CC BY
29
УДК 547.565:542.943.78:546.28:546.212
АНТИРАДИКАЛБН1 ВЛАСТИВ0СТ1 П0Х1ДНИХ Т1А30ЛУ. ВПЛИВ НА МЕТАБ0Л1ЧНУ АКТИВШСТЬ
ДР1ЖДЖ1В
К. В. Туров1
Т. В. Крупсъка2 Институт бюоргашчно!' xiMii та нафтох1мп HAH Украши, Кш'в
В. М. Барвтченко2
A. А. Турова2 Институт xiMii поверхн1 iM. О. О. Чуйка HAH Украши, Ки!в
B. С. Броварецъ1
E-mail: [email protected]
Отримано 09.11.2011
Проведено дослвдження антирадикально! активноста синтезованих нових пох1дних таазолу в модельных системах in vitro на приклад! дифешлшкрилпдразилу. Встановлено, що Bei дослвджуваш сполуки виявля-ють антирадикальш властивоста, але найвищу актившсть спостер1гали у 5-[(4-тозил-5-фешлтю)-1,3-таазол-2-1л]-1 Н-тетразолу, 2-(3,5-диметил-1#-тразол-1-1л)-4-тозил-5-хлор-1,3-таазолу, 7-пдрокси-3-(4,5-дитозил-1,3-таазол-2-1л)-2Н-хромен-2-ону, 5-га-хлорбензилсульфашл-4-тозил-2-фетл-1,3-таазолу.
Дослщжено вплив похщних таазолу на метабол1зм суспензи хл1бопекарських др1ждж1в i виявле-но, що максимальне вид^лення вуглекислого газу суспенз1ею кл1тин вщбуваеться в присутноста спо-лук не лише з найвищою антирадикальною актившстю (5-[(4-тозил-5-фешлтао)-1,3-таазол-24л]-1 Н-тетразолу, 7-пдрокси-3-(4,5-дитозил-1,3-т1азол-2-1л)-2Н-хромен-2-ону), але й з низькою (4-тозил-5-га-хлорфешлсульфашл-2-фешл-1,3-таазолу, 2,5-ди-га-тол1лтао-4-тозил-1,3-таазолу).
Показано, що в нанокомпозитних системах похщних таазолу з високодисперсним кремнеземом (ентеросорбент «Силшс») вив1льнення б1оактивних речовин в середовище може бути суттево загаль-мовано, що вщкривае шляхи для створення препаратав i3 програмованим вив^льненням активно! ре-човини в певнш д^лянщ шлунково-кишкового тракту.
Таким чином, у pa3i введения зам1сник1в певного типу або змши i'x положения можна регулюва-ти антирадикальш властивоста синтезованих нових похщних таазолу та передбачати 1хню б1олопчну активн1сть, що дае змогу створювати 6ioaKTHBHi композитш матер1али за участю наноструктурова-них мшеральних матриць, зокрема нанокремнезему.
Ключов1 слова: антирадикальш властивоста, дифешлшкрилпдразил, noxiflHi таазолу, нанокремнезем, суспенз1я кл1тин Saccharomyces cerevisiae.
Перспективним напрямом розвитку су-часно! х1мп гетероцикл1чних сполук е досль дження п'яти- та шестичленних азотовм1с-них гетероцикл1в, що пов'язано з 1хньою высокою бюлопчною актившстю 1, вщповщ-но, можлив1стю практичного застосування в медицин! [1 ]. Великий штерес становлять гетероцикли з р1зними гетероатомами: по-хщт таазолу, !мщазолу та ш. Так, похщш 1,3-таазолу входять до складу фармацевтич-них препаратав 1з широким спектром бюло-пчно! дп. Особливо важливими е похщш 2-амшо-1,3-таазолу, яким притаманна бактерицидна, протизапальна й антив1русна активтсть [1—3]. Велику групу фармпрепа-ратав з антиоксидантною, фунгщидною та антигельмштною д1ею становлять похщш 2-меркапто-1,3-таазолу з в1льною меркапто-
групою або замщеним S-алшльним чи S-арильним залишком [1, 4]. При цьому природа зам1сник1в у шльщ гетероциклу може суттево впливати на ixHi фармаколопчш властивоста.
