin // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2003. — N 62. — P 77—80.
10. Itoh K. Central role of mitochondria and p53 in Fas-mediated apoptosis of rheumatoid synovial fibroblasts / K. Itoh, H. Hase, H. Kojima et al. // Rheumatology. — 2004. — N 43. — P. 277—285.
11. Newton K. Caspases signal not only apoptosis but also antigen-induced activation in cells of the immune system / K. Newton, A. Strasser // Genes and Development. — 2003.
— Vol. 17, N 7. — P 819—825.
12. Okamoto K. Fas-associated death domain protein is a Fas-mediated apoptosis modulator in synoviocytes / K. Okamoto, T. Kobayashi, T. Kobata et al. // Rheumatology.
— 2000. — N. 39 — P. 471—480.
13. Smith M. D. Apoptosis a relevant therapeutic target in rheumatoid arthritis? / M. D. Smith, J. G. Walker // Ibid.
— 2004. — N 43. — P. 405—407.
14. Smolewska E. Apoptosis of peripheral blood lymphocytes in patients with juvenile idiopathic arthritis / E. Smolewska, H. Brozik, P. Smolewski et al. // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2003. — N 62. — P 761—763.
15. Tegeder I. Cyclooxygenase-independent actions of cyclooxygenase inhibitors / I. Tegeder, J. Pfeilschifter, G. Geisslinger // The FASEB Journal. — 2001. — N 15. — P 2057—2072.
16. Van den Berg J. M. Divergent effects of tumor necrosis factor- on apoptosis of human neutrophils / J. M. Van den Berg, S. Weyer, J. J. Weening et al. // Journal of Leukocyte Biology. — 2001. — N 69. — P 467—473.
APOPTOSIS: CONCEPT, MECHANISMS OF REALIZATION, SIGNIFICANCE
О. Yu. Varga, V. А. Ryabkov
State University, Petrozavodsk
In the article, the concept of apoptosis, a coded cell death, has been given, the present-day notions about mechanisms of its realization — the ways of «death receptors» typical for physiological processes, and the mitochondrial way of apoptosis activation typical for pathologic processes, main participants, role of endoplasmic reticulum, significance of apoptosis in biology and medicine have been shown.
Key words: apoptosis, coded cell death, cytokines, way of «death receptors», mitochondrial way.
