CC BY
27низкой активности [17]. Согласно данным Общероссийского регистра больных ПсА ожирение ассоциируется с высокой частотой кардиометаболических нарушений, с более высокой активностью ПсА и меньшей эффективностью лечения [18].
В нашем исследовании прогрессирование ПсА ассоциируется с развитием коморбидной патологии, что влияет на прогноз заболевания и ответ на терапию. По данным А. Haddad и соавт., онкопатология и ИБС оказались лидирующими причинами смертности в 26 и 15,8% случаев соответственно. Старший возраст, мужской пол, низкий социально-экономический статус, повышение ИМТ, суммарного индекса коморбидности Чарлсона и наличие Пс в течение 1 года до начала наблюдения являются предикторами смертности у больных ПсА. Авторы делают вывод о важной роли эффективной терапии и контроля над заболеванием [19].
В проведенном в Дании исследовании выявлено: среди больных ПсА преобладали женщины (54,5-59,8%), 53,0% больных не получали лечения или лечились только НПВП или системными глюкокортикоидами, 32,9% получали небиологические БПВП и 14,1% лечились ГИБП. У больных тяжелым ПсА отмечена высокая распространенность дис-тальной межфаланговой артропатии, спондилита и мути-лирующего артрита. У пациентов с ПсА часто выявлялись сопутствующие заболевания и курение. По мнению исследователей, бремя ПсА оказалось значительным независимо от активности болезни [20]. Учитывая последние данные о существовании доклинической «транзиторной фазы» Пс в ПсА, более широкое назначение ГИБП у больных Пс может снизить риск развития ПсА у больных Пс [21].
Заключение
Таким образом, согласно данным Общероссийского регистра больных ПсА, несмотря на проводимое лечение, с течением времени наблюдается прогрессирование ПсА, что характеризуется нарастанием деструктивных изменений в суставах, более частым вовлечением позвоночника, ухудшением функциональных способностей пациентов и развитием сопутствующей патологии. Это формирует с течением времени бремя ПсА, что связано с инвалидностью,
высокими прямыми и косвенными затратами и формирует нагрузку на систему здравоохранения в целом [22].
Необходимо получать максимально точные данные об особенностях течения и прогноза ПсА и формировать концепцию ранней диагностики и своевременного начала терапии заболевания в реальной практике.
Исследование проводилось в рамках выполнения научной темы «Совершенствование диагностики и фармакотерапии спондилоартритов на основании сравнительных результатов изучения прогностических (в том числе мо-лекулярно-биологических, молекулярно-генетических, кли-нико-визуализационных) факторов прогрессирования заболевания и уровня качества жизни больных», номер темы 1021051503111-9, утвержденной ученым советом «ФГБНУ «НИИревматологии им. В.А. Насоновой».
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.
Список сокращений
АГ - артериальная гипертензия
АксПсА - аксиальный псориатический артрит
БПВП - базисные противовоспалительные препараты
ГИБП - генно-инженерные базисные препараты
ДИ - доверительный интервал
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИМТ - индекс массы тела
МАЗ - минимальная активность заболевания
МС - метаболический синдром
НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени
НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты
ОШ - отношение шансов
Пс - псориаз
ПсА - псориатический артрит
РА - ревматоидный артрит
СД - сахарный диабет
СРБ - С-реактивный белок
СОЭ - скорость оседания эритроцитов
ЧБС - число болезненных суставов
ЧПС - число припухших суставов
BSA (Body Surface Area) - площадь поражения кожи
DAPSA (Disease Activity in Psoriatic Arthritis) - индекс активности псо-
риатического артрита
HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index) - индекс оценки нарушений жизнедеятельности LEI - индекс энтезитов
PASI (Psoriasis Area and Severity Index) - индекс распространенности и тяжести псориаза
AMTEPATYPA/REFERENCES
1. Ritchlin CT, Colbert RA, Gladman DD. Psoriatic arthritis. N Engl J Med. 2017;376:2095-6. DOI:10.1056/NEJMra1505557
2. Pittam B, Gupta S, Harrison NL, et al. Prevalence of extra-articular manifestations in psoriatic arthritis: a systematic review and meta-analysis. Rheumatology. 2020;59:2199-206. D0I:10.1093/rheumatology/keaa062
3. Gladman DD, Antoni C, Mease P, et al. Psoriatic arthritis: epidemiology, clinical features, course, and outcome. Ann Rheum Dis. 2005;64(Suppl. II):ii14-7. D01:10.1136/ARD.2004.032482
4. Wu D, Griffith JF, Lam SHM, et al. Progressive structural bone changes and their relationship with treatment in patients with psoriatic
arthritis: a longitudinal HRpQCT study. Arthritis Res Ther. 2019;21:265. DOI:10.1186/sl3075-019-2043-3
5. Geijer M, Lindqvist U, Husmark T, et al. The Swedish Early Psoriatic Arthritis Registry 5-year followup: substantial radiographic progression mainly in men with high disease activity and development of dactylitis. J Rheumatol. 2015;42:2110-7. D0I:10.3899/jrheum.150165
6. Stouten V, Pazmino S, Verschueren P, et al. Comorbidity burden in the first three years after diagnosis in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis or spondyloarthritis: a general practice registry-based study. RMD Open. 2021;7:e001671. D0I:10.1136/RMD0PEN-2021-001671
7. Mease PJ, Palmer JB, Liu M, et al. Influence of axial involvement on clinical characteristics of psoriatic arthritis: analysis from the Corrona Psoriatic Arthritis/Spondyloarthritis Registry. J Rheumatol. 2018;45(10):1389-96. D0I:10.3899/ jrheum.171094
8. Schoels MM, Aletaha D, Alasti F, et al. Disease activity in psoriatic arthritis (PsA): defining remission and treatment success using the DAPSA score. Ann Rheum Dis. 2016;75(5):811-8. D0I:10.1136/annrheumdis-2015-207507
9. Chandran V, Tolusso DC, Cook RJ, et al. Risk factors for axial inflammatory arthritis in patients with psoriatic arthritis. J Rheumatol. 2010;37(4):809-15. D0I:10.3899/jrheum.091059
10. Haroon M, Winchester R, Giles JT. et al. Clinical and genetic associations of radiographic sacroiliitis and its different patterns in psoriatic arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2017;35(2):270-6.