Щлеспрямований пошук речовин з антиоксидантною актившстю передбачае ви-вчення ix участ1 в модельних реакщях шщдовання в1льнорадикального окиснення [5]. Зазвичай на початкових етапах фарма-колопчного скриншгу дослщження антиок-сидантно! активноста потенцшних лшарсь-ких засоб1в проводять у доотдах in vitro за спектроскотчно! реестрацп взаемодп досль джувано! речовини з молекулярними структурами, що несуть на co6i нескомпенсовану валентшсть, тобто з в1льними радикалами [6-7].
Нами було одержано HOBi похщш таазо-лу, синтез яких проводили з використанням доступного 1 -сульфошл-2, 2 -дихлорвшШзо-таощанату, що уможливило введения дея-ких фармакофорних груи у pi3Hi положения таазольного шльця [8-12]. Згщно з даними л1тератури [7, 13-15], здатшсть безпосе-редньо взаемод1яти з в1льними радикалами притамаина лшарським засобам як синтетичного, так i рослинного иоходження. Як вщомо, антирадикальна актившсть — одна 3i складових реал1зацп антиоксидантного ефекту лжарських 3aco6iB. Д1я антиоксидан-TiB у радикально-ланцюгових ироцесах окис-нення, а також ii залежшсть вщ xiMi4Ho'i бу-дови iHriöiTopiB можуть бути визначеш in vitro у npou;eci дослщження реакцп 3i ста-б1льним в1льним радикалом — дифешл-ткрилгщразилом (ДФПГ).
Метою роботи було вивчення антиради-кальиих властивостей та первинна оцшка б1оактивност1 нових похщних таазолу, що в майбутиьому дасть змогу не тальки вико-ристовувати 'ix як комионенти лшарських 3aco6iB, але й створити бюактивш композиты матер1али за участю наноструктурова-иих мшеральних матриць, зокрема нано-кремнезему.
Матер1али i методи
Антирадикальну актившсть синтезова-них иохщних таазолу оцшювали сиектрофо-тометрично за падшням штенсивноста пог-линання етанольного розчину стаб1льного радикалу 2,2-дифешл-1 -шкрилйдразилу при X = 518 им [7, 15-17]. Для цього спиртов! розчини иохщних таазолу (С = 1 10-4 моль/л) зм1шували у кварцевш кювета завтовшки 1 см з екв1молярним розчином ДФПГ (С = 1 10-4 моль/л) та реестрували сиектри погли-нання на спектрофотометр! Specord M-40 (Carl Zeiss, Jena).
Для визначення концентрацп ДФПГ ви-користовували молярний коеф1щент екс-тинкцп X = 1,25 104 л/моль-см за довжини хвил1 X = 518 им. Константи швидкоста реакцп другого порядку [7, 13] розраховували заформулою:
k2 = x/at(a - x),
де: a — початкова концентращя ДФПГ, x — концентрация ДФПГ у момент часу t.
Адсорбцшне закршлення синтезованих иохщних таазолу на иоверхн1 кремнезему проводили методом 1мпрегнування. Для цього наважки синтезованих сиолук по 0,005 г розчиняли в 25 мл 96%-го етилового спирту,
перем1шували з 2 г високодисперсного кремнезему, витримували за шмнатно! темпера-тури протягом 24 год i висушували при 333 К протягом 3 год. У результат! було одержано зразки композиту 3i bmIctom орга-шчно1 речовиии, що стаиовив 0,25%.
Первинне оцшювання бюактивноста ви-хщних сиолук та створених на ix основ! на-нокомиозитав здшснювали in vitro за видь ленням вуглекислого газу суспенз1ею кйтин Saccharomyces cerevisiae.
Для дослщження бюактивноста вихщних зразшв та ix комиозитав з кремнеземом ви-користовували cyxi хл1боиекарсьш др1ждж1 (виробництва ЗАТ «Ензим», Украша), яш культивували в 10%-му розчиш сахарози при 25 °С. Активн1сть cycneH3i'i др1жджових кттин визначали за шнетикою вид1лення вуглекислого газу в ироцес1 ix бродшня за фшсованого вм1сту поживних речовин [1821]. У колбу на 250 мл вносили 40 мл розчину сахарози, 10 мл др1жджово! завий (10 г сухих хл1бопекарських др1ждж1в на 100 мл дистильовано! води) i додавали 0,005 г синтезованих сиолук. Колби i3 сусиенз1ею BMi-щували в термостат. Масу вид1леного вуглекислого газу визначали шльшсно таким чином: на початку дослщу колбу з живиль-иим середовищем, др1жджами, вщиовщною шльшстю дослщжуваного зразка та затвором зважували на техшчних вагах з точшстю до 0,001 г. У подальшому реакцшну колбу зважували першдично (щогодиии упродовж 30 год), що давало змогу визначати масу вуглекислого газу, який вид1пявся, за пев-ний пром1жок часу. Весь перюд дослщження впливу синтезованих речовин на метабол1зм сусиензп кттин S. cerevisiae тривав 72 год. Достов1ршсть отримаиих результатав забез-печували повторениям вим1рювань та ста-тистичним обчисленням середнього значения [22].
Результата та обговорення
XiMi4Hi формули синтезованих сиолук та IxHi узагальнеш сиектральш характеристики, яш було отримано в результат! ироведе-ного дослщження, наведено в таблиц!. Характеристики иохщних таазолу дозволяють використовувати щ зразки для оцшювання антирадикальних властивостей у реакцп з ДФПГ, осшльки дослщжуваш сиолуки не поглинають св1тло в д1лянщ иоглинання ДФПГ (X = 518 нм).
На рис. 1 наведено кшетичш крив1 змен-шення концентрацп ДФПГ за його взаемодп з иохщними таазолу (а) та ix анаморфози
Спектральш характеристики (A,max, s) похвдних таазолу
№ п/п
R
R
R
x нм
е, за в1дпов1дно1
X
Z36
З69
Z-(3,5-димeтил-1ff-пipaзoл-1-iл)-4-тoзил-5-пpoпiлтio-1,3-тiaзoл
36G96 ZQQSQ
Z3S З15
2-(3,5-димeтил-1ff-пipaзoл-1-iл)-5-мopфoлiнo-4-тoзил-1,3-тiaзoл
33G14 ZZ1G7
5-[(4-тoзил-5-фeнiлтio)-1,3-тiaзoл-Z-iл]-1 Н-тетразол
Z3B Z74 3Z3
Z6153,5 13B97,5 1777З,5
Z33 3Z3
Z-(3,5-димeтил-1ff-пipaзoл-1-iл)-5-(4-xлopфeнiлтio)-4-тoзил-1,3-тiaзoл
4-тoзил-5-и-xлopфeнiлcyльфaнiл-Z-фeнiл-1,3-тiaзoл
З1647 16B39,5
41491,5 19З17,5
Z-(3,5-димeтил-1.H"-пipaзoл-14л)-4-тозил-5-хлор-1,З-,лазол
ZZ1 Z43 3GG
154З6 176BB ^З9
ZZB 3ZG
З-^^-дитозил-^З-'лазол^^л^Н-хромен^-он
41571 1ZG4Z,5
Z,5-ди-и-тoлiлтio-4-фeнiлcyльфoнiл-1,3-тiaзoл
7-гiдpoкcи-3-(4,5-дитoзил-1,3-тiaзoл-Z-iл)-ZH-xpoмeн-Z-oн
ZZB 3ZZ
Z5B 4QZ 47B
З5 382 9Z47
19G9B ZBGZ1 ZG733,5
1
Z
З
4
6
7
B
9
10
5-и-хлорбензилсульфан].л-4-тозил-2-фен].л-1,3-таазол
328
56 830
.-Э
11
О
2,5-ди-и-тол1лтю-4-тозил-1,3-таазол
228 321
54724 16168
.-Э
12
о
4-тозил-2-(4-фешл-1,3-таазол-24л)-5-фен].лтю-1,3-таазол
237 371
54937,5 30652
в координатах (1/С)/(^ (б). Той факт, що одержан! залежноста е лшшними, свщчить про другий порядок реакцп, тобто реакщя мае перший псевдопорядок як за ДФПГ, так 1 за дослщжуваними похщними таазолу. Не-залежно вщ будови синтезованих сполук порядки реакцп за речовинами залишаються незмшними.
Розраховаш константи швидкоста реакцп (2-9,8)10-3 М-1е-1 вказують на те, що до-слщжуваш сполуки мають суттеву антира-дикальну актившсть (рис. 2). Найб1льш активними були зразки шд номерами 3 (5-[(4-тозил-5-фешлтш)-1,3-таазол-2-1л]-1 Н-тетразол), 6 [2-(3,5-диметил-1.Н"-тразол-1-1п)-4-тозил-5-хлор-1,3-таазол], 9 [7-гщрокси--3-(4,5-дитозил-1,3-таазол-24л)-2Н-хромен-2-он], 10 (5-п-хлорбензилсульфашл-4-тозил-2-фешл-1,3-таазол) (таблиця).
Осшльки активш форми кисню (АФК) утворюються в кттиш як поб1чш продукти метабол1зму або внаслщок дп р1зних зовшшшх чиннишв, вони можуть спричи-нювати окисну модифшащю проте'1шв, лшвдв 1 нуклешових кислот, тому в кттиш одночасно з генеращею АФК вщбуваеться знешкодження 1х низкою антиоксидантав, що синтезуються самою кттиною. У раз1, коли швидшсть утворення АФК перевищуе швидшсть 1х деградацп, кттина зазнае ок-сидативного стресу [23-26]. В1дповщно зменшуеться швидшсть метабол1чних про-цейв. Зручною моделлю для вивчення анти-оксидантних систем евкарштав слугують хл1бопекарсьш др1ждж1 5. сеге^1з1ае. Як характер, так 1 швидшсть вщповвд кттини на д1ю р1зних речовин залежать вщ п ф1зюлопчного стану [24]. Зокрема показа-
ДФПГ
8\
г. 11
5
1, 4 2 10
6 3
180 210 240 Час, год
» 3 6 10 2
1, 4
5 11 7, 8 12
200 250
Час, год
Рис. 1. Шнетичш крив1 взаемодп ДФПГ з похвдними таазолу (таблиця): в етанол1 (а); анаморфози тнетичних кривих для реакцп похвдних таазолу з ДФПГ в етанол1
за температури 293 К (б)
1
2
3
4
5
6
11
ЮН
1 17
о
" Щ
43210
В 10 11 XI
Сполуки
Рис. 2. Д1аграма констант швидкосп реакцп для синтезованих похвдних пазолу з ДФПГ
но, що стшшсть 5. сеге¥1з1ае до дп одержа-них сполук та 1х композитних систем змь нюеться протягом статичного культивуван-ня. 3 огляду на це важливим е визначення функщонування антиоксидантних мехашз-м1в пекарських др1ждж1в на р1зних фазах росту 1хньо1 культури [24]. Бшметричш дослщження з використанням др1жджового тесту дозволяють виявити пригшчувальну (зменшення швидкоста процесу засвоення поживних речовини кттинами) та активую-чу (ирискорення процесу метабол1зму) д1ю синтезованих речовин на сусиензш кттин хл1бопекарських др1ждж1в 5. сегву/'в/ае.
Крив1 вид1лення вуглекислого газу др1ж-джовими кттинами у раз1 додавання иохщ-них таазолу наведено на рис. 3. Анал1з цих кривих иоказуе, що сполуки пщ номерами 3 (5-[(4-тозил-5-фешлтю)-1,3-т1азол-24л]-1 Н-тетразол), 9 [7-гщрокси-3-(4,5-дитозил-1,3-т1азол-24л)-2Н-хромен-2-он], 11 (2,5-Ди-я-тол1птю-4-тозил-1,3-т1азол), для яких було
виявлено максимальну антирадикальну актившсть, сприяють кращому вид1ленню сус-иенз1ею кл1тин вуглекислого газу. Це свщчить про метабол1чну актившсть 5. сеге-¥1з1ае. 1нш1 синтезоваш речовини практично не впливають на вид1лення С02. Таку саму законом1ршсть встановили, розраховуючи коеф1щент вид1лення вуглекислого газу (рис. 4), що утворився за 30 год.
Таким чином, уведення замюнишв пев-ного типу або змша 1х положения дае змогу регулювати властивосй одержаних речовин та передбачати 1хню бюлопчну актившсть.
Перспективним иапрямом у розробленш нового поколшня лшарських ирепарайв е створення нанокомпозитних систем завдя-ки адсорбцшному закршленню на иоверхш нанокремнезему бюлопчно активиих речовин р1зно1 природи. У деяких випадках це дозволяв створити препарати иролонговано! дИ з програмованим р1внем бюдостуиноста [21, 27, 28]. Часто за введения лшарських речовин через кишково-шлунковий тракт необхщно забезиечити 1х максимальну актившсть на иевному еташ травления. Так, якщо д1юча речовина повинна всмоктува-тись у тонкому кишечнику, то вона мае бути дезактивована на час и ироходження через шлунок та дванадцятииалу кишку. Це може бути забезиечено 1ммобШзащею препарату в наноструктурованш твердш матриц!, якою може слугувати високодисиерсний кремнезем. Частники кремнезему зазвичай мають 1ерарх1чно впорядковану структуру, де пер-винш частники утворюють агрегати та агломе-рати мшронного розм1ру. В результат! 1мпрег-новаш речовини мютяться у внутр1шшх порожнинах, вив1льнення з яких визначаеть-ся процесами дифузп та розчинення [28].
55-.
ч по-
и
с^ А\,
о о о АЬ
35
30-
25-
20-
15-
10-
5
1}
а <1
контроль
1
— 2
3
4
5
6 7
■3'
/
#
14
15 го
Час, год
25
50
35
ч 55-
[н 50
о о 45-
и
*)-
Эй-
ЗП -
2Й-
1П -
Л
б 3-
контроль 8
9
10 11 12
Г
* ■
;и
Час, год
20
26
1К1
эь
Рис. 3. Шнетичш крив1 видшення С02 др1жджовими кл1тинами в присутност1 синтезованих похвдних иазолу
2 1.8 1.6 1.4 1.2 1
0.8 0.6
Ф 0.4 Ф
О К К
к ф
к и
Е-1
к
ф
о
и
50, \ «V "Ъ N <з <о Л % ч> ,$> ^ О Сполуки
Рас. 4. Д1аграма видшення середньо'1 кшькоста вуглекислого газу суспенз1ею кл1тин
хл1бопекарських др1ждж1в за 30 год:
1 — контроль;
2-12 — вихвдш синтезоваш сполуки похвдних таазолу
На рис. 5 зображено шнетичш крив1 видшення вуглекислого газу вщ початку досль ду за 30 год, тд час зважування реакцшних колб через 1 год. 3 рисунка випливае, що синтезоваш сполуки, закртлеш на поверхш кремнезему, слабо впливають на метабол1зм суспензп клггин. Це добре видно з даних рис. 6, на якому наведено д1аграму видшення середньо! кшькоста С02 хл1бопекарськи-ми др1жджами 5. сеге¥1з1ае за 6 (рис. 6, а) та 30 год (рис. 6, б), вщповщно. Для зразка 6 [2-(3,5-диметил-1#-шразол-1-ш)-4-тозил-5-хлор-1,3-таазол] спостер1гаеться зниження активноста др1ждж1в. Отже, за вибраш пром1жки часу для вйх вивчених наноком-позтав активного видшення вуглекислого газу, пор1вняно з контролем, не виявлено (рис. 5, 6). Тобто, мае м1сце пасиващя активних речовин за рахунок адсорбцшних взаемодш з поверхнею кремнезему.
1мов1рно, це вщбуваеться завдяки утво-ренню мщних водневих зв'язшв м1ж елект-ронодонорними трупами таазолу та сила-нольними трупами кремнезему. Таким чином,
шляхом утворення бюкомпозитних систем з кремнеземом можна в широких межах регу-лювати бюактившсть ф1зюлопчно активних препаратав, якими е похщш таазолу.
На рис. 7 наведено д1аграму залежноста впливу концентрацп 1мпрегнованих похщ-них таазолу (наважки зразшв 1,3,12 вказано в грамах) на процес видшення С02 др1жджо-вими кттинами. Загалом 1з ростом кшькоста адсорбованих речовин спостер1гаеться збшьшення 1х впливу на процес газовидь лення. Для зразшв 1 та 12 ця залежшсть майже лшшна. Проте для зразка 3 макси-мальне газовидшення спостер1гаеться за найменшо! концентрацп. Складний характер концентрацшно! залежноста може бути зумовлений особливостями дифузшних про-цемв, що в1дбуваються шд час десорбци речовин 1з внутр1шнього простору частинок агломератав кремнезему. Зокрема, на де-сорбщю можуть впливати асощативш про-цеси, що мають м1сце в порах Б Ю2. Однак таш взаемодп досить складш 1 потребують подальшого вивчення.
50 п 45 40 35 30 25 20 15 10 5
. контроль 1 2
3
4
5
6 7
10
15
20 25 30 Час, год
35
25 30 Час, год
Рис. 5. Шнетичш крив1 видшення вуглекислого газу суспенз1ею др1жджових кл1тин у присутноста синтезованих похвдних таазолу, закршлених на поверхш кремнезему
Сполуки
s ■ ■
О К К К
<D
ч ■ '■
К m
EH
К
ш
'и
<D
о
QS-
Л
I
■W
Сполуки
Рис. 6. Д1аграма видшення середньо'1 кшькоси вуглекислого газу суспенз1ею кл1тин хл1бопекарських
др1ждж1в за 6 (а) та 30 (б) год:
1 — контроль; 2—12 — синтезоваш сполуки похщних т1азолу, закршлених на поверхн1 кремнезему
$ & & Ж&'Ш
tl м м и м м м- Ü- м-
разок-1 Зразок-З -Зразок-13
Рис. 7. Д1аграма видшення середньо'1 кшькоси вуглекислого газу суспенз1ею кл1тин хл1бопекарських
др1ждж1в за 30 год для зразгав 1, 3, 12
(наважки зразюв указано в грамах)
У результат! проведено! роботи на приклад! ДФПГ доведено здатн!сть синтезованих пох!дних таазолу взаемод!яти з в!льними радикалами. При цьому встаиовлеио, що серед синтезованих похщних т!азолу найб!льшу антирадикальну активи!сть виявляють: 5-[(4-тозил-5-феи!лт!о)-1,3-т!азол-2-!л]-1 Н-тетразол — зразок 3та 7-гщрокси-3-(4,5-ди-тозил-1,3-т!азол-2-!л)-2Н-хромеи-2-ои — зразок 9, як! також сприяють активному вид!ленню вуглекислого газу сусиенз!ею кл!тин. Водночас виразн! антирадикальн! властивост! виявлено у 2-(3,5-диметил-1.Н"-и!разол-1-!л)-4-тозил-5-хлор-1,3-т!азолу —
зразок 6 та 5-я-хлорбензилсульфашл-4-то-зил-2-фешл-1,3-т!азолу — зразок 10, як! практично не впливають на метабол!чну ак-тивн!сть хл!бопекарських др!ждж!в 5. сеге-у'/в'/ае.
Показано, що шляхом утворення нано-комиозитних систем похщних таазолу з ви-сокодисперсиим кремнеземом вивыьнення б!оактивних речовин у кттинне середовище може бути суттево загальмовано, що умож-ливить створення препаратав иевно! дИ з ирограмованим вившьненням активно! речовини у вщповщнш д!лянц! шлунково-кишкового тракту.
Л1ТЕРАТУРА
1. Машковский М. Д. Лекарственные средства. — М.: Новая волна, 2005. — 1200 с.
2. Khalil N. S. A. M. Efficient synthesis of novel 1,2,4-triazole fused acyclic and 21—28 mem-bered macrocyclic and/or lariat macrocyclic oxaazathia crown compounds with potential
antimicrobial activity // Eur. J. Med. Chem. — 2010. — V. 45, N. 11. — P. 5265-5277.
3. Ji K, Choi K, Lee S. at al. Effects of sulfathiazole, oxytetracycl ine and chlortetracycl ine on steroidoge-nesis in the human adrenocarcinoma (H295R) cell line and freshwater fish Oryzias latipes // J. Haz. Mat. — 2010. — V. 182, N 1-3. — P. 494-502.
4. Heather В., Hai F,, Nguyen V. at al. An Inhibitor of Gram-Negative Bacterial Virulence Protein Secretion // Cell Host Microb. — 2008. — V. 4, N4. — P. 325-336.
5. Громова И. П., Омельянчик Л. О., Бражко О. А. та íh. Дослщження антиоксидантно! ак-thbhoctí тюпохвдних хшолшу // Укр. 6ÍOX1M. журн. — 2005. — Т. 77, № 3. — С. 87-95.
6. Розанцев Э. Г., Шолле В. А. Органическая химия свободных радикалов. — М.: Химия, 1979. — 343 с.
7. Методы оцшки антиоксидантних власти-востей ф1з1олопчно активних сполук при ].шщюванш в^льнорадикальних процеив у дослщах in vitro: Метод. рекомендацп /Ю. I. Губський, В. В. Дунаев, I. Ф. Беле-шчев. — К., 2002. — 26 с.
8. Туров К. В., Виноградова Т. К., Драч Б. С. Превращения 2-гидразино-4-тозил-5-хлор-1,3-тиазола // Журн. общ. хим. — 2008. — Т. 78, № 11. — С. 1897-1901.
9. Туров К. В., Виноградова Т. К., Драч Б. С. Взаимодействие 4-тозил-2-фенилсульфо-нил-5-га-хлорфенилсульфонил-1,3-тиазола с O-, N-, S- и C-нуклеофилами // Там же. — 2008. — Т. 78, № 4. — С. 648-652.
10. Туров К. В., Русанов Е. Б., Драч Б. С. Бифильные свойства замещенных три-фенилфосфоранилиденацетонитрилов, содержащих у илидного центра 4,5-ди(арилсульфонил)-1,3-тиазол-2-ильные фрагменты // Там же. — 2009. — Т. 79, № 7. — С. 1110-1115.
11. Туров К. В., Виноградова Т. К., Драч Б. С. Получение 4-тозил-5-хлор-1,3-тиазол-2-карбонитрила и его превращения // Там же. — 2010. — Т. 80, № 1. — С. 1 23-126.
12. Туров К. В., Виноградова Т. К., Броварец В. С., Драч Б. С. Взаимодействие 4-тозил-2-фе-нил-5-хлор-1,3-тиазола с N-, O- и S-нуклео-филами // Там же. — 2010. — Т. 80, № 4. — С. 664-667.
13. Губский Ю. И., Литвинова Н. В., Шнурко-Табакова Э. В. Антиокислительная и антирадикальная активность антиоксидантов различных классов // Укр. хим. журн. — 1990. — Т. 62, № 2. — С. 76-82.
14. Губский Ю. И., Юрженко Н. Н., Шаповал Г. С. и др. Антирадикальная и антиокислительная активность мембранотропных препаратов синтетического и растительного происхождения // Там же. — 1998. — Т. 70, № 3. — С. 124-130.
15. Волков В. А., Дорофеева Н. А., Пахомов П. М. Кинетический метод анализа антирадикальной активности экстрактов растений // Хим.-фарм. журн. — 2009. — Т. 43, № 6. — С. 27-31.
16. Починок Т. В., Тараховский М. Л., Порт-нягина В. А. и др. Экспресс-метод определения антиокислительной активности лекар-
ственных веществ // Там же. — 1985. — Т. 19, № 5. — С. 565-569.
17. Портнягина В. А., Починок В. Я., Тараховский М. Л. и др. Реакции некоторых мер-каптосоединений со стабильным радикалом дифенилпикрилгидразилом // Укр. хим. журн. — 1985. — Т. 51, № 11. — С.1203-1206.
18. Большой практикум по микробиологии / Под ред. Г. Л. Селибера. — М.: Высшая школа, 1962. — 503 с.
19. Технологический процесс получения биогенных стимуляторов.— Фрунзе: Киргиз. гос. мед. ин-т, 1983. — 30 с.
20. Крупская Т. В., ТуроваА. А., Гунъко В. М, Туров В. В. Влияние высокодисперсных материалов на физиологическую активность дрожжевых клеток // Biopolymers and cell. — 2009. — Т. 25, № 4. — С. 290—297.
21. Крупсъка Т. В., Барвшченко В. М, Гри-гор'ева М. А. та íh. Дослщження процеив життед1яльноста та росту б1омаси однокль тинних MÍKpoopraHÍ3MÍB за наявноста висо-кодисперсного кремнезему i модифшова-них кремнезем1в // Фарм. журн. — 2008. — № 1. — С. 59—64.
22. Лакин Г. Ф. Биометрия. — М.: Высшая школа, 1990. — 352 с.
23. Halliwell B., Gutteridge J. M. C. Free Radicals in Biology and Medicine. — Oxford: Oxford University Press, 1999. — 936 p.
24. Байляк M. M, Абрат О. Б., Семчишин Г. М, Лущак В. I. Виживання i антиоксидантний захист др1ждж1в Saccharomyces cerