Антитромбин III — эволюция от антикоагулянта к маркеру тяжелых форм преэклампсии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Анестезиология и реаниматология 2020, №6, с. 57-61

https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202006157

Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology

2020, No. 6, pp. 57-61 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202006157

Антитромбин III — эволюция от антикоагулянта к маркеру тяжелых форм преэклампсии

© Н.Ю. ПЫЛАЕВА1, Е.М. ШИФМАН2, Е.Г. ПОНОМАРЕВА3, Э.С. ОСМАНОВА3

'ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского» Минобрнауки России, Симферополь, Россия;

2ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» Минздрава России,

Москва, Россия;

3ГБУЗ РК «Республиканская клиническая больница им. Н.А. Семашко» Минздрава России, Симферополь, Россия

Высокий риск гипертензивных гесгационных нарушений для матери и плода обусловливает необходимость максимально раннего прогнозирования преэклампсии, особенно ее форм с тяжелым течением и наличием осложнений. Одним из перспективных претендентов на роль биомаркера гипертензивных гесгационных расстройств является естественный ингибитор свертывания крови — антитромбин III. Однако единого мнения в отношении изменения его уровня при преэклампсии, а также возможности использования в качестве предиктора этой патологии беременности в настоящее время нет. Возможно, на противоречивость данных, касающихся динамики показателей антитромбина III при преэклампсии, оказывают влияние факторы, затрудняющие формирование однородной группы исследования. Нам представляется, что для стратификации пациенток, включенных в исследование, следует применить иные подходы к формированию групп исследования. Цель исследования. Оценить уровень антитромбина III у женщин с подтвержденной тяжелой преэклампсией. Материал и методы. Для достижения цели исследования сформировано две группы по 50 беременных женщин — группа исследования и группа контроля. Группа контроля включала здоровых беременных женщин и формировалась методом подбора пар, который позволил каждой пациентке с тяжелой преэклампсией из группы исследования поставить в соответствие здоровую пациентку из группы контроля со сходными значениями показателей, влияющих на уровень антитромбина III, тем самым уменьшая их роль при последующем сравнении с применением статистических методов. К таким показателям относили возраст, наличие или отсутствие ожирения, национальность и срок гестации.

Результаты. Исследование уровня антитромбина III с формированием групп сравнения методом подбора пар показало, что наличие тяжелой преэклампсии сопровождается снижением уровня антитромбина III.

Выводы. Полученные данные позволяют сделать заключение о возможности использования естественного ингибитора свертывания крови антитромбина III в качестве маркера развития тяжелой преэклампсии.

Ключевые слова: тяжелая преэклампсия, антитромбин III, маркер, прогнозирование. ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:

Пылаева Н.Ю. — https://orcid.org/0000-0001-7220-0421; e-mail: [email protected] Шифман Е.М. — https://orcid.org/0000-0002-6113-8498 Пономарева Е.Г. — https://orcid.org/0000-0001-5177-6720 Османова Э.С. — https://orcid.org/0000-0002-9505-5674

Автор, ответственный за переписку: Пылаева Н.Ю. — e-mail: [email protected] КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Пылаева Н.Ю., Шифман Е.М., Пономарева Е.Г., Османова Э.С. Антитромбин III — эволюция от антикоагулянта к маркеру тяжелых форм преэклампсии. Анестезиология и реаниматология. 2020;6:57-61. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202006157

Antithrombin III — evolution from anticoagulant to a marker of severe preeclampsia

© N.YU. PYLAEVA1, E.M. SHIFMAN2, E.G. PONOMAREVA3, E.S. OSMANOVA3

'Vernadsky Crimean Federal University, Simferopol, Russia; 2Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute, Moscow, Russia; 3Semashko Republican Clinical Hospital, Simferopol, Russia

ABSTRACT

Objective. To assess the level of AT-III in women with confirmed severe preeclampsia.