11. Губарь Е.Е., Логинова Е.Ю., Корсакова Ю.Л., и др. Особенности поражения аксиального скелета при псориатическом артрите: данные реальной клинической практики. Научно-практическая ревматология. 2020;58(4):401-6 [Gubar EE, Loginova EYu, ^rsakova YuL, et al. Specific features of axial involvement in psoriatic arthritis: data from real clinical practice. Rheumatology Science and Practice. 2020;58(4):401-6 (in Russian)]. D0I:10.47360/1995-4484-2020-401-406
12. Gossec L, Baraliakos X, Kerschbaumer A, et al. EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2019 update. Ann Rheum Dis. 2020;79:700-12. D0I:10.1136/annrheumdis-2020-217159
13. Mease PJ, Karki C, Palmer JB, et al. Clinical Characteristics, Disease Activity, and Patient-Reported 0utcomes in Psoriatic Arthritis Patients With Dactylitis or Enthesitis: Results From the Corrona Psoriatic Arthritis/Spondyloarthritis Registry. Arthritis Care Res. (Hoboken). 2017;69:1692-9. D0I:10.1002/ACR.23249
14. Логинова Е.Ю., Коротаева Т.В., Губарь Е.Е., и др. Влияние длительности псориатического артрита на достижение ремиссии и минимальной активности болезни на фоне терапии генно-инженерными биологическими препаратами. Данные Общерос-
сийского регистра пациентов с псориатическим артритом. Науч-но-практическаяревматология. 2020;58(6):695-700 [Loginova EYu, Korotaeva TV, Gubar EE, et al. Influence of the duration of psoriatic arthritis on the achievement of remission and minimal disease activity during therapy with genetically engineered biologic drugs. Data from the All-Russian register of patients with psoriatic arthritis. Rheumatology Science and Practice. 2020;58(6):695-700 (in Russian)]. D0I:10.47360/1995-4484-2020-695-700
15. Lande we R, Ritchlin CT, Aletaha D, et al. Inhibition of radiographic progression in psoriatic arthritis by adalimumab independent of the control of clinical disease activity. Rheumatology. 2019;58:1025-33. D0I:10.1093/rheumatology/key417
16. Klingberg E, Bilberg A, Björkman S, et al. Weight loss improves disease activity in patients with psoriatic arthritis and obesity: an interventional study. Arthritis Res Ther. 2019;21(1):17. D0I:10.1186/s13075-019-1810-5
17. Smolen JS, Siebert S, Korotaeva TV, et al. Effectiveness of IL-12/23 inhibition (ustekinumab) versus tumour necrosis factor inhibition in psoriatic arthritis: observational PsABio study results. Ann Rheum Dis. 2021;80(11):1419-28. D0I:10.1136/annrheumdis-2021-220263
18. Корсакова Ю.Л., Коротаева Т.В., Логинова Е.Ю., и др. Взаимосвязь ожирения, кардиометаболических нарушений и активности заболевания у больных псориатическим артритом: данные Общероссийского регистра. Терапевтический архив. 2021;93(5):573-80 [Korsakova YuL, Korotaeva TV, Loginova EIu, et al. The relationship between obesity, cardiometabolic disorders and disease activityin psoriatic arthritis patients: data from the Russian register. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2021;93(5):573-80 (in Russian)]. D0I:10.26442/00403660.2021.05.200789
19. Haddad A, Saliba W, Lavi I, et al. The association of psoriatic arthritis with all-cause of mortality and leading causes of death in psoriatic arthritis. J Rheumatol. 2022;49(2):165-70. D0I:10.3899/JRHEUM.210159
20. Tekin HG, Wu JJ, Burge R, et al. Burden and Disease Characteristics of Patients with Psoriatic Arthritis: A Population-based Cross-sectional Study. J Rheumatol. 2019;46(7):716-20. D0I:10.3899/jrheum.180670
21. Gisondi P, Bellinato F, Targher G, et al. Biological disease-modifying antirheumatic drugs may mitigate the risk of psoriatic arthritis in patients with chronic plaque psoriasis. Ann Rheum Dis. 2022;81(1):68-73. D0I:10.1136/annrheumdis-2021-219961
22. Burgos-Pol R, Martinez-Sesmero JM, Ventura-Cerda JM, et al. The Cost of Psoriasis and Psoriatic Arthritis in 5 European Countries: A Systematic Review. Actas dermosifiliogr. 2016;107:577-90. D0I:10.1016/j.ad.2016.04.018
Статья поступила в редакцию / The article received: 24.02.2022
omnidoctor.ru
(cc)]by-nc-sa 4о| ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Антитела к комплексу фосфатидилсерин/протромбин у пациентов с антифосфолипидным синдромом
Т.М. РешетнякН1'2, Ф.А. Чельдиева1,2, М.В. Черкасова1, А.М. Лила1'2, Е.Л. Насонов1'3
1ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия;
2ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия; 3ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия
Аннотация
Цель. Определить значение антител к комплексу фосфатидилсерин/протромбин (анти-ФС/ПТ) у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) и антифосфолипидным синдромом (АФС).
Материалы и методы. В исследование включены 190 пациентов: 123 (64,7%) с достоверной СКВ и 55 (29%) - с первичным АФС. Контрольную группы оставили 100 относительно здоровых человек, сопоставимых по возрасту. Всем пациентам исследовались классические антифосфолипидные антитела, а также иммуноглобулин (^^/^М-анти-ФС/ПТ иммуноферментным анализом. Результаты. На основании средних значений IgG/IgM-анти-ФС/ПТ группы контроля выделены уровни позитивности - среднее арифметическое (М) + 3 или 5 стандартных отклонений (SD): M+3SD и M+5SD. Уровни IgG-анти-ФС/ПТ выше 73,6 Ед/мл (M+5SD) диагностически более точные, для ^М-анти-ФС/ПТ - выше 18,0 Ед/мл. IgG-анти-ФС/ПТ выявлены у 84 (44%) из 190 пациентов. Уровни выше диагностических выявлялись у 68 (65%) из 104 пациентов с АФС (55 - с первичным АФС и 59 - с СКВ+АФС). Тромбозы достоверно чаше отмечались у пациентов с IgG-анти-ФС/ПТ по сравнению с пациентами, негативными по IgG-анти-ФС/ПТ. Артериальные, но не венозные тромбозы ассоциировались с позитивностью по IgG-анти-ФС/ПТ.
Заключение. Частота выявления IgG-анти-ФС/ПТ у обследованных пациентов составила 44%, ^М-анти-ФС/ПТ - 29% и их сочетание -19% из 190 больных. Медиана уровней IgG-анти-ФС/ПТ достоверно выше у пациентов с АФС по сравнению с пациентами без АФС и контрольной группой. Тромбоз ассоциировался с позитивностью IgG-анти-ФС/ПТ. Артериальные тромбозы значимо чаше регистрировались у пациентов с IgG-анти-ФС/ПТ. Чувствительность IgG-анти-ФС/ПТ для достоверного АФС при уровнях позитивности более 73,6 Ед/мл составила 59%, специфичность - 92%, для ^М-анти-ФС/ПТ - 35 и 91% соответственно.
Ключевые слова: антифосфолипидный синдром, системная красная волчанка, антитела к комплексу фосфатидилсерин/протромбин, антифосфолипидные антитела
Для цитирования: Решетняк Т.М., Чельдиева Ф.А., Черкасова М.В., Лила А.М., Насонов Е.Л. Антитела к комплексу фосфатидилсерин/протромбин у пациентов с антифосфолипидным синдромом. Терапевтический архив. 2022;94(5):628-634. DOI: 10.26442/00403660.2022.05.201488
_ORIGINAL ARTICLE
Antibodies to the phosphatidylserine/prothrombin complex in the diagnosis of antiphospholipid syndrome
Tatiana M. ReshetnyakH1,2, Fariza A. Cheldieva1,2, Mariya V. Cherkasova1, Aleksander M. Lila1,2, Evgeny L. Nasonov1,3
'Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia;
2Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia;
3Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
Abstract
Aim. To determine the significance of antibodies to the phosphatidylserine/prothrombin complex (aPS/PT) in patients with systemic lupus erythematosus (SLE) antiphospholipid syndrome (APS).
Materials and methods. A total of 190 patients were included in the study: 123 (64.7%) with reliable SLE and 55 (29%) with PAPS. The control group included 100 relatively healthy subjects of comparable age. All patients were tested for classical aPL as well as IgG/IgM-anti-PS/PT by enzyme immunoassay.
Results. Based on the average values of IgG/IgM aPS/PT of the control group, the levels of positivity were allocated mean (M) + 3 or 5 standard deviations (SD): M+3SD and M+5SD. IgG aPS/PT levels above 73.6 U/ml (M+5SD) were more accurate diagnostic, for IgM aPS/PT - above 18.0 U/ml. IgG-aPS/PT were detected in 84 (44%) of 190 patients. Levels above diagnostic levels were detected in 68 (65%) of 104 patients with APS (55 with PAPS and 59 with SLE+APS). Thrombosis was significantly more common in patients with IgG aPS/PT compared with patients negative for IgG aPS/PT. Arterial but not venous thrombosis was associated with IgG aPS/PT positivity.
Conclusion. The frequency of detection of IgG aPS/PT in the examined patients was 44%, IgM aPS/PT - 29% and their combination - 19% of 190 patients. Half of the patients with probable APS had positive IgG aPS/PT and third - IgM aPS/PT. Median IgG aPS/PT were significantly higher in patients with APS compared to patients without APS and the control group. Thrombosis was associated with IgG aPS/PT. Arterial thrombosis was significantly more frequently reported in patients with IgG aPS/PT. The sensitivity of IgG aPS/PT for reliable APS at levels greater than 73.6 units/ml was 59%, specificity - 92%, for IgM aPS/PT - 35% and 91%, respectively.
Keywords: antiphospholipid syndrome, systemic lupus erythematosus, antibodies to phosphatidylserine/prothrombin complex, antiphospholipid antibodies
For citation: Reshetnyak TM, Cheldieva FA, Cherkasova MV, Lila AM, Nasonov EL. Antibodies to the phosphatidylserine/prothrombin complex in the diagnosis of antiphospholipid syndrome. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2022;94(5):628-634. DOI: 10.26442/00403660.2022.05.201488
Информация об авторах / Information about the authors
иРешетняк Татьяна Магомедалиевна - д-р мед. наук, проф., зав. ^Tatjana M. Reshetnyak. E-mail: [email protected];
лаб. тромбовоспаления ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. На- ORCID: 0000-0003-3552-2522
соновой», проф. каф. ревматологии ФГБОУ ДПО РМАНПО.
Тел.: +7(905)538-22-76; e-mail: [email protected];
ORCID: 0000-0003-3552-2522
Антифосфолипидный синдром (АФС) является системным аутоиммунным заболеванием, которое характеризуется тромбозом сосудов любого калибра и локализации и/или четко определенными акушерскими осложнениями, возникающими у пациентов с устойчиво позитивными антифос-фолипидными антителами (аФЛ) [1-3]. К лабораторным критериям АФС относятся: антитела к кардиолипину (аКЛ), к в2-гликопротеину I (анти-в2-ГП I) любого из изотипов иммуноглобулина (^)О или ^М и волчаночный антикоагулянт (ВА) [4, 5]. Аутоантитела, не включенные в серологические критерии АФС, которые распознают другие белки свертывания крови или фосфолипид-связанные белки, такие как антитела к комплексу фосфатидилсерин/протром-бин (анти-ФС/ПТ), предложены в качестве биомаркеров для «серонегативных» пациентов с АФС, тех, которые имели негативные результаты по критериальным антителам [5-7]. Очевидно, что профили антител при АФС, а не отдельные их значения и разновидности, лучше всего определяют риск развития у пациентов клинических проявлений этого синдрома [8-12]. Необходимы другие маркеры АФС, которые могли бы использоваться в оценке риска тромбоза и исходов АФС. Среди них обсуждается роль анти-ФС/ПТ [7, 8].
Цель исследования - определить частоту анти-ФС/ПТ у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) с АФС и без него, первичным АФС (ПАФС).
Материалы и методы
В исследование включены 190 пациентов, подписавших информированное согласие; 123 (64,7%) из них - с достоверной СКВ (табл. 1) и 55 (29%) - с ПАФС.
Контрольную группы составили 100 относительно здоровых человек, сопоставимых по возрасту, и группу сравнения - 50 пациентов с различными ревматическими заболеваниями.
Диагноз АФС основывался на международных классификационных критериях 2006 г. [13]. При отсутствии признаков любого другого заболевания и наличии у пациента признаков достоверного АФС диагностировался ПАФС. Вероятный АФС (верАФС) выставлялся при отсутствии признаков ревматических заболеваний и патологии, способствующей выработке аФЛ, при стойкой позитивности по аФЛ и/или наличии внекритериальных проявлений заболевания (сетчатого ливедо, тромбоцитопении, микро-ангиопатии головного мозга и др.). Диагноз СКВ основывался на классификационных критериях Американской коллегии ревматологов (1997 г.) [14, 15].
Все пациенты, включенные в исследование, обследовались и получали основную терапию в стационарных или амбулаторных условиях на базе ФГБНУ «НИИ ревмато-
Таблица 1. Характеристика 190 пациентов, включенных в исследование
Table 1. Characteristics of 190 patients included in the study
Параметр
Значение параметра
Возраст, лет 37,0 [29,0-44,0] Длительность заболевания, годы 7,0 [2,0-15,0]
Пол: мужчины/женщины, абс. (%) 44 (23)/146 (77) Число пациентов с СКВ без аФЛ, абс. (%) 51 (27)
Число пациентов с СКВ и аФЛ без АФС, абс. (%)
Число пациентов с СКВ и АФС, абс. (%)
Число пациентов с ПАФС, абс. (%)
Число пациентов с верАФС, абс. (%)
Тромбоз*, абс. (%) 117 (62)
Венозный тромбоз, абс. (%) 57 (49)
Артериальный тромбоз, абс. (%) 35 (30)
Артериальный и венозный тромбоз*, абс. (%) 25 (21)
13 (7)
59 (31) 55 (29) 12 (6)
IgG-аКЛ, абс. (%) IgM-аКЛ, абс. (%) IgG+IgM-аКЛ, абс. (%)
IgG-aHM-ß2-m I, абс. (%) IgM-aHra-ß2-m I, абс. (%) ^+%М-анта-р2-ГП I, абс. (%)
Терапия антикоагулянтами, абс. (%)
96 (50) 33 (17) 23 (12)
99 (52) 37 (19) 32 (17)
105 (55)
*Включая данные анамнеза, за весь период заболевания.
логии им. В.А. Насоновой». Всем больным до включения в исследование и в процессе наблюдения проводились стандартное клиническое, лабораторное и инструментальное обследования.
Иммунологическое исследование: иммунологический анализ крови включал общепринятую панель по СКВ. Определение IgG/IgM-аКЛ, IgG/IgM-анти-Р^Ш I проводилось методом иммуноферментного анализа (ИФА) на автоматическом анализаторе для лабораторной диагностики аутоиммунных заболеваний Alegría (Orgentec Diagnostika GmbH, Германия) с набором реагентов для определения антител фирмы Orgentec Diagnostika GmbH (Германия). У всех пациентов, включенных в эту работу, исследовались классические аФЛ в двух временных точках, разделенных не менее чем 12 нед.
Чельдиева Фариза Алановна - мл. науч. сотр. лаб. тромбовоспа-ления ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой», аспирант каф. ревматологии ФГБОУ ДПО РМАНПО. ORCID: 0000-0001-5217-4932
Черкасова Мария Владимировна - канд. биол. наук, врач клинической лабораторной диагностики, науч. сотр. лаб. тромбовоспале-ния ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой». ORCID: 0000-0002-3246-1157
Лила Александр Михайлович - д-р мед. наук, проф., дир. ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой», зав. каф. ревматологии ФГБОУ ДПО РМАНПО. ORCID: 0000-0002-6068-3080 Насонов Евгений Львович - акад. РАН, д-р мед. наук, проф., науч. рук. ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой», зав. каф. ревматологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). ORCID: 0000-0002-1598-8360
Fariza A. Cheldieva. ORCID: 0000-0001-5217-4932
Mariya V. Cherkasova. ORCID: 0000-0002-3246-1157
Aleksander M. Lila. ORCID: 0000-0002-6068-3080
Evgeny L. Nasonov. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-1598-8360
Да
Нет
Контроль
АФС
У пациентов с АФС:
^О-анти-ФС/ПТ - 102,2 [31,9-180,5] ^М-анти-ФС/ПТ - 10,0 [3,3-23,5] У пациентов без АФС: ^О-анти-ФС/ПТ - 23,7 [14,1-49,8] ^М-анти-ФС/ПТ - 4,4 [0,1-14,1] У контрольной группы: ^О-анти-ФС/ПТ - 10,9 [8,3-15,0] ^М-анти-ФС/ПТ - 2,4 [0,1-4,4]
0 ^О-анти-ФС/ПТ
О Выбросы
Экстремальные значения
[□] IgM-анти-ФС/ПТ Выбросы
Экстремальные значения
Рис. 1. Медиана IgG-анти-ФС/ПТ и IgM-анти-ФС/ПТ у пациентов с АФС и без.
Fig. 1. Median IgG-aFS/PT and IgM-aFS/PT in patients with and without antiphospholipid syndrome (APS).
Определение IgG/IgM-анти-ФС/ПТ проводилось ИФА c помощью абсорбционного микропланшетного спектрофотометра Tecan sunrise (Австрия) с набором реагентов для определения антител фирмы AESKULISA Serin-Prothrombin-GM. IgG/IgM-анти-ФС/ПТ измерялись в Ед/мл. Позитивными по данным фирмы-изготовителя считались значения >18 Ед/мл. Диапазон измерений составил 1-300 Ед/мл.
Статистика: для описания количественных переменных использовались следующие показатели: медиана (Me), 25 и 75-й процентили; для качественных переменных - частота. Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Для количественных переменных проводили тест на нормальность распределения. Для оценки полученных результатов использовали методы статистического анализа: х2 (критерий Пирсона), при числе случаев менее 10 использовался х2 с поправкой Йейтса.
На основании средних значений IgG/IgM-анти-ФС/ПТ (методом ИФА) группы контроля выделены уровни позитивности - среднее арифметическое (М) + 3 или 5 стандартных отклонений (SD): M+3SD и M+5SD. Оценена диагностическая ценность выделенных уровней позитивности
и уровня, предложенного фирмой-производителем, по следующим показателям: чувствительность (истинно позитивные/истинно позитивные + ложноотрицательные), специфичность (истинно отрицательные/истинно отрицательные + ложнопозитивные), точность (общая валидность) теста (истинно позитивные + истинно отрицательные/ истинно позитивные + истинно отрицательные + ложно-позитивные + ложноотрицательные), отношение правдоподобия положительного результата - ОППР (чувствительность/1 - специфичность), отношение правдоподобия отрицательного результата - ОПОР (1 - чувствительность/ специфичность), прогностическая ценность положительного результата - ППЦ (истинно позитивные/истинно позитивные + ложнопозитивные), прогностическая ценность отрицательного результата - ОПЦ (истинно отрицательные/ истинно отрицательные + ложноотрицательные) и частота ложных срабатываний (1 - специфичность).
