CC BY
796
© СВ. Сибиряк, О.М. Капулер, Н.Н. Курчатова, Д.А. Каут, РШ. Юсупова, Е.В. Нелюбин, 2006 УДК 612.014.24.017.1
СВ. Сибиряк, О.М. Капулер, Н.Н. Курчатова, Д.А. Каут, Р.Ш. Юсупова, Е.В. Нелюбин АПОПТОЗ И ИММУННАЯ СИСТЕМА
Институт иммунологии и физиологии УрО РАН (г. Уфа - Екатеринбург)
Апоптоз - программированная клеточная смерть - играет огромную роль в гомеостатическом контроле динамичного баланса между пролиферацией клеток и их элиминацией, Апоптоз индуцируется различными стимулами, включая сигналы с "рецепторов смерти" и нерецепторные сигналы (дефицит факторов роста, оксидативный стресс, повреждение ДНК). Апоптоз играет ключевую роль в развитии и дифференцировки клеток иммунной системы и в иммунорегуляции. Как недостаточный, так и избыточный апоптоз приводит к развитию патологии, такой как аутоиммунные и лимфопролиферативные заболевания, иммунодефициты. Фармакологические подходы к воздействию на механизмы апоптоза могут открыть новые горизонты для химио-и иммунотерапии.
Ключевые слова: апоптоз, иммунная система.
S.V. Sibiryak, О.М. Kapuler, N.N. Kurchatova, D.A. Kaut, R.Sh. Yusopova, E.V. Nelyubin APOPTOSIS AND IMMUNE SYSTEM
Apoptosis - the programmed cell death - plays a pivotal role in the homeostatic control of the dynamic balance between cell proliferation and cell elimination. Apoptosis is initiated by a variety of stimuli, including death receptor signals and non-receptor signals (growth factor withdrawal, oxidative stress, DNA damage). Apoptosis is crucial for the development and differentiation of immune cells and for the immunoregulation. Many diseases are associated with either too little or too much apoptosis, such as autoimmunity, lymphoproliferative disorders, and immunodeficiency. The pharmacological approaches targeting apoptosis machin -ery could open new horizons in the chemotherapy and immunotherapy.
Key words: apoptosis, immune system.
Впервые процесс апоптоза был описан Флеммингом в 1895 году и был первоначально назван "хроматолизом". Дальнейшие исследования, которые продолжались более века, позволили сформулировать современную концепцию апоптоза. Апоптоз имеет четкие морфологические признаки, достаточно полно описанные Керром, которому и принадлежит термин "апоптоз" [30, 31]. Электронномикроскопически и микроскопически в клетках первоначально определяются уплотнение хроматина, конденсация цитоплазмы, а в дальнейшем - распад ядра на дискретные фрагменты, окруженные цитоплазмой с неповрежденной клеточной мембраной - апоптозные тельца, которые в последующем фагоцитируются "облигатными" фагоцитами (макрофагами и дендритными клетками) или близлежащими клетками (эпителиальными клетками, эндотелиоцитами и др.). В фагоцитозе апоптозных телец участвуют рецепторы, распознающие фосфа-тидилсерин, который появляется на наружном слое мембраны апоптозных телец вследствие изменения ее архитектоники. При этом пути фагоцитоза возрастает продукция TGF , блокирующего воспалительную реакцию [24]. В отличие от апоптоза при некрозе происходят набухание клетки, деструкция мембраны и выход внеклеточного содержимого в микроокружение, что неизбежно сопровождается воспалением.
Апоптоз является проявлением физиологического процесса программированной клеточной смерти (ПКГ, клеточного суицида) - естественной, закономерной, генетически запрограммированной, физиологически активной гибели клетки. Это коренным образом отличает апоптоз от некроза, т.е. гибели клетки под воздействием экстремальных, несовместимых с физиологическими условиями существования воздействий. Благодаря апоптозу в
многоклеточном организме обеспечивается баланс между пролиферацией клеток, их дифференциров-кой и элиминацией. Элиминируются клетки, выполнившие свою функцию, потенциально опасные для организма дефектные клетки. Это происходит во время эмбриогенеза, эндокринзависимой атрофии тканей, в процессе удаления стареющих клеток и т.д.
Сигналы к запуску апоптоза могут быть рецепторные или внутриклеточные (нерецепторные). Важнейшим для понимания механизмов апоптоза было обнаружение "рецепторов апоптоза", и в числе первых - Fas рецептора (FasR, CD95) [53, 54]. FasR может экспрессироваться практически на всех клетках организма, причем экспрессия его резко возрастает при активации клеток [46]. Позднее был описан лиганд FasR - специфический белок FasL, относящийся к семейству TNF-подобных цитокинов [52]. В отличие от FasR FasL экспрессируется преимущественно на активированных лимфоцитах (CD8+ Т - лимфоциты, в меньшей степени CD4+ Т - лимфоциты, NK - лимфоциты) и клетках некоторых "забарьерных" органов (клетки Серто-ли, эпителий роговицы, сетчатка) [46, 52]. В настоящее время список апоптогенных рецепторов значительно расширился и включает TNFR1, TRAIL-Rl,TRAIL-R2Hflp.
После взаимодействия FasR и FasL образуется комплекс между мембранной частью рецептора и специальными внутриклеточными белками (смертьиндуцирующий сигнальный комплекс, death-inducing signaling complex, DISC) (см. рисунок). Этот комплекс активирует каскад уникальных аспарат-специфичных протеаз - каспаз, Css [23]. Первоначально активируются так называемые инициирующие каспазы - каспаза 8 (Cs8) или каспаза 2 (Cs2), которые затем вызывают протеолитическую
Рис. Внутриклеточные механизмы реализации апоптоза (пояснения в тексте).
активацию эффекторных каспаз (Cs 3, 7 и 10). Эф-фекторные каспазы осуществляют протеолиз более 70-ти жизненно важных для функционирования клетки белковых субстратов; белков цитоскелета, регуляторов клеточного цикла, белков, контролирующих организацию ДНК и ее функцию, сигнальных белков, транскрипционных факторов, "запуску" ядерных эндонуклеаз, что в конечном счете приводит к деградации ДНК до олигонуклеосом-ных фрагментов и формированию "апоптозных телец" [39]. Существуют факторы, останавливающие процесс рецепторного апоптоза. Важнейшим "негативным" регулятором является ингибитор каспа-зы 8 белок FLIP [38]. Следует обратить внимание на то, что многие исследователи совершенно неправомерно проводят параллель между интенсивностью экспрессии FasR и степенью апоптоза. Экспрессия FasR является лишь отражением потенциальной готовности клеток к рецепции апоп-тогенного сигнала.
Нерецепторным сигналом к апоптозу являются изменение потенциала и дестабилизация мембраны митохондрий с помощью проапоптогенных белков семейства bcl-2 (Bax, Bcl-xs, Bid и др.) или белка р53, который контролирует клеточный цикл и активируется при его нарушении [15, 37]. Ключевым фактором, индуцирующими проапоптогенные белки, являются изменение "оксидантного статуса" клетки, образование реактивных интермедиатов кислорода и нарушение процессов активации клетки (дефицит ко-стимулирующих сигналов, активация мембранных стресс-киназ) [7, 28, 39]. В результате дестабилизации митохондриальной мембраны через ее поры происходит выход цитохрома в цитоплазму, где он образует активный комплекс с белком Apafl, инициирующий'Сз9 и далее эффек-торные каспазы (Cs3,7,9). Ингибиторами нерецепторного апоптоза являются антиапоптогенные белки - стабилизаторы митохондриальной мембраны
семейства bcl-2 (bcl-2, bcl-xL), белки IAP-1 и 2, блокирующие активацию каспазы 9.
Апоптоз является важнейшим механизмом иммунорегуляции от момента созревания и диффе-ренцировки иммунокомпетентных клеток до этапа реализации механизмов врожденного и адаптивного иммунитета [1, 14, 35, 36].
Программированная клеточная смерть путем апоптоза обеспечивает процесс селекции лимфоцитов на этапе их созревания в тимусе и костном мозге [45, 50]. Так, в тимусе с помощью механизма апоптоза формируется способность Т-лимфоцитов распознавать чужеродную генетическую информацию в контексте "своего", что является основным принципом функционирования иммунной системы. На этапе реаранжировки генов - и - цепей Т -клеточного рецептора (TCR) происходит апоптоти-ческая элиминация тимоцитов с "непродуктивной реаранжировкой", т.е. неспособных распознавать белки главного комплекса гистосовместимости (МНС) (позитивная селекция). Затем при формировании CD4+ и CD8+ Т -лимфоцитов удаляются клетки, распознающие аутоантигены (негативная селекция).
В индуктивной фазе иммунного ответа путём апоптоза (death by neglect) удаляются лимфоциты, которые одновременно при взаимодействии анти-генспецифического рецептора с презентируемым антигеном не получили адекватного костимулиру-ющего сигнала и "цитокиновой поддержки". Так, к примеру, комбинированная стимуляция В-лимфо-цитов через В-клеточный рецептор (BCR) и CD40 делает их устойчивыми к апоптозу, в то время как изолированная стимуляция инициирует апоптоз [44]. Для позитивной активации Т-лимфоцитов необходима комбинированная стимуляция TCR и CD28 [43]. Цитокины Т-хелперных клонов, IL-2 иУ-IFN в индуктивной фазе иммунного ответа являются антиапоптогенными факторами для Т-хелперов 1-го типа, a IL-4 для Т-хелперов 2-го типа и В-лим-фоцитов.
При завершении иммунного ответа необходимо лимитировать число активированных клеток, которые потенциально опасны для развития аутоагрессии. Это происходит путем активационно-индуцированной Fas-зависимой клеточной гибели (AICD)
- рестимуляция TCR индуцирует апоптоз лимфоцитов [46]. Интересно, что активированные CD4+ Т-хелперы способны к так называемому автономному апоптозу (братоубийству), поскольку экспрессируют как FasR, так и FasL [35].
Убедительно доказана роль апоптоза в реализации цитотоксического эффекта цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) и NK-лимфоцитов. Основной эффекторный белок цитотоксических лимфоцитов
- гранзим В запускает программу апоптоза по "не-рецептор ному" пути, а экс премированный на мембране лимфоцитов FasL, взаимодействуя с FasR клетки-мишени, индуцирует FasR-опосредованный апоптоз [36].
Есть сведения, аргументирующие роль апопто-за в поддержании "иммунопривилегированности" некоторых тканей (глаз, клетки Сертоли, клетки островков Лангерганса, кератиноциты). Эти ткани экспрессируют FasL, и их взаимодействие с активированными Т-лимфоцитами, экспрессирующими FasR, обеспечивает гибель последних и развитие аутоагрессии [19, 27].
Следует подчеркнуть, что митогенез и апоптоз являются тесно сопряженными процессами - покоящиеся клетки, к примеру СБ45ЯО+ лимфоциты иммунологической памяти, резистентны к апопто-зу в связи с высоким уровнем экспрессии антиа-поптогенных белков. В реализации внутриклеточных механизмов сигналлинга при пролиферации и при апоптозе принимают участие одни и те же белки и транскрипционные факторы. Более того, установлено, что активация эффекторной каспазы Cs3 необходима для перехода лимфоцитов из фазы покоя в пресинтетическую фазу клеточного цикла [17]. Таким образом, оптимальная реакция клетки зависит от тонкого баланса между пролиферацией и программированной клеточной смертью; в свою очередь, биологическая целесообразность реализации альтернативных программ активации определяется характером экстраклеточных регуляторных сигналов, их интенсивностью, состоянием клетки и многими другими факторами. Так, к примеру, ]Ь-2 в период активации Т-лимфоцитов и их клональной экспансии является антиапоптогенным фактором, защищает лимфоциты от апоптоза; при затухании иммунного ответа, реализации механизмов активационно-индуцированного апоптоза Т-лим-фоцитов, ]Ь-2 усиливает апоптоз, способствуя гибели активированных клеток [36]. Характер реактивности лимфоцитов контролируется также гормонами, нейропептидами и другими сигнальными молекулами. Примером является апоптогенный эффект глюкокортикостероидов - интенсивный апоп-тоз и атрофия тимуса при стрессе [10].
На сегодняшний день накоплен огромный фактический материал, свидетельствующий о роли нарушений апоптотической регуляции в развитии иммунопатологии. Приоритет в концептуальном понимании этой проблемы принадлежит отечественной школе иммунологов [3, 4, 11]. В рамках предложенной авторами концепции "апоптотического иммунодефицита" было акцентировано внимание на то, что как пролиферация, так и апоптоз являются проявлениями активации иммунокомпетентных клеток. Однако в первом случае активация носит "позитивный" характер, а во втором имеет место "негативная активация". С этих позиций при имму-нодефицитных состояниях преобладает "негативная" активация - апоптоз, а при аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваниях преобладает "позитивная" активация, т.е. имеет место "дефицит апоптоза".
В самом деле, "дефицит апоптоза" активированных лимфоцитов является важным звеном патоге-
неза многих аутоиммунных заболеваний - системной красной волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, синдрома Сьегрена, инсулинзависимого сахарного диабета, псориаза и др. [33,
34, 36, 46]. У мышей с генетическим дефектом FasR или FasL развивается тяжелый аутоиммунный синдром, напоминающий красную волчанку, а наличие дефектного гена FasR у человека проявляется аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом (ALPS) [40, 51].
Снижение апоптоза, гиперэкспрессия антиа-поптогенных белков или гипоэкспрессия проапоп-тогенных белков в сочетании с их низкой активностью являются безусловной причиной развития лимфопролиферативной патологии [1].
Напротив, усиление апоптоза лимфоцитов является причиной формирования иммунологической недостаточности. Интенсивность апоптоза лимфоцитов возрастает при вирусных инфекциях иммунной системы - механизмом делеции CD4+ Т лимфоцитов при ВИЧ-инфекции является их интенсивный апоптоз, причем трансактивирующий белок Tat-1 и оболочечный белок gpl20 защищают от апоптоза инфицированные клетки, но активируют программу апоптоза в неинфицированных лимфоцитах [18]. Возрастание интенсивности апоптоза характерно и для острых вирусных инфекций, не связанных с поражением иммунокомпетентных клеток, в частности, в острой фазе ГЛПС [16].
Одним из типичных примеров иммунологической недостаточности, ассоциированной с апопто-зом лимфоцитов, является туберкулез легких. При инфильтративном туберкулезе, наряду с активационной гиперэкспрессией FasR, усилением спонтанного апоптоза лимфоцитов, наблюдается преобладание "негативной активации" при взаимодействии лимфоцитов с антигенами микобактерий (PPD) -вместо митогенеза преобладает гибель клеток [8, 9, 13,47].
Убедительно доказано, что апоптоз активированных лимфоцитов лежит в основе иммунологической "ареактивности" при гнойно-септических процессах и хирургической инфекции [6, 12]. Интересно, что при сепсисе и синдроме системной воспалительной реакции (SIRS) как по результатам клинических наблюдений, так и по данным экспериментальных работ обнаруживается массивный апоптоз лимфоцитов в лимфоидных органах и слизистых оболочках, но наблюдается замедление апоптоза нейтрофилов, что способствует повреждению тканей [42].
Понимание роли апоптоза в иммунорегуляции позволило существенно пересмотреть точку зрения на механизмы формирования экологически-инду-цированных иммунодефицитов и иммунологической недостаточности при воздействии наркотоксикантов. Большинство из наркотоксикантов (опиаты, каннабиноиды, алкоголь и пр.) опосредованно через воздействие на сложную систему передачи сигнала в иммунокомпетентных клетках изменение
механизмов межклеточной кооперации, продукции цитокинов вызывает усиление спонтанного и активационного апоптоза лимфоцитов [26]. Наиболее "апоптогенным" для иммунокомпетентных клеток являются опийные наркотоксиканты [49], которые благодаря этому рассматриваются как ко-факторы ВИЧ-инфекции.
Механизмы иммунотоксического действия техногенных поллютантов чаще всего опосредованы через "химический сенсор" - систему цитохром Р450-зависимых моноокисгеназ, изменение активности которых приводит к нарушению "оксидатно-го статуса" клетки и метаболизма эндогенных ли-пофильных сигнальных молекул [7]. Общеизвестно, что полихлорированные дибензодиоксины и дибензфураны вызывают формирование иммунологической недостаточности, снижают резистентность к бактериальным и вирусным инфекциям, .противоопухолевый иммунитет [7, 21]. В то же время у лиц, характеризующихся высоким уровнем контаминации организма этими ксенобиотиками, не выявляется существенных нарушений иммунного статуса [7], а наиболее токсичный представитель, 2,3,7,8-тетрахлордибензо-р-диоксин не обладает прямым апоптогенным действием на лимфоциты [5]. Однако в системе in vitro 2,3,7,8-тетрах-лордибензо-р-диоксин, наряду с массивной индукцией цитохром Р450-зависимых монооксигеназ в Т лимфоцитах человека, вызывает гиперэкспрессию FasR, снижает экспрессию антиапоптогенного белка bcl-2, повышает экспрессию проапоптогенного белка р53 и резко усиливает интенсивность апопто-за при воздействии моноклональных антител против FasR [48]. Этот факт позволяет предположить, что при воздействии диоксиновых экотоксикантов наблюдается более быстрая, нежели в норме, элиминации активированных клеток в процессе иммунного ответа.
В настоящее время активно изучаются возможность фармакологической регуляции процесса апоптоза. Индукторами апоптоза являются практически все препараты, соединения, продукты биотехнологии и генной инженерии, которые повреждают структуру нуклеиновых кислот, нарушают структуру клеточного цикла, инициируют рецепторные механизмы, дестабилизируют митохондриальную мембрану. Причем, различают препараты, индуцирующие апоптоз (апоптогенные препараты), и препараты, вызывающие такие изменения клеточного сигналлинга, которые способствуют апоптотическому пути реагирования клетки ("пер-миссивные" препараты) [22, 25]. Среди апоптоген-ных препаратов практически все "классические" цитотоксические и цитостатические препараты, которые индуцируют нерецепторные механизмы апоптоза. В числе апоптогенных биотехнологических и генно-инженерных препаратов, индуцирующих апоптоз, рекомбинантные лиганды апоптоген-ных рецепторов (FaL, TNF, TRAIL), которые, к сожалению, характеризуются крайне высокой ток-
сичностью, это белок вируса куриной анемии апоп-тин (VP3), индуцирующий апоптоз в опухолевых клетках. Перспективным подходом к иммуносупрессии является использование моноклональных антител против TCR (отечественный препарат "АТЕМА"), индуцирующих апоптоз активированных Т-лимфоцитов [1]. Клинические испытания проходят антисенсорные олигодезоксинуклеотиды (ODN) против bcl-2, используемые как изолированно, так и в сочетании с векторами проапоптогенов Вах и Bcl-xs, вектор "дикого типа" проапоптогена р53 [32, 41, 55]. Синтетическими соединениями, "имитирующими" действие дестабилизаторов митохондриальной мембраны - проапоптогенных белков семейства bcl-2, являются бетулинаты, арсени-ты, лонидамин (LND).
К препаратам "пермессивного" эффекта относятся ингибиторы протеасом, тормозящие в конечном счете протеолитическую активацию ключевого транскрипционного фактора NFKB [20], ингибиторы ферментов и регуляторных белков, контролирующих клеточный цикл: циклин-зависимых киназ (флавопиридол), тирозин-киназ (STI-571, Gleevec). Способствуют апоптозу ингибиторы фарнезилтра-нсферазы, блокирующие фосфорилирование регуляторного белка Ras (L778,123, SCH66336,
Rl 15777, BMS-214662) и пр. Существенно, что препараты и соединения этой группы сенсибилизируют клетки к химиопрепаратам индукторами апоптоза и могут использоваться для потенцирования терапевтического эффекта.
В качестве препаратов и соединений, ингибирующих апоптоз, рассматриваются в первую очередь, природные, синтетические и эндогенные антиоксиданты и ферменты антиоксидантной защиты (би-офлавоноиды, витамин Е, Мп-супероксиддисмута-зы, глютатион, глютатионпероксидаза и пр.). Супрессия апоптоза антиоксидантами продемонстрирована как в отношении иммунокомпетентных клеток, так и в отношении других клеток, к примеру, кардиомиоцитов при ишемии/реперфузии миокарда [].
Угнетают апоптоз синтетический ингибитор каспаз -бензилоксикарбонил-Val-Ala-DL-Asp-[Оте] фторметилкетон (z-VADfink), однако его клиническое использование невозможно, в виду высокой токсичности.
Рекомбинантные цитокины Т-хелперных клонов и ростовые факторы являются ингибиторами апоптоза для гемопоэтических клеток и клеток иммунной системы.
Интересно, что антиапоптогенный эффект выявлен для препаратов, обладающих стресс-протек-торной активностью (производное бромадамантана
- ладастен) [2], что может лежать в основе иммунокорригирующего эффекта ладастена при воздействии на организм экстремальных факторов.
Следует отметить, что интенсивность исследований в области поиска и создания ингибиторов апоптоза значительно ниже, чем в
Таблица.
Фармакологическая регуляция апоптоза
Индукторы апоптоза Ингибиторы апоптоза
"Классические" противоопухолевые и ин иуносупреесивные химиотерапевтические средства (алкопирующие агенты, анти-метаболнгы, "ыетафазные" яды, ингибиторы топоизомераэ и пр.) Продукты биотехнологии и генной инженерии: моноклональные антитела против TCR (СЮ), моноклональные антитела против СО 19, рекомбинантные лиганды апоггш генных рецепторов (rFasL, rTRAIL и др.), апоггютнн (VP3), рекомбинант* ные цитокины (rTÑF), антисенсорные ODN (бнти-bcl 2), векторы, гиперэкспресеирующие апоггш гены Вах, Bcl-xs, р53, ингибиторы IAP Природные и синтетические соединения, изменяющие проницаемость митохондриальной мембраны (производные бету-линовой кислоты, арсеннты, ло нидамин) Ингибиторы протеасом (PS-341) Ингибиторы ферментов и регуляторных белков, участвующих в контроле клеточного цикла. Антиоксиданты (биофлаво-ноиды, витамин Е и др.). Ингибиторы racnai (z-VADfink) Продукты биотехнологии и генноб инженерии: рекомбинантные цитокины (rIL-2, рекомбинантный эритропоэтнн, rIL-7, rGM-CSF) Стресс-протекторы (бромада-мантаны)
области разработки индукторов апоп тоза. Это обусловлено приоритетным вниманием ученых к созданию эффективных средств терапии онкологических и аутоиммунных заболеваний, а также проблемами трансплантологии. Считается, что поиск средств, ингибирующих апоптоз, нецелесообразен, поскольку их применение опасно и сопряжено с потенциальным риском онкогенеза. Однако, учитывая роль апоптоза в развитии вторичной иммунологической недостаточности, создание препаратов, регулирующих баланс между "позитивной" и "негативной" активацией иммунокомпетентных клеток, особенно с "прицельным" воздействием на те или иные популяции иммунокомпетентных клеток, представляется весьма важным.
Проблема апоптоза, особенно в контексте иммунологии, удивительна тем, что значимость биологического феномена, описанного более 100 лет тому назад, стала понятна лишь в последние годы, инициировав огромное число исследований в области иммунологии, биохимии, молекулярной биологии, онкологии, генетики. Апоптоз является ключевым механизмом иммунорегуляции, а его нарушения имеют патогенетическую значимость в развитии многих заболеваний. Тем не менее и сегодня существует еще множество "белых пятен", что определяет перспективность фундаментальных и прикладных изысканий в этой области.
ЛИТЕРАТУРА
1. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. - М.: Эдиториал УРСС, 2002.
2. Вахитова Ю.В., М. X. Салимгарееева М.Х., Сибиряк С. В., Курчатова Н. Н.и др. Влияние ладас-тена на активационно-индуцированную экспрессию Fas-рецептора на Т-лимфоцитах и их чувствительность к Fas-индуцированному апоптозу. // Экспер клин. Фармакология. - 2004. - № 5: - С. 123 - 134.
3. Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н. Новые иммунопатогенетические взгляды: апоптотические иммунодефициты // Иммунология. - 1998. - № 6. - С. 17 - 18.
4. Ковальчук Л.П., Чередеев А.Н. Апоптогенные механизмы возникновения иммунодефицигных состояний // Журн. микробиологии. - 1999. - № 5. - С. 47 - 52.
5. Курчатова Н.Н., Сибиряк СВ., Амирова З.К. Особенности митогенного ответа лимфоцитов периферической крови лиц, длительно контаминированных полихлорированными дибензодиоксинами/дибен-зофуранами // Мед. Иммунология. - 2001. - № 2. - С. 292 - 293.
6. Останин А.А., Норкин М.Н., Шалганова И.Г., Пальцев А.В., Леплина О.Ю., Черных Е.Р. Роль ак-тивационно-йндуцированного апоптоза Т-клеток в развитии вторичного иммунодефицита у больных гнойно-хирургической патологией // Мед. иммунология 1999. - № 3 - 4. - С. 79 -80.
7. Сибиряк СВ., Вахитов В.А., Курчатова Н.Н. Цитохром Р450 и иммунная система: факты, гипотезы, перспективы. - Уфа: ГИЛЕМ, 2003.
8. Сибиряк СВ., Юсупова Р.Ш., Каюмова Э.Ю., Тулвинская А.Ф. и др. Экспрессия АРО-l/Fas(CD95) на лимфоцитах периферической крови в норме, при туберкулезе легких и воздействии наркотоксикантов // Гематол. трансфузиология. - 1999. № 2. - С. 18 - 20.
9. Хоменко А.Г., Ковальчук Л.В., Мишин В.Ю. и др. Повышенный апоптоз иммунокомпетентных клеток как один из возможных механизмов в развитии иммунодефицита у больных остропрогрессирующим туберкулезом // Пробл. Туберкулеза. - 1996. - № 6. - С. 6 - 9.
10. Цейликман О.Б., Сибиряк СВ., Цейликман В.Э. и др. Активация апоптоза как механизм развития инволюции тимуса при повторных иммобилизациях // Бюлл. экспер. биол. мед. - 2005. - № 1. - С 38 - 40.
11. Чередеев А.Н., Ковальчук Л.В. Апоптоз как важный этап оценки иммунной системы по патогенетическому принципу // Клин. лаб. Диагностика. - 1997. - № 7. - С. 31 - 34.
12. Черных Е.Р., Норкин М.Н., Захарова Н.Ф., Леплина О.Ю.и др. Суперантиген индуцированная анергия и апоптоз Т-лимфоцитов при различных формах хирургической инфекции // Мед. Иммунология. -1999.-№3-4.-С. 92-93.
13. Юсупова Р.Ш., Сибиряк СВ., Каюмова Э.Ю., Сибиряк Д.С Экспрессия Fas-антигена на лимфоцитах периферической крови и антиген-специфический апоптоз лимфоцитов при туберкулезе легких // Мед. Иммунололгия. - 2000. -№ 2. - С. 205 - 206.
14. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах // Иммунология. - 1996. - № 6. - С. 10 -
23.
15. Agarwal M„ Taylor W., Chemov M. et al. The p53 network. J. Biol. Chem. 1998; 273:1 - 4.
16. Akhmatova N., Yusopova R., Khaibullina S., Sibiryak S. Lymphocyte apoptosis during hemorrhagic fever with renal syndrome. Rus. J. Immunol. 2003; 8: 37 - 46
17. Alam A., Cohen L., Aouad S., Sekaly R.-P. Early activation of caspases during T lymphocyte stimulation results in selective substrate in nonapoptotic cells. J. Exp. Med. 1999; 190: 1879 - 1890.
18. Badley A., Pilon A., Landay A., Lynch D. Mechanisms of HIV-associated lymphocyte apoptosis. Blood 2000;96:2951-2964.
19. Bellgrau D,, Gold D., Selawry H. A role for CD95 ligand in preventing graft rejection. Nature 1995; 24: 630 - 632.
20. Berenson J.. , Ma, H. Vescio R. The role of nuclear factor- В in the biology and treatment of multiple myeloma. Semin. Oncol. 2001; 28: 626 - 633.
21. Birnbaum L. Health effects of dioxins: people are animals? And vice-versa! Organohal. Сотр. 2000; 49: 101 - 103.
22. Bouchier-Hayes L., Lartigue L., Newmeyer D. Mitochondria: pharmacological manipulation of cell death. J. Clin. Invest. 2005; 115: 2640 - 2647.
23. Chang H., Yang X. Proteases for cell suicide: function and regulation of caspases. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2000; 64: 821 - 846.
24. Faddok V., Bratton D., Henson P. Phagocyte receptors for apoptotic cells: recognition, uptake, and consequences. J. Clin. Invest. 2001; 108: 957 - 962.
25. Ferreira C, Epping M., Kruyt F., Giaccone G. Apoptosis: Target of Cancer Therapy Clin. Cancer Res. 2003; 8: 2024 - 2034.
26. Friedman h., Newton c, Klein t. Microbial infections, immunomodulation, and drugs of abuse. Clin. Microbial. Rev. 2003; 16; 209 - 219
27. Griffith Т., Brunner T, Fletcher S., et al. Fas ligand-induced apoptosis as a mechanism of immune priv-
ilege. Science. 1995; 270: 793 - 802.
28. Hildeman D., Mitchell Th., Kappler J., Marrack Ph. T cell apoptosis and reactive oxygen species. J. Clin. Invest. 2003; 111:575-581.
29. Kasibhatla Sh., Tseng B. Why Target Apoptosis in Cancer Treatment? Mol. Cancer Therap. 2003; 2: 573 - 580.
30. Kerr J. A histochemical study of hypertrophy and ischaemic injury of rat liver with spetial reference to changes in lysosomes. J. Pathol. Bacteriol. 1965; 90: 419 - 430.
31. Kerr J. Schrinkage necrosis: A distinct mode of cellular death. J. Pathol. 1971; 105: 13 - 18.
32. Konopleva, M., Tari, A. M, Estrov, Z., Harris, D. et al.,Liposomal Bcl-2 antisense oligonucleotides enhance proliferation, sensitize acute myeloid leukemia to cytosine-arabinoside, and induce apoptosis independent of other antiapoptotic proteins. Blood. 2000; 95: 3929 - 393 8.
33. Kovacs B., Liossis S., Denmis G., Tsokos G. Increased expression of functional Fas-ligand in activated T cells from patients with systemic lupus erythemathosus. Autoimmunity. 1997;25: 213-221.
34. Kovacs B., Szentendrei T., Bednarek J. et al. Persistent expression of a soluble form of Fas/APOl in continuously activated cells from patients with SLE. Clin. Exp. Rheumatol. 1997; 15: 19 - 23.
35. Krammer P. CD95(APO-l/Fas) mediated apoptosis: live and let die. Adv. Immunol. 1999; 71: 163 - 210.
36. Krammer P. CD95's deadly mission in the immune system. Nature 2000; 407: 789 - 795.
37. Kroemer G., Reed J. Mitochondrial control of cell death. Nature med., 2000; 6:513-519.
38. Krueger A., Baumann S., Krammer P., Kigchhoff S. FLICE-inhibitory proteins: regulation of death receptor-mediated apoptosis. Mol. Cell. Biol. 2001; 21: 8247 - 8254.
39. McConkey D., Orrenius S. Signal transduction pathways in apoptosis. Stem Cells 1996; 14 : 619 - 631.
40. Nagata S, Suda T. Fas and Fas ligand: lpr and gld mutations. Immunol Today 1995; 16: 87 - 103.
41. Nemunaitis J., Swisher S. G., Timmons T., Connors D. et al. Adenovirus-mediated p53 gene transfer in sequence with cisplatin to tumors of patients with non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 2000; Vol. 18: 609622.
42. Oberholzer C, Oberholzer A., Clare-Salzler M., Mmoldawer L. Apoptosis in sepsis: a new target for therapeutic exploration. FASEB J. 2001; 16: 879 - 892.
43. Riley J, June C, 2005 The CD28 family: a T-cell rheostat for therapeutic control of T-cell activation. Blood 2005; 105: 13-21.
44. Rothstein T., Wang J., Panka D., et al. Protection against Fas-dependent Th 1 mediated apoptosis by antigen receptor engagement in B-cells. Nature 1995; 374: 163 - 165.
45. Savino W., Dardenne M. Neuroendocrine control ofthymus physiology. Endocr. Rev. 2000; 21: 412 -430.
46. Sharma K., Wang R., Zhang L., Yin X. et al. Death the Fas way: regulation and physiology of CD95 and its ligand. Pharmacol. Therap. 2000; 88: 333 - 347.
47. Sibiryak S., Yusupova R., Kayumova E. Fas/Apo-1 (CD95) Antigen Expression on the peripheral blood lymphocytes in healthy donors and pulmonary tiberculosis patients. Rus. J. Immunol. 1999; 4: 33 - 42.
48. Sibiryak S., Kurchatova N., Yusopova R., Sibiryak D., Ahmatova N. The 2,3,7,8-tetrachlordibenzo-p-dioxine enhances the receptor-mediated apoptosis of the peripheral blood T lymphocytes Russian J. Immunol. 2001;6:412-414.
49. Sibiryak S., Risberg V., Yusupova R., Kurchatova N. The Immune Status and lymphocyte Apoptosis in the Opioid Addicts. Rus. J. Immunol. 2001; 6: 282 - 290.
50. Spits H., Lanier L., Phillips J. T cells and NK cells maturation. Blood 1995; 85: 2654 - 2670.
51. Straus S., Sneller M., Lenardo M. et al. An inherited disorder of lymphoxcyte apoptosis: the autoimmune lymphoproliferative syndrome. Ann. Intern. Med. 1999; 130: 591 - 601.
52. Suda T, Takahashi T., Goldshteion P., Nagata S. Molecular cloning and expression of the Fas ligand, a novel member of the tumor necrosis factor family. Cell, 1993; 75: 1169 -1178.
53. Trauth B., Klas C, Peters A., et al. Monoclonal antibody-mediated tumor regression by induction of apoptosis. Science 1989; 245: 301 - 304.
54. Yonehara S„ Ishii S., Yonehara M. A cell-killing monoclonal antibody (Anti-Fas) to a cell surface antigen co-downregulated with the receptor of tumor necrosis factor. J. Exp. Med. 1989; 169: 1747 - 1756.
55. Yuen, A. R., Sikic, B. I. Clinical studies of antisense therapy in cancer. Front. Biosci. 2000; 5: D588 -D593.