Material and methods. There were 2 groups by 50 pregnant women (main and control groups). The control group included healthy pregnant women paired with women with severe preeclampsia in the main group. Paired patient had similar values of indicators affecting the level of antithrombin III. Thus, impact of these variables on subsequent statistical analysis was reduced. These variables were age, presence/absence of obesity, nationality and gestational age.

Results. Between-group analysis of antithrombin III revealed that severe preeclampsia is accompanied by reduced level of anti-thrombin III.

Conclusion. Antithrombin III may be used as a marker of severe preeclampsia. Keywords: severe preeclampsia, antithrombin III, marker, prognosis.

РЕЗЮМЕ

INFORMATION ABOUT AUTHORS:

Pylaeva N.Yu. — https://orcid.org/0000-0001-7220-0421; e-mail: [email protected]

Shifman E.M. — https://orcid.org/0000-0002-6113-8498

Ponomareva E.G. — https://orcid.org/0000-0001-5177-6720

Osmanova E.S. — https://orcid.org/0000-0002-9505-5674

Corresponding author: Pylaeva N.Yu. — e-mail: [email protected]

TO CITE THIS ARTICLE:

Pylaeva NYu, Shifman EM, Ponomareva EG, Osmanova ES. Antithrombin III — evolution from anticoagulant to a marker of severe preeclampsia. Russian Journal of Anaesthesiology andReanimatology = Anesteziologiya IReanimatologiya. 2020;6:57-61. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202006157

Гипертензивные расстройства являются одной из наиболее распространенных форм патологии у беременных. Несмотря на успехи современной медицины, в последние 20 лет частота этих нарушений возросла на 25% и стала причиной 50—70 тыс. смертей в год во всем мире [1, 2].

Согласно данным доклада заместителя директора Департамента медицинской помощи детям и службы родовспоможения Министерства здравоохранения Российской Федерации О.С. Филиппова на Втором международном конгрессе по акушерской анестезиологии памяти Джеймса Янга Симпсона 21—23 сентября 2019 г. в России за период 2016— 2018 гг. преэклампсия (ПЭ) и эклампсия, наряду с акушерскими кровотечениями и сепсисом, вошли в тройку предотвратимых причин 40,3% случаев материнской смертности. И это — учитывая публикацию клинических рекомендаций по диагностике и лечению преэклампсии и ее осложнений [3]!

Наличие высокого риска гипертензивных нарушений для матери и плода актуализирует максимально раннее прогнозирование ПЭ, особенно ее форм с тяжелым течением и наличием осложнений. Очевидно, что поиск единого универсального маркера ПЭ неоправдан, поскольку механизмы ее развития многочисленны и гетерогенны, однако изучение потенциальных предикторных возможностей участников отдельных звеньев патогенеза ПЭ представляется, на наш взгляд, перспективным вариантом возможного решения проблемы [4, 5].

Одним из возможных претендентов на роль биомаркера гипертензивных гестационных расстройств является естественный ингибитор свертывания крови — антитромбин III (АТ-III). Дефицит АТ-III играет важную роль в патогенезе ПЭ и в последнее десятилетие привлекает значительное внимание исследователей. Наследственная недостаточность и повышенное потребление этого антикоагулянта реакциями аномального воспаления в области плацентарной площадки обусловливают гемостатический дисбаланс и связанные с тромбофилией осложнения в организме матери [6—8].

Несмотря на то, что наблюдений, описывающих динамику АТ-III при гестационных гипертензивных нарушениях, достаточно много, единого мнения в отношении изменения его уровня при ПЭ, а также возможности использования в качестве предиктора данной патологии беременности в настоящее время нет [9—11].

Неоднозначность приведенных данных, вероятно, связана с присущей АТ-III вариабельностью его уровня в зависимости от пола, возраста и расовой принадлежности индивидуума, отличающей этот антикоагулянт от других биологически активных веществ, для которых характерны более узкие пределы референсных значений. На противоречивость данных, касающихся динамики показателей

АТ-111 при ПЭ, возможно, оказывают влияние факторы, затрудняющие формирование однородной группы исследования. Нам представляется, что для стратификации пациенток, включенных в исследование, следует применить иные подходы к формированию групп исследования.

Цель исследования — оценить уровень АТ-111 у женщин с подтвержденной тяжелой ПЭ.

Материал и методы

Выполнено проспективное клиническое контролируемое обсервационное исследование.Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», протокол №9 от 02.09.20.

Критерии включения пациенток в исследование:

— наличие письменного информированного согласия пациентки на участие в исследовании;

— возраст беременных — от 18 до 49 лет;

— срок гестации — более 20 недель.

Критерии невключения пациенток в исследование:

— наличие сопутствующей патологии — онкологических заболеваний, туберкулеза, тяжелых соматических заболеваний в стадии декомпенсации, ментальных и психических расстройств, затрудняющих продуктивный контакт, хронического алкоголизма и наркомании.

Критерии исключения пациенток из исследования:

— Многоплодная беременность.

— Хронические заболевания почек, сердечно-сосудистой системы, печени, системы свертывания крови.

Для достижения целей исследования сформировано две группы по 50 беременных женщин — группа исследования и группа контроля.

Группу исследования формировали в порядке естественного поступления беременных женщин с тяжелой ПЭ в отделение анестезиологии и реанимации для женщин структурного подразделения Перинатального центра ГБУЗ РК «РКБ им. Н.А. Семашко» Симферополя. Диагноз устанавливали в соответствии с критериями тяжелой ПЭ [12].

Группа контроля включала здоровых беременных женщин, ее формировали методом подбора пар, принимая во внимание тот факт, что вариабельность концентрации АТ-111 зависит от многих факторов, а именно: пола, возраста, расовой принадлежности, а у беременных — и от срока гестации. Указанная многофакторная зависимость затрудняет выявление и оценку изменения концентрации АТ-111 собственно под воздействием изучаемой патологии, так как в смешанной выборке возраст, срок гестации и другие факторы оказывают совместное влияние, которое невозможно разделить. Метод

подбора пар позволяет каждой пациентке в группе исследования поставить в соответствие здоровую пациентку из группы контроля со сходными значениями показателей, влияющих на уровень АТ-III, и тем самым уменьшить их вклад при последующем сравнении статистическими методами. К указанным показателям относили возраст, наличие или отсутствие ожирения, расовую принадлежность и срок гестации.

Благодаря точному следованию указанной методике сформированы две группы — группа исследования с ПЭ и группа контроля без ПЭ, статистически сопоставимые по частоте ожирения, расовой принадлежности (крымские татарки/славянки) и средним значениям важнейших демографических и антропометрических показателей, влияющих на концентрацию АТ-III, что в дальнейшем при анализе результатов исследования позволяло минимизировать влияние данных факторов, способных влиять на индивидуальный уровень АТ-III.

Активность АТ-III в плазме крови определяли клот-тинговым методом («Реаклот-АТШ тест», МБООИ «Общество больных гемофилией», Россия) на автоматическом анализаторе.

Статистическая обработка данных. Статистический анализ полученных данных включал методы описательной статистики: расчет статистических параметров выборок (среднего значения, стандартного отклонения, медианы и ин-терквартильного размаха), оценки интервалов изменения

