CC BY
223
Обзор литературы
А.Г. Гасанов
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Апоптоз и хроническая сердечная недостаточность
Контактная информация:
Гасанов Алекбер Газанфар оглы, докторант кардиологического отделения Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: 8 (499) 134-04-90, e-mail: [email protected] Статья поступила: 21.03.2009 г., принята к печати: 14.07.2009 г.
Изучение молекулярных механизмов апоптоза при сердечно-сосудистых болезнях является одной из актуальных проблем современной медицины. Многие механизмы этого явления до сих пор остаются неисследованными, не до конца выяснена роль индукторов и регуляторов апоптоза кардиомиоцитов. В настоящем обзоре обобщены литературные данные, анализирующие роль различных групп индукторов и регуляторов клеточной гибели, таких как FasL, Fas-R и митохондриальных факторов апоптоза. Излагается влияние белков семейства Bcl-2 как регуляторов апоптоза. Рассматриваются пути развития программированной клеточной гибели.
Ключевые слова: апоптоз, механизмы клеточной гибели, митохондрии, кардиомиоциты.
На протяжении последних 60 лет теория патогенеза хронической сердечной недостаточности (ХСН) претерпевала многократные изменения, а так называемая нейрогормональная концепция получила дальнейшее развитие. Несмотря на теоретическую привлекательность, значимость нейрогормональной концепции развития ХСН оказалась переоцененной. С помощью одной только этой теории невозможно объяснить все нарушения и решить проблемы, имеющие место у больных с ХСН. Сегодня правильнее говорить не о чрезмерной активации отдельных нейрогормональных комплексов, даже таких мощных как ренин-ангиотензин-альдостероновая или симпато-адреналовая системы, а о балансе 2 групп нейрогормональных факторов — вазоконстриктор-ных и антидиуретических — вызывающих пролифе-
рацию, апоптоз клеток и ремоделирование органов. Противостоят им вазодилатирующие, диуретические и антипролиферативные системы, защищающие органы-мишени от ремоделирования. В этом аспекте актуальным является изучение апоптоза.
Апоптоз (от греческого apoptosis — опадение, листопад) — биологически запрограммированная гибель клетки; впервые был описан J. Kerr и его сотрудниками в 1972 г. [1]. Это процесс элиминации клеток, исчерпавших лимит деления, завершивших выполнение своих функций или клеток с нарушениями генетического аппарата. Апоптоз привлек к себе внимание кардиологов как потенциальный патогенетический фактор при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. Длительное время считалось, что программированная клеточная
A.G. gasanov
Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Apoptosis and chronic cardiac insufficiency
Research into molecular apoptosis mechanisms in patients with cardio-vascular diseases is one of the pressing issues in modern medicine. Many mechanisms of this phenomenon still remain unexamined, the role of inductors and regulators in cardiomyocyte apoptosis has not yet been fully explained. This review summarizes research data that analyze the role that various groups of cell death inductors and regulators, such as FasL, Fas-R and mitochondrial apoptosis factors. Influence of the Bcl-2 protein family as apoptosis regulators is described. Developments in programmed cell death are reviewed.
Key words: apoptosis, cell death mechanisms, mitochondria, cardiamyocytes.
гибель не характерна для высокодифференцированных тканей. Только в течение последних нескольких лет установлено присутствие апоптоза кардиомиоцитов при острых и хронических патологиеских процессах в сердце [2-4]. Морфологические признаки программированной клеточной гибели обнаружены как в сосудах, так и в самом миокарде в ответ на воздействие гипоксии и окислительного стресса при развитии сердечной недостаточности [5].
С патофизиологической точки зрения существует множество причин развития ХСН. В их основе могут находиться факторы, оказывающее прямое повреждающее воздействие на миокард, либо функциональная перегрузка камер сердца [6]. Многие исследователи отводят програмированной клеточной гибели ведущую роль в структурных изменениях сердца в результате потери массы мышечных клеток на поздних этапах декомпенсации. Кардиомиоциты являются клетками, конечно, детерминированными, и их потеря в значительной мере определяет в дальнейшем степень нарушения сократительной способности оставшегося миокарда.