Результаты
Средние уровни ^О-анти-ФС/ПТ в группе контроля составили 14,10±11,89 Ед/мл. Выделены следующие уровни позитивности для ^О-анти-ФС/ПТ: 49,8 Ед/мл (M+3SD) и 73,6 Ед/мл (M+5SD). Полученные значения выше значений, предлагаемых фирмой-производителем (>18 Ед/мл). При уровне позитивности ^О-анти-ФС/ПТ 73,6 Ед/мл (М+5SD) отмечалась более высокая специфичность (92%), точность теста - 81%, ОППР - 7,37, ППЦ - 79%, частота ложных срабатываний - 19%. Уровни ^О-анти-ФС/ПТ выше 73,6 Ед/мл (M+5SD) диагностически более точные, и анализ результатов проводился по этим значениям.
Диагностическая ценность для ^М-анти-ФС/ПТ, по данным фирмы-изготовителя (>18,0 Ед/мл), являлась наиболее подходящей: имела более высокую чувствительность (35%), точность теста - 72%, ОППР - 3,88, ОПОР - 0,71, ППЦ - 66%, ОПЦ - 73%.
^О-анти-ФС/ПТ выявлены у 84 (44%) из 190 пациентов. Уровни выше диагностических выявлены у 68 (65%) из 104 пациентов с АФС. Частота выявления ^О-анти-ФС/ПТ по группам следующая: 35 (64%) из 55 ПАФС, 6 (50%) из 12 - с верАФС, 33 (56%) из 59 - с СКВ+АФС, 10 (16%) из 64 - с СКВ. У пациентов с ПАФС и СКВ+АФС достоверно чаще встречались ^О-анти-ФС/ПТ по сравнению с группой контроля (р<0,0001), группой сравнения ^<0,0001) и СКВ ^<0,0001 и p=0,001 соответственно).
^М-анти-ФС/ПТ определялись у 55 (29%) из 190 пациентов, из них 40 с АФС: 21 (38%) из 55 - с ПАФС, 4 (33%) из 12 - с верАФС, 19 (32%) из 59 - с СКВ+АФС, 11 (17%) из 64 - с СКВ (рис. 1). У пациентов с ПАФС достоверно чаще встречаются ^М-анти-ФС/ПТ по сравнению с группой контроля ^=0,009) и сравнения ^=0,01). Не выявлено достоверно значимых различий при определении частоты встречаемости ^О-анти-ФС/ПТ в группах пациентов с ПАФС, верАФС, СКВ+АФС, СКВ.
Сочетание ^О-анти-ФС/ПТ и ^М-анти-ФС/ПТ отмечалось у 36 (19%) из 190 пациентов.
У 1 (2%) из 50 пациентов, включенных в группу сравнения, выявлялись ^О-анти-ФС/ПТ, и у ни у одного из них не выявлялись ^М-анти-ФС/ПТ. У 1 (1%) из 100 человек группы контроля определялись ^О-анти-ФС/ПТ и у 5 (5%) - ^М-анти-ФС/ПТ.
Медиана ^О-анти-ФС/ПТ у пациентов с АФС достоверно выше - 101,2 Ед/мл [31,0-180,5], чем у пациентов без АФС - 23,7 [14,1-49,8] Ед/мл и контрольной группы (см. рис. 1), уровни ^М-анти-ФС/ПТ у пациентов с АФС и без него оказались сопоставимыми.
Таблица 2. Взаимосвязь IgG-анти-ФС/ПТ с клиническими проявлениями АФС (тромбозы и акушерская патология) Table 2. Relationship between Ig G-aFS/PT and clinical manifestations of APS (thrombosis and obstetric pathology)
Клинические проявления
IgG-анти-ФС/ПТ (+), абс. (%) IgG-анти-ФС/ПТ (-), абс. (%) х2; Р; ОШ [95% ДИ]
Тромбозы (всего) Есть 66 (79) 51(48) 18,38; <0,0001
Нет 18 (21) 55 (52) 0,25 [0,13-0,48]
Арт Есть 38 (45) 22 (21) 13,00; 0,0003
Нет 46 (55) 84 (79) 0,31 [0,16-0,59]
Вен Есть 41 (49) 41 (39) 1,96; 0,16
Нет 43 (51) 65 (61) 0,66 [0,37-1,18]
Ак. пат* Есть (n=30) 26 (87) (n=42) 30 (71) 2,35; 0,12
Нет 4 (13) 12 (29) 0,38 [0,11-1,33]
Примечание. Всего - общее количество тромбозов независимо от локализации, арт - артериальные тромбозы, вен - венозные тромбозы; *ак. пат - акушерская патология, рассчитана из числа женщин, имевших беременность на фоне заболевания; х2 - критерий согласия, p - достоверность.
В зависимости от позитивности по ^О-анти-ФС/ПТ и ^М-анти-ФС/ПТ пациенты разделены на 2 группы: первая группа включала 84 пациента с положительными значениями ^О-анти-ФС/ПТ (>73,6 Ед/мл), вторая (п=106) - с отрицательными (<73,6 Ед/мл).
Тромбозы регистрировались у 117 (62%) из 190 пациентов. Артериальный тромбоз - у 60 (31,5%) пациентов, венозный - у 82 (43,7%), из них сочетанная локализация (артериальный + венозный) выявлялась у 25 (21%) пациентов. Тромбозы достоверно чаще отмечались у пациентов с ^О-анти-ФС/ПТ по сравнению с пациентами, негативными по ^О-анти-ФС/ПТ (табл. 2). Артериальные, но не венозные тромбозы ассоциировались с позитивностью по ^О-анти-ФС/ПТ. Беременность за весь период заболевания - у 72 из 146 женщин. Акушерская патология в анамнезе выявлялась у 56 (78%) из 72 женщин, имевших беременность на фоне заболевания. Акушерская патология не ассоциировалась с ^О-анти-ФС/ПТ (см. табл. 2). У 30 женщин с беременностями отмечались повышенные уровни ^О-анти-ФС/ПТ при уровнях позитивности более 73,6 Ед/мл, и 26 (87%) из них имели акушерскую патологию в анамнезе; 42 пациентки оказались негативными по ^О-анти-ФС/ПТ (значения менее 73,6 Ед/мл), 30 (71%) из них - с акушерской патологией (р=0,12).
Группу пациентов с ^М-анти-ФС/ПТ (>18,0 Ед/мл) составили 55 пациента, группу без ^М-анти-ФС/ПТ -106 пациентов. Не выявлено ассоциации между ^М-анти-ФС/ПТ и клиническими проявлениями АФС (тромбозами и акушерской патологией).
Верификация достоверного АФС статистически значимо ассоциировалась с ^О-анти-ФС/ПТ. ^О-анти-ФС/ПТ достоверно чаще были у пациентов с АФС - у 68 (81%) из 86 - по сравнению с теми, кто оказался отрицательным по этим антителам, - у 46 (43%) из 106 (х2 =27,54; p<0,0001; отношение шансов (ОШ) 0,18; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,09-0,35.
^М-анти-ФС/ПТ выявлялись достоверно чаще у пациентов с АФС (у 40 из 55) по сравнению с теми, у кого отсутствовали ^М-анти-ФС/ПТ (х2=5,22; p=0,02; ОШ 0,45; 95% ДИ 0,22-0,90).
Диагностическую ценность ^О-анти-ФС/ПТ и ^М-анти-ФС/ПТ оценили по ИОС-кривым для тромбозов (рис. 2, а), акушерской патологии (рис. 2, Ь) и достоверного АФС (рис. 2, с).
Площадь под ИОС-кривой для диагноза АФС при ^О-анти-ФС/ПТ- и ^М-анти-ФС/ПТ-позитивности составила
Таблица 3. Чувствительность и специфичность IgG-анти-ФС/ПТ и ^М-анти-ФС/ПТ в зависимости от диагноза АФС и его клинических проявлений Table 3. Sensitivity and specificity of Ig G-aFS/PT and Ig M-aFS/PT depending on the diagnosis of APS and its clinical manifestations
Признаки
Чувствительность, %
Специфичность, %
IgG-анти-ФС/ПТ АФС 59
Тромбозы 48
Акушерская патология 41
92 90
93
Ig.М-анти-ФС/ПТ АФС 35
Тромбозы 26
Акушерская патология 26
91 88 93
0,822, для тромбозов при наличии ^О-анти-ФС/ПТ - 0,788 и ^М-анти-ФС/ПТ - 0,646, для акушерской патологии -0,816 и 0,712 соответственно. Результаты по данным ИОС-кривых достоверны - р=0,0001.
Чувствительность и специфичность ^О-анти-ФС/ПТ и ^М-анти-ФС/ПТ в зависимости от диагноза АФС и его клинических проявлений представлены в табл. 3.
Таким образом, частота выявления ^О-анти-ФС/ПТ составила 44%, ^М-анти-ФС/ПТ - 29% и их сочетание -19%. Медиана уровней ^О-анти-ФС/ПТ достоверно выше у пациентов с АФС по сравнению с пациентами без АФС и контрольной группой. Тромбоз ассоциировался с позитивностью ^О-анти-ФС/ПТ. Артериальные тромбозы значимо чаще встречались у пациентов с ^О-анти-ФС/ ПТ. Чувствительность ^О-анти-ФС/ПТ для достоверного АФС при уровнях позитивности более 73,6 Ед/мл составила 59%, специфичность - 92%, для ^М-анти-ФС/ПТ - 35 и 91% соответственно.
Обсуждение и результаты
В этом исследовании мы сосредоточились на частоте анти-ФС/ПТ у пациентов с АФС и без него и его связи с клиническими проявлениями (тромбозом и акушерской
пидами, такими как фосфатидилсерин [19-21]. Эксперименты по изучению абсорбционных свойств показали, что аПТ и анти-ФС/ПТ по-разному связываются с антигенами. Одни из исследователей пришли к выводу, что разница в чувствительности обусловлена тем, что анти-ФС/ПТ с низкой авидностью не обнаруживались в ИФА вместе с аПТ, подтверждая представление о том, что различные типы антител различаются по авидности [21]. Отмечена возможность, что анти-ФС/ПТ являлись потенциальным суррогатным маркером, подтверждающим ВА-позитив-ность, но не зависели от наличия ВА [22]. В метаанализе подтверждено, что позитивность по ВА связана с более высоким риском тромботических осложнений по сравнению с аКЛ и анти-р2-ГП I [23] и анти-ФС/ПТ коррелировали с тромбоэмболическими осложнениями [24, 25]. В нашем исследовании отмечена довольно высокая встречаемость IgG-анти-ФС/ПТ у 73% из 190 пациентов, в 44% случаев они выявлялись изолированно, а в 29% сочетались с IgM-анти-ФС/ПТ. Положительные значения IgM-анти-ФС/ПТ выявлялись значительно реже - в 19% случаев. Достоверный АФС выявлялся у 65% пациентов с IgG-ан-ти-ФС/ПТ. Медиана уровней IgG-анти-ФС/ПТ достоверно выше у пациентов с АФС по сравнению с пациентами без АФС и контрольной группой, а значения IgM-анти-ФС/ПТ в группах пациентов и контроле сопоставимы. В группе СКВ с аФЛ отмечалась тенденция к более частой позитивности IgG-анти-ФС/ПТ по сравнению с группой СКВ без аФЛ (х2 с поправкой по Йейтсу = 3,53; p=0,06). В группах пациентов с АФС (СКВ+АФС, ПАФС, верАФС) положительные уровни IgG-анти-ФС/ПТ и IgM-анти-ФС/ПТ отмечались достоверно чаще по сравнению с контрольной группой и с группой СКВ без аФЛ. В группе пациентов с верАФС позитивность IgG-анти-ФС/ПТ отмечалась у 1/2 пациентов и IgM-анти-ФС/ПТ - у 1/3. Тромбозы достоверно чаще выявлялись у пациентов с IgG-анти-ФС/ПТ. При этом артериальные, но не венозные тромбозы статистически значимо ассоциировались с IgG-анти-ФС/ПТ (х2=4,85; p=0,006). Пока на сегодня анти-ФС/ПТ не включены в лабораторные критерии АФС, их позитивность недавно предложена как часть глобальной оценки АФС (GAPSS - The Global Anti-Phospholipid Syndrome Score) [26] и оценки счета аФЛ (APL-S - The antiphospholipid score) [27]. Кроме того, в исследовании 23 различных комбинаций аФЛ в когорте пациентов с СКВ продемонстрировано, что наилучшая диагностическая точность и самый высокий риск тромбоза и потери беременности соответствовали комбинации ВА, анти-Р2-ГП I и анти-ФС/ПТ вместо классических лабораторных критериев [28-30].
Чувствительность и специфичность тестов имеют значение в диагностике. В работе T. Atsumi и соавт. [31] оценена чувствительность и специфичность анти-ФС/ПТ для диагностики АФС в популяции пациентов с различными аутоиммунными расстройствами. Исследуемая популяция включала 219 пациентов с аутоиммунными заболеваниями, в том числе 82 пациента с АФС и 137 без АФС (55 - с СКВ, 32 - с ревматоидным артритом, 10 - болезнью Шегрена, 8 - со склеродермией, 5 - с болезнью Бехчета и 27 - с другими ревматическими заболеваниями). Чувствительность анти-ФС/ПТ для АФС составила 58% и специфичность -92%. В нашем исследовании аналогично работе T. Atsumi и соавт. [31] чувствительность IgG-анти-ФС/ПТ для достоверного АФС составила 59%, специфичность - 92%, IgM-анти-ФС/ПТ имели меньшую чувствительность - 35%, но большую специфичность - 91%. Результаты нашего исследования подтверждают, что анти-ФС/ПТ должны
a
IgG-анти-ФС/ПТ IgM-анти-ФС/ПТ
Рис. 2. Диагностическая ценность IgG/IgM-анти-ФС/ПТ в зависимости от наличия АФС и его основных клинических проявлений (ROC-кривые): a - для тромботических осложнений; b - для акушерской патологии; c - для диагноза достоверный АФС.
Примечание. AUC - площадь под кривой, p - достоверность, Sensitivity - чувствительность, Specificity - специфичность.
Fig. 2. Diagnostic value of IgG/IgM-aFS/PT depending on the presence of APS and its main clinical manifestations (ROC-curves): a - for thrombotic complications; b - for obstetric pathology; c - for the diagnosis of reliable antiphospholipid syndrome
патологией). Ранее обсуждался вопрос о возможности взаимозаменяемости ВА и анти-ФС/ПТ [9]. Удлинение частичного тромбопластинового времени в тесте определения ВА, связь его в некоторых случаях с гипопротром-бинемией, и в этом случае со склонностью к кровотечениям, предполагали роль антител к протромбину (ПТ) при АФС [16]. Впоследствии показано, что активность ВА частично зависит от уровня ПТ в крови [17]. И, наоборот, антитела к ПТ (аПТ) демонстрировали активность ВА in vitro [18]. В 1990 г. разработан тест ИФА для выявления и измерения аПТ. Признано, что аПТ, связанные с активностью ВА или клиническими проявлениями АФС, могут быть обнаружены, когда ПТ иммобилизован на облученных пластинах или в комплексе с анионными фосфоли-