Таблииа 1. Демографическая и антропометрическая характеристика пациенток

Table 1. Demographic and anthropometric characteristics of patients

Показатели Количество пациенток, n Mean (StD) Min— Max

Срок гестации, недели 100 33,2 (1,7) 30— 37

Возраст, лет 100 26,2 (5,1) 19— 36

Рост, см 100 163,7 (3,8) 157— 172

Масса тела, кг 100 71,3 (12,4) 55— 97

Индекс массы тела, кг/м2 100 26,6 (4,5) 20,2— 35,8

Таблица 2. Сравнение исследуемых групп на сопоставимость

по наличию ожирения и расовой принадлежности

Table 2. Between-group comparison regarding obesity and nationality

Показатель Группа исследования Группа контроля

Вся выборка 50 50

Ожирение (есть/нет), п 18/32 18/32

Расовая принадлежность 27/23 27/23

(славянка/крымская татарка), п

(минимального и максимального значения в каждой группе) и плотности распределения концентрации АТ-111 в группе исследования и группе контроля, а также их графическое представление. Сравнение уровней АТ-111 между группами проводилось по групповым средним значениям с использованием критерия Стьюдента на уровне значимости а=0,05. Все статистические расчеты и графический анализ проводились в статистической среде Я.

Результаты

Характеристика общей выборки пациенток, включенных в исследование, с точки зрения демографических и антропометрических показателей, представлена в табл. 1. В табл. 2, 3 продемонстрированы результаты сравнения двух групп по частотам и средним значениям основных факторов, потенциально влияющих на уровень АТ-Ш. Результаты свидетельствуют, что группы статистически сопоставимы по всем учтенным вмешивающимся факторам. Таким образом, подобный подход позволил авторам минимизировать влияние известных факторов, которые могут влиять на индивидуальный уровень АТ-Ш.

Результаты сравнения выборочных средних тенденций АТ-Ш между группой пациенток с тяжелой ПЭ (группа исследования) и группой здоровых беременных (группа контроля) указывают на статистически значимое и ярко выраженное по величине различие средних и медиан данного показателя (рис. 1, 2). У пациенток с тяжелой ПЭ значения АТ-111 существенно ниже, чем у здоровых пациенток, при этом внутригрупповые интервалы изменения этого показателя даже не имеют пересечений между группами, что фактически не требует применения статистических методов для доказательства отсутствия принадлежности сравниваемых нами двух групп к одной генеральной совокупности, это наглядно демонстрируется графически.

При обсуждении полученных результатов важно учитывать наличие у АТ-Ш наряду с антикоагуляционными противовоспалительных свойств, что еще раз доказывает взаимосвязь между механизмами воспаления и свертывания крови, призванными играть единую роль в сохранении гомеостаза при действии повреждающего фактора. Так, в некоторых работах отмечена способность АТ-111 и других природных антикоагулянтов подавлять активность клеточных медиаторов воспаления [13, 14]. Более того, авторами указанных исследований подчеркивается, что активное течение воспалительного процесса приводит к значительному истощению антико-агуляционного потенциала и развитию тромбофилии, играя важную роль в развитии многих критических состояний.

В других работах описаны такие противоспалитель-ные эффекты АТ-Ш, как угнетение миграции и адгезии

Таблица 3. Сравнение исследуемых групп на сопоставимость по демографическим и антропометрическим показателям Table 3. Between-group comparison regarding demographic and anthropometric parameters

Показатель Группа исследования Группа контроля

n Mean (StD) Min— Max n Mean (StD) Min— Max Р

Срок гестации, недели 50 33,2 (1,7) 30— 37 50 33,2 (1,7) 30— 37 0,999

Возраст, лет 50 26,4 (5,3) 19— 36 50 26,0 (5,0) 19— 36 0,713

Рост, см 50 163,5(3,7) 157— 172 50 164,0 (3,9) 157— 172 0,493

Вес, кг 50 70,9 (11,2) 57— 96 50 71,6 (13,5) 55— 97 0,760

Индекс массы тела, кг/м2 50 26,5 (4,3) 20,2— 35,3 550 26,6 (4,8) 20,9— 35,8 0,944

Примечание. Для проверки гипотезы о межгрупповом различии средних использовали ¿-критерий Стьюдента.

140

120

140

120

_- 100

S?

100

Преэкпампсия: жДа Нет

ж "ж \

Да Нет

Преэкпампсия

Рис. 1. Графическое сравнение интервалов значений и плотности распределения уровня антитромбина III между группами. Fig. 1. Levels of antithrombin III in both groups.

0,07

0,06

0,05

S 0,04

й 0,03 Б

[= 0,02

0,01

0,00

Преэкпампсия:

Да

-- Нет 1 1 1 1 1 1 t 1

\у 1 1 1

40 60 80 100 120 140

Антитромбин III, %

лейкоцитов, снижение содержания TNF, концентрации ядерного фактора kB (NF-kB), контролирующего экспрессию процессов иммунного ответа и воспаления в моноцитах и эндотелии, уменьшение продукции провоспалитель-ных цитокинов [13, 15, 16].

Приведенные данные в контексте нашего исследования особенно актуальны, поскольку в настоящее время активация процессов воспаления в области плацентарной площадки и индуцированной ими тромбофилии рассматривается в качестве неотъемлемого звена патогенеза таких осложнений беременности, как невынашивание и ге-стационные гипертензивные нарушения.

Таким образом, полученные нами результаты, свидетельствующие о снижении уровня АТ-III у пациенток с тяжелой ПЭ, могут быть обусловлены реализацией противовоспалительных свойств АТ-III и повышенным его потреблением [7].

Кроме этого, дефицит АТ-III при ПЭ может являться следствием и других процессов. Во-первых, приобретенная недостаточность АТ-III наблюдается при нарушении синтеза данного антикоагулянта в гепатоцитах, являющихся преимущественным источником образования АТ-III в организме. При этом патология печени, сопровождающаяся уменьшением образования как плазменных прокоагулянтов, так и антикоагулянтов, чаще осложняется смещением баланса гемостаза в сторону гипокоагуляции [17]. Следует отметить, что экзогенное введение АТ-III при экспериментальных исследованиях процессов ишемии-реперфузии печени сопровождалось значительным улучшением ее функции [18].

Во время беременности причиной печеночной дисфункции является тяжелое течение гестационных гипертензивных нарушений и особенно манифестация HELLP-синдрома [19]. При этом обусловленный недостаточностью АТ-III микротромбоз системы микроциркуляции становится одним из звеньев патогенеза полиорганной недостаточности, усугубляя печеночную дисфункцию и снижение продукции АТ-III. Однако более полно ответить на

Рис. 2. Графическое сравнение ядерной оценки плотности распределения уровня антитромбина III между группами. Fig. 2. Nuclear assessment of antithrombin III level density in both groups.

этот вопрос поможет дальнейшее исследование динамики уровня АТ-III у пациенток с HELLP-синдромом.

Другим возможным механизмом снижения уровня АТ-III при тяжелой ПЭ является эндотелиопатия, поскольку клетки эндотелия также участвуют в синтезе АТ- III, хотя и в гораздо меньшей, чем гепатоциты, степени. При этом эндотелиальная дисфункция вследствие воспалительных процессов относится к одному из самых ранних проявлений тромботических явлений, наблюдаемых при тяжелом течении ПЭ [20].

Заключение

Таким образом, результаты исследования уровня антитромбина III с формированием групп сравнения методом подбора пар, позволяющим нивелировать влияние возраста, веса тела, расовой принадлежности и срока гестации на показатели данного антикоагулянта, свидетельствуют о том, что наличие тяжелой преэклампсии сопровождается снижением уровня антитромбина III. Полученные данные позволяют сделать заключение о возможности использования естественного ингибитора свертывания крови антитромбина III в качестве маркера развития преэклампсии.

Конфликт интересов: Пылаева Н.Ю. — принимает участие в научных, исследовательских и образовательных проектах, поддерживаемых компанией «Шайер» (теперь часть биофармацевтической компании «Такеда»).

Шифман Е.М. — принимает участие в научных, исследовательских и образовательных проектах, поддерживаемых компанией «Шайер» (теперь часть биофармацевтической компании «Такеда»).

Пономарева Е.Г. — заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Османова Э.С. — заявляет об отсутствии конфликта интересов.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Siddiqui MM, Banayan JM, Hofer JE. Pre-eclampsia through the eyes of the obstetrician and anesthesiologist. International Journal of Obstetric Anesthesia. 2019;40:140-148. https://doi.org/10.1016/j.ijoa.2019.04.002

2. Brown MA, Magee LA, Kenny LC, Karumanchi A, McCarthy FP, Saito S, Hall DR, Warren CE, Adoyi G, Ishaku S. Hypertensive Disorders of Pregnancy. ISSHP Classification, Diagnosis, and Management Recommendations for International Practice ISSHP Recommendations. Hypertension. 2018;72:24-43.

https://doi.org/10.1161/HYPERTENSI0NAHA.1r7.10803

3. Пылаева Н.Ю., Шифман Е.М., Куликов А.В., Артымук Н.В., Бело-криницкая Т.Е., Филиппов О.С., Бабич Т.Ю. Преэклампсия. Эклампсия. Анестезия и интенсивная терапия в родах и послеродовом периоде. Обзор литературы. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салта-нова. 2020;1:41-52.

Pylaeva NYu, Shifman EM, Kulikov AV, Artymuk NV, Belokrinickaya TE, Filippov OS, Babich TYu. Preeklampsiya. Eklampsiya. Anesteziya i inten-sivnaya terapiya v rodah i poslerodovom periode. Obzor literatury. Vestnik intensivnoj terapii im. A.I. Saltanova. 2020;1:41-52. (In Russ.). https://doi.org/10.21320/1818-474X-2020-1-41-52

4. Ukah UV, De Silva DA, Payne B, Magee LA, Hutcheon JA, Brown H, An-sermino JM, Lee T, von Dadelszen P. Prediction of adverse maternal outcomes from pre-eclampsia and other hypertensive disorders of pregnancy: A systematic review. Pregnancy Hypertension. 2018;11:115-123. https://doi.org/10.1016/j.preghy.2017.11.006

5. Пылаева Н.Ю., Шифман Е.М., Пылаев А.В., Шатов Д.В., Казини-на АН. Прогнозирование осложнений преэклампсии. Таврический медико-биологический вестник. 2019;22(2):108-117.

Pylaeva NYu, Shifman EM, Pylaev AV, Shatov DV, Kazinina AN. Prediction of complications of pre-eclampsia. Tavricheskii mediko-biologicheskii vestnik. 2019;22(2):108-117. (In Russ.).

6. Baptista FS, Bortolotto MRFL, Bianchini FRM, Krebs VLJ, Zugaib M, Francisco RPV. Can thrombophilia worsen maternal and perinatal outcomes in cases of severe preeclampsia? Pregnancy Hypertension. 2018;11:81-86. https://doi.org/10.1016/j.preghy.2017.12.012

7. La Farina F, Raparelli V, Napoleone L, Guadagni F, Basili S, Ferroni P. Inflammation and thrombophilia in pregnancy complications: Implications for risk assessment and clinical management. Cardiovascular and Hematological Disorders Drug Targets. 2016;15(3):187-203. https://doi.org/10.2174/1871529x16666160101122530

8. James AH, Bates ShM, Bauer KA, Branch W, Mann K, Paidas M, Silverman N, Konkle BA. Management of hereditary antithrombin deficiency in pregnancy. Thrombosis Research. 2017;157:41-45. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2017.05.017

9. Пылаева Н.Ю., Шифман Е.М., Бабич Т.Ю. Роль антитромбина III в прогнозировании, ранней диагностике и лечении преэклампсии и ее осложнений. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2018;17(6):69-75.

Pylaeva NYu, Shifman EM, Babich TY. The role of antithrombin III in the prognosis, early diagnosis, and treatment of preeclampsia and its complications. Voprosy ginekologii, akusherstva iperinatologii. 2018;17(6):69-75. (In Russ.).

https://doi.org/10.20953/17261678201866975

10. Александров И.В., Беломестнов С.Р., Матковский А.А., Быков А.С., Жилин А.В., Куликов А.В. Уровень антитромбина III у женщин с ги-пертензивными расстройствами во время беременности. Тромбоз, гемостаз и реология. 2017;1(69):30-33.

Aleksandrov IV, Belomestnov SR, Matkovskii AA, Bykov AS, Zhilin AV, Kulikov AV. Antithrombin III levels in women with hypertensive disorders during pregnancy. Tromboz, gemostaz i reologiya. 2017;1(69):30-33. (In Russ.).

11. Dehkordi MA, Soleimani A, Haji-Gholami A, Vardanjani AK, Dehkor-di SA. Association of deficiency of coagulation factors (Prs, Prc, ATIII) and FVL positivity with preeclampsia and/or eclampsia in pregnant women. International Journal of Hematology-Oncology and Stem Cell Research. 2014;8(4):5-11.

12. Анестезия, интенсивная терапия и реанимация в акушерстве и гинекологии. Клинические рекомендации. Протоколы лечения. Издание 4-е, доп. и перераб. Под ред. Куликова А.В., Шифмана Е.М. М.: Буки Веди; 2019.

Anesteziya, intensivnaya terapiya i reanimatsiya v akusherstve i ginekologii. Klinicheskie rekomendatsii. Protokoly lecheniya. Izdanie 4-e, dopolnennoe i pererabotannoe. Pod red. Kulikova A.V., Shifmana E.M. M.: Buki Vedi; 2019. (In Russ.).

13. Levy JH, Sniecinski RM, Welsby IJ, Levi M. Antithrombin: anti-inflammatory properties and clinical applications. Thrombosis and Haemostasis. 2016;115(4):712-728. https://doi.org/10.1160/TH15-08-0687

14. Levi M, van der Poll T. Coagulation and sepsis. Thrombosis Research. 2017;149:38-44.

https://doi.org/10.1016/j.thromres.2016.11.007

15. Allingstrup M, Wetterslev J, Ravn FB, Miller AM, Afshari A. Antithrombin III for critically ill patients (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016;8;2(2):CD005370. https://doi.org/10.1002/14651858.CD005370.pub3

16. Oelschläger C, Römisch J, Staubitz A, Stauss H, Leithäuser B, Tillmanns H, Hölschermann H. Antithrombin III inhibits nuclear factor kappa B activation in human monocytes and vascular endothelial cells. Blood. 2002;99:4015-4020.

https://doi.org/10.1182/blood.v99.11.4015

17. Hepner M, Karlaftis V. Antithrombin. Methods in Molecular Biology. 2013;992:355-364.

https://doi.org/10.1007/978-1-62703-339-8_28

18. Vrakas G, Tsalis K, Roidos GN, Christoforidis E, Kouzi-Koliakou K, Laz-aridis Ch, Vaidya A. Synergistic Effect of Ischemic Preconditioning and Antithrombin in Ischemia-Reperfusion Injury. Experimental and Clinical Transplantation. 2017;15(3):320-328. https://doi.org/10.6002/ect.2015.0331

19. Dogan OO, Simsek Y, Celen S, Danisman N. Frequency of hereditary throm-bophilia, anticoagulant activity, and homocysteine levels in patients with hemo-lysis, elevated liver functions and low thrombocyte count (HELLP) syndrome. The Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. 2011;37(6):527-533. https://doi.org/10.1111/j.1447-0756.2010.01397.x

20. Possomato-Vieira JS, Khalil RA. Mechanisms of Endothelial Dysfunction in Hypertensive Pregnancy and Preeclampsia. Advances in Pharmacology. 2016;77:361-431.

https://doi.org/10.1016/bs.apha.2016.04.008

Поступила 10.09.2020 Received 10.09.2020 Принята к печати 11.10.2020 Accepted 11.10.2020