Апоптоз — многоступенчатый алгоритмизированный, до определенной стадии обратимый процесс, связанный с экспрессией целого ряда генов и вовлечением многих ферментных систем, который существенно отличается от гибели клеток механизмом некроза и аутофагии. Гибель клетки путем апоптоза обычно не сопровождается развитием воспаления, так как целостность мембраны не нарушается [7]. Морфологические изменения характеризуются сморщиванием клетки и конденсацией хроматина, а биохимические — каскадом последовательных процессов, к которым относят фазу инициации, эффекторную фазу и фазу деградации. Терминальным этапом апоптоза является фагоцитоз апоптированных клеток макрофагами [8]. Начальные фазы програмиро-ванной клеточной гибели различаются в зависимости от апоптозиндуцирующего сигнала, а этап деградации ДНК универсален в большинстве клеток [9].
В процессе апоптоза различают 3 стадии:
• фаза формирования внутриклеточных сигналов индукции апоптоза с участием белков семейства Bcl-2;
• фаза готовности к апоптозу, для которой характерно нарушение функций митохондрий и эндоплазматиче-ского ретикулума;
• фаза развития апоптоза, характеризующаяся активацией апоптозспецифических протеаз-каспаз и деградацией жизненно важных белков и ДНК (рис.).
Процесс начинается в результате действия различных факторов, приводящих к гибели клетки. Это могут быть как неспецифические факторы — температура, токсические агенты, гипоксия, свободные радикалы, так и специфические агенты — внутриклеточные и внешние, опосредующие свое действие через рецепторные системы — гормоны, цитокины, пептидные ростовые факторы [10]. Основные механизмы индукции программированной клеточной гибели условно можно разделить на 3 группы в зависимости от «точки приложения» фактора, индуцирующего развитие апоптоза: мембранные, митохондриальные и ядерные [11].
Мембранный путь индукции апоптоза начинается со связывания лигандов (Fas-L) на плазматической мембране с соответствующими рецепторами — Fas-R/APO-1 (CD95), С-концевой внутриклеточный домен которых содержит домен смерти (death domen, DD). Связывание рецептора с лигандом приводит к его тримеризации и последующему образованию сигнального комплекса DISC (death-inducing signaling complex) [12]. При взаимодействии
Fas-R с Fas-L в образовании DISC участвует адаптер-ный белок, получивший название Fas-ассоциированного домена смерти (FADD). FADD непосредственно взаимодействует с доменом смерти Fas-рецептора, что приводит к активации прокаспазы-8, а затем к опосредованной каспазой-8 активации эффекторных каспаз-3, которые ведут к деградации ДНК. При индукции апоптоза по мембранному пути комплекс Fas-R/Fas-L, помимо активации каспазы-8, способствует образованию церамида, выполняющего роль вторичного мессенджера (посредника) апоптического сигнала.
Внешний механизм индукции апоптоза может взаимодействовать с внутренним, в который вовлечены митохондрии, так как каспаза-8 активизирует проапоп-тические белки, играющие важную роль в формировании поры в наружной мембране митохондрий [13]. Митохондриальный путь является основным звеном программированной клеточной гибели. Функции митохондрий, связанные с обеспечением биоэнергетики клетки, являются мишенью, определяющей чувствительность клеток к острому и хроническому стрессу. Основной причиной индукции митохондриального пути развития апоптоза кардиомиоцитов является повышение концентрации свободного кальция в саркоплазматическом ретикулуме в результате повреждения кардиомиоцитов или оксидатив-ного стресса. Так, результаты последних исследований показывают, что митохондрии регулируют и синхронизируют концентрацию Са2+ в саркоплазматическом ретикулуме и сокращение кардиомиоцитов [14, 15]. Важным процессом в запуске митохондриального пути гибели клеток являются нарушения трансмембранного потенциала митохондрий вследствие повышения концентрации Са2+ в саркоплазматическом ретикуломе. Повышение уровня Са2+ внутри митохондрий способствует появлению транзиторных пор во внутреннем слое мембран митохондрий, что является причиной изменения электролитного баланса и нарушения энергетического потенциала его мембраны. Кроме того, избыточные ионы кальция нарушают функцию митохондрий, обеспечивающую поток электронов от никотинамидадениндинуклеотидфосфата к кислороду и одновременно перенос протонов от матрикса митохондрий в межмембранное пространство, что определяет формирование электрохимического потенциала на внутренней мембране митохондрий [16]. Дефицит в образовании никотинамидадениндинуклеотидфосфата, с одной стороны, приводит к прекращению синтеза аде-нозинтрифосфата (АТФ), с другой — энергия, полученная от распада АТФ, используется для восстановления нарушенного электрического потенциала мембраны митохондрий. В результате митохондрии перестают быть источником энергии клеток и начинают ее поглощать. Истощение энергетических ресурсов клетки является причиной продолжения накопления Са2+ и воды в митохондриях, что приводит к появлению проницаемых пор (тРТР) во внешнем слое митохондриальных мембран [17] .
Считается, что в открывании проницаемых пор играет важную роль также митохондриальный оксид азота (N0) [18]. Предполагается, что активный метаболит N0 — пероксинитрит — может проникать в митохондрии из сарколеммы, а также вырабатываться в митохондриях под воздействием повышения активности Са2+-чувствительных митохондриальных синтаз N0 N0S (mN0S) [19, 20]. Однако, что является источником образования N0 в митохондриях, остается неясным, и требуются дальнейшие исследования в этом направлении. Высокая концентрация N0 в митохондриях необратимо повреждает ряд компонентов дыхательной цепи и инги-
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2009/ ТОМ 6/ № 4
Обзор литературы
32
Повреждение/стресс клеток/NO
I
Цитокины
Экспрессия генов Bcl2 Повышение [Ca2+]
Примечание.
FADD — Fas-ассоциированный домен смерти; DISC — смертьиндуцирующий сигнальный домен; AIF — апоптозиндуцирующий фактор; NO — оксид азота; mNOS — митохондриальная NO-синтаза; Apaf-1 — активирующий фактор апоптических протеаз; Smac — второй митохондриальный активатор каспаз; XIAP — семейство протеинов, ингибирующих апоптоз; Bcl/Bax/Bak — семейство протеинов, регулирующих апоптоз.
бирует продукцию АТФ [21]. Помимо этого N0, путем образования транзиторных пор во внешней митохондральной мембране индуцирует апоптоз. В отличие от индуцибельной N0-синтазы (iN0S) митохондриальная N0-синтаза является кальцийзависимой, т.е. ее активность регулируется уровнем Са2+ [22]. Таким образом, проницаемые поры открываются вследствие высокой концентрации Са2+, повышения концентрации оксида азота и истощения АТФ. Повышение продукции патологического оксида азота у больных с хронической сердечной недостаточностью может быть триггером клеточной гибели.
В процессе открывания проницаемых пор (mPTP) выход митохондриальных проапоптических факторов регулируется белками группы Bcl-2. Среди семейства Bcl-2 выделяют белки как с антиапоптическими (bcl-2, bcl-X, bcl-w), так и проапоптическими (bax, bak, bad, bid и др.) свойствами, которые находятся в постоянном динамическом равновесии. Нарушение баланса между этими группами белков в конечном счете определяет судьбу клеток [23]. На молекулярном уровне механизмы защитного действия bcl-2 еще не расшифрованы. Предполагается, что эти белки путем ингибирования Bax и Bak протеинов препятствуют выходу проапоптических белков через
транзиторные поры [24] и повышают пороговую величину открывания mPTP [25]. Кроме того, bcl-2 белки благодаря их антиоксидантному действию контролируют целостность других клеточных органелл и обеспечивают выживание клеток [26, 27]. Деградация bcl-2 белков приводит к появлению проницаемых пор в мембране митохондрий и попаданию в цитоплазму проапоптических факторов. Внутри митохондрий содержится ряд белков (цитохром С, эдонуклеаза G, AIF Smac и др.), попадание которых в цитоплазму приводит к запуску апоптоза [28].
Таким образом, повышение концентрации ионов кальция в саркоплазмитическом ретикулуме, метаболические и энергетические изменения в митохондриях, появление проницаемых пор на его мембране, нарушение баланса между анти- и проапоптическими белками семейства Bcl-2 ассоциируются с рилизингом (высвобождением) в цитоплазму цитохрома С, эндонуклеазы G, апоптоз-индуцирующего фактора (AIF — apoptosis-inducing factor), второго митохондриального активатора каспаз (Smac — second mitochondria-derived activator of caspase) и других проапоптических факторов.
Цитохром С является одним из ключевых ферментов дыхательной цепи. В физиологических условиях он удерживается в межмембранном пространстве митохондрий специфическим протеином — кардиолипином. Высвобождение цитохрома С может быть следствием свободнорадикального и перекисного окисления кардио-липина в митохондриях. При патологических состояниях попадание цитохрома С в цитоплазму способствует олигомеризации цитозольного белка Apaf-1, который является активирующим фактором апоптических протеаз (apoptotic protease activating factor-1). В результате чего цитохром С, активные формы Apaf-1 и метаболиты истощенного АТФ образуют комплекс — апоптосому, который играет роль индуктора каспазы-9 [29]. Каспаза-9 в результате протеолиза активирует эффекторную каспазу-3, что является основным фактором деградации ДНК.
Как и цитохром С, апоптозиндуцирующий фактор (AIF) и эндонуклеаза G локализуются в интермембранном пространстве митохондрий и экстернизируются в цитозоль вследствие повышения проницаемости внешней мембраны митохондрий. Эти 2 белка транслоцируются из цитозоля в ядро, являясь каспазнезависимыми медиаторами программируемой клеточной гибели. В ядре апоптозиндуцирующий фактор индуцирует фрагментацию ДНК с образованием крупных фрагментов и конденсацию периферического хроматина, но не приводит к образованию олигону клеосомных фрагментов [30, 31]. Кроме того, AIF индуцирует появление фосфатидилсерина на наружной клеточной мембране. По мнению N. Bahi и соавт. (2006), эндокуклеаза G, являясь специфической митохондриальной нуклеазой, расщепляет ДНК на полинуклеотиды [32]. Именно эта эндонуклеаза обеспечивает межнуклеосо-мальное расщепление ДНК. Эндонуклеаза G и апоптоз-индуцирующий фактор могут действовать совместно, вызывая фрагментацию ДНК по каспазнезависимому пути [33, 34]. Таким образом, митохондриальный путь апоптоза предусматривает не только активацию каспаз, но и доставку в ядро клетки активных ферментов — эндонуклеазы G и апоптозиндуцирующего фактора, способных вызвать деградацию генетического материала без активации каспаз.
Физиологическая роль второго митохондриального активатора каспаз (Smac) в митохондриях неизвестна. При действии индукторов апоптоза этот белок транс-лоцируется в цитоплазму, действует в виде диамера, блокирует действие семейств ингибирующих апоптоз
белков (IAP — inhibitor of apoptosis proteins) — XIAP, cIAPl и cIAP2 [35].
Ядерные механизмы апоптоза включаются в результате повреждения генетического материала. В данном случае особое значение в реализации апоптического сигнала имеет белок р53 (протеин с молекулярной массой 53000 Д) [36, 37]. Этот протеин, являясь фактором транскрипции, активируется в ответ на повреждение ДНК клеток, что инициирует экспрессию генов проапоптических белков семейства Bcl 2 (Вах/Вак) и способствует развитию апоптоза по митохондриальному пути [38]. Наряду с этим белок р53 блокирует вхождение клетки в следующую фазу клеточного цикла.
В последнее время установлено, что некоторые ферменты репарации ДНК могут вызывать вторичное повреждение ДНК и индуцировать программированную клеточную гибель независимо от белка р53 [39]. Дальнейший путь передачи апоптического сигнала в данном случае не выяснен.
Анализ механизмов индукции апоптоза и процессов его регуляции позволяет заключить, что элиминации апоп-тированных клеток способствует образование церами-да. Церамид является наиболее важным регулятором апоптоза и образуется в клетке при расщеплении сфин-гомиелина клеточных мембран в ответ на активацию Fas-рецептора, ФНО а, оксида азота, кортикостероидов и др. Под воздействием церамида происходит модуляция активности множества внутриклеточных ферментов, в том числе церамидактивируемой протеинкиназы (САРК) и фосфолипазы А2. Активизированная в результате этого процесса САРК фосфорилирует проапоптические белки семейства Bcl (Bax/Bak) на мембране митохондрий, способствующие выходу проапоптических факторов из мито-хондоий. Помимо этого, активация фосфолипазы А2 под воздействием церамида приводит к перераспределению фосфатидилсерина между внутренней и наружной частью цитоплазматической мембраны. Экстернация молекул фосфатидилсерина на поверхность клетки, претерпевающей апоптоз, осуществляется благодаря появлению на их поверхности специфических молекул кальцийзависимых, фосфолипидсвязующих белков — аннексинов. Один из них (аннексин V) является наиболее распространенным белком миокарда человека. Несмотря на то что аннек-син V ранее считался плазматическим белком, он обнаружен в больших концентрациях в связанной с сарколеммой форме в кардиомиоцитах [40]. Эти белки в норме экспрессируются только на внутренней поверхности цитоплазматической мембраны и выполняют сигнальную функцию. Повышение концентрации Са2+ является основной причиной накопления аннексина V внутри клеток и связывания его с фосфотидилсерином. Fadok V. и соавт. (1992) выявили, что аннексин V образует высокоаффинный комплекс с фосфотидилсерином и приносит последний на клеточную поверхность [41]. Молекулы фосфотидилсерина, «переместившиеся» на наружную поверхность мембраны, распознаются специальными рецепторами фагоцитов, после чего апоптические клетки удаляются из ткани [42].
Таким образом, изложенные факты свидетельствуют о чрезвычайном многообразии механизмов развития апоптоза, а также многоуровневом контроле этого процесса на всех его стадиях. Апоптоз — это возможность элиминации определенного количества клеточных элементов для обеспечния нормального функционирования целостной системы. Механизмы этого сложнейшего процесса подчеркивают принципиальность механизма гибели каждой определенной клетки для многоклеточного организма.
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2009/ ТОМ 6/ № 4
Обзор литературы
1. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Curne A.R. Apoptosis: a basic biological phemomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics // Br. J. Cancer. — 1972. — V. 26, № 2. — Р 239-257.
2. Foo R.S., Mani K., Kitsis R.N. Death begets failure in the heart // J. Clin. Invest. — 2005. — V. 115. — P. 565-571.
3. Diwan A., Dorn G.W. Decompensation of cardiac hypertrophy: cellular mechanisms and novel therapeutic targets // Physiology. —
2007. — V. 22. — P. 56-64.
4. Швед И.А., Владимирская Т.Э. Апоптоз кардиомиоцитов при экспериментальной ишемии миокарда и влияние на его развитие креа-тинмоногидрата // Здравоохранение. — 2009. — № 2. — С. 18-20.
5. Aharinejad S., Andrukhova O., Lucas T. et al. Programmed Cell Death in Idiopathic Dilated Cardiomyopathy is Mediated by Suppression of the Apoptosis Inhibitor Apollon // Ann. Thorac. Surg. — 2008. — № 86. — P. 109-114.
6. Скворцов А.А., Челмокина С.М., Пожаренная Н.И. и др. Модулирование активности системы нейрогуморальной регуляции при хронической сердечной недостаточности // Рос. мед. журн. — 2000. — Т. 2, № 8. — Р. 87-93.
7. Dorn G.W. Apoptotic and non-apoptotic programmed cardiomyocyte death in ventricular remodeling // Cardiovascular Research. — 2009. — V. 81, № 3. — P. 465-473.
8. Clarke PG. Apoptosis: From morphological types of cell death to interacting pathways // Trends Pharmacol Sci. — 2002. — № 23. — Р 308-310.
9. Cory S., Adams J.M. The Bcl2 family: regulators of the cellular life-or-death switch // Nat. Rev. Cancer. — 2002. — V. 2, № 9. — Р 647-656.
10. Москалева Е.Ю., Севрин С.Е. Возможные механизмы адаптации клетки к повреждениям, индуцирующих программированную гибель. Связь с патологий // Патол. физ. и экспер. терапия. — 2006. — № 2. — С. 2-15.
11. Мойбенко А.А., Досенко В.Е., Нагибин В.С. Ферментативные механизмы апоптоза // Патол. физ. и экспер. терапия. — 2005. — № 4. — С. 17-26.
12. Takemura G., Ohno M., Hayakawa Y. et al. Role of apoptosis in the disappearance of infiltrated and proliferated interstitial cells after acute myocardial infarction // Circ. Res. — 1998. — № 82. — Р 1130-1138.
13. He L., Lemasters J.J. Regulated and unregulated mitochondrial permeability transition pores: a new paradigm of pore structure and function? // FEBS Lett. — 2002. — V. 512. — P. 1-7.
14. Demaurex N., Distelhorst C. Cell biology. Apoptosis—the calcium connection // Science. — 2003. — № 300. — Р. 65-67.
15. Harris D.M., Mills G.D., Moyer J. et al. Ca2+ influx-induced sarcoplasmic reticulum Ca2+ overload causes mitochondrial-dependent apoptosis in ventricular myocytes // Circ. Res. — 2005. — № 97. — Р 1009-1017.
16. Bers D.M., Despa S. Cardiac myocytes Ca2+ and Na+ regulation in normal and failing hearts // J. Pharmacol Sci. — 2006. — V. 100. — P. 315-322.
17. Duchen M.R. Roles of mitochondria in health and disease // Diabetes. — 2004. — 53 (Suppl. 1). — S96-S102.
18. Brookes PS., Salinas E.P, Darley-Usmar K. et al. Concentration-dependent effects of nitric oxide on mitochondrial permeability transition and cytochrome c release // J. Biol. Chem. — 2000. — № 275. — Р 20474-20479.
19. Brookes P.S. Mitochondrial nitric oxide synthase // Mitochondrion. — 2004. V. 3. — P. 187-204.
20. Haynes V., Elfering S., Traaseth N., Giulivi C. Mitochondrial nitric-oxide synthase: enzyme expression, characterization, and regulation // J. Bioenerget Biomembr. — 2004. — V. 36. — P 341-346.
21. Radi R., Cassina A., Hodara R. Nitric oxide and peroxynitrite interactions with mitochondria // Biol. Chem. — 2002. — № 383. — Р 401-409.
22. Dedkova E.N., Blatter L.A. Modulation of mitochondrial Ca2+ by nitric oxide in cultured bovine vascular endothelial cells // Am. J. Physiol. Cell Physiol. — 2005. — V. 289. — P. 836-845.
23. Youle R.J., Strasser A. The BCL-2 protein family: opposing activities that mediate cell death // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. —
2008. — V. 9. — P 47-59.
24. Gustafsson A.B., Gottlieb R.A. Bcl-2 Family Members and Apoptosis, Taken to Heart // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. — 2006. — № 292. — C45-C51.
25. Zhu L., Yu Y., Chua B.H. et al. Regulation of sodium-calcium exchange and mitochondrial energetics by Bcl-2 in the heart of transgenic mice // J. Mol. Cell. Cardiol. — 2001. — № 33. — R 2135-2144.
26. Cory S., Adams J.M. The Bcl2 family: regulators of the cellular life-or-death switch // Nat. Rev. Cancer. — 2002. — V. 2, № 9. — R 47-56.
27. Esposti M.D., Hatzinisiriou I., McLennan H. et al. Bcl-2 and Mitochondrial Oxygen Radicals // Biol. Chem. — 1999. — V. 274, № 42. — R 29831-29837.
28. Vempati U.D., Diaz F., Barrientos A. et al. Role of Cytochrome c in Apoptosis: Increased Sensitivity to Tumor Necrosis Factor Alpha Is Associated with Respiratory Defects but Not with Lack of Cytochrome c Release // Molecular and Cellular Biology. — 2007. — V. 27, № 5. — R 1771-1783.
29. Zou H., Li Y., Liu X., Wang X. An APAF-1.cytochrome c multimeric complex is a functional apoptosome that activates procaspase-9 // J. Biol. Chem. — 1999. — № 274. — R. 11549-11556.
30. Li L.Y., Luo X., Wang X. Endonuclease G is an apoptotic DNase when released from mitochondria // Nature. — 2001. — № 412. — R 95-99.
31. Siu P.M., Bae S., Bodyak N. et al. Response of caspase-independent apoptotic factors to high salt diet-induced heart failure // J. Mol. Cell Cardiol. — 2007. — № 42. — R 678-686.
32. Bahi N., Zhang J., Llovera M. et al. Switch from caspase-dependent to caspase-independent death during heart development: essential role of endonuclease G in ischemia-induced DNA processing of differentiated cardiomyocytes // J. Biol. Chem. — 2006. — № 281. — R 22943-22952.
33. Cande C., Cecconi F., Dessen P et al. Apoptosis-inducing factor (AIF): key to the conserved caspase-independent pathways of cell death? //J. Cell Sci. — 2002. — V. 115. — P 4727-4734.
34. Cregan S.P., Dawson V.L., Slack R.S. Role of AIF in caspase-dependent and caspase-independent cell death // Oncogene. — 2004. — V. 23. — P 2785-2796.
35. Du C., Fang M., Li Y., Li L, Wang X. Smac, a mitochondrial protein that promotes cytochrome c-dependent caspase activation by eliminating IAP inhibition // Cell. — 2000. — V. 102. — P. 33-42.
36. Uo T., Kinoshita Y., Morrison R.S. Apoptotic Actions of p53 Require Transcriptional Activation of PUMA and Do Not Involve a Direct Mitochondrial / Cytoplasmic Site of Action in Postnatal Cortical Neurons // J. Neurosc. — 2007. — V. 27, № 45. — R. 12198-12210.
37. Arima Y., Nitta M., Kuninaka S. et al. Transcriptional Blockade Induces p53-dependent Apoptosis Associated with Translocation of p53 to Mitochondria // Biol. Chem. — 2005. — V. 280, № 19. — R. 19166-19176.
38. Moorjani N., Catarino P, Trabzuni D. et al. Upregulation of Bcl-2 proteins during the transition to pressure overload-induced heart failure // International Journal of Cardiology. — 2007. — V. 116, № 1. — R 27-33.
39. Nakano K., Vousden K.H. PUMA, a novel proapoptotic gene, is induced by p53 // Mol. Cell. — 2001. — № 7. — R 683-694.
40. Jans S.W., van Bilsen M., Reutelingsperger C.P et al. Annexin V in the adult rat heart: isolation, localization and quantitation // J. Mol. Cell. Cardiol. — 1995. — V. 27. — P 335-348.
41. Fadok V.A., Volker D.R., Campbell PA. et al. Exposure of phospatidylserine on the surface of apoptotic lymphocytes triggers specific recognition and removal by macrophages // J. Immunol. — 1992. — V. 148. — R. 22157-22164.
42. Martin S.J., Reutelingsperger C.P., McGahon A.J. et al. Early redistribution of plasma membrane phosphatidylserine is a general feature of apoptosis regardless of the initiating stimulus: inhibition by overexpression of Bcl-2 and Abl // Journal of Experimental Medicine. — 1995. — № 182. — R 1545-1556.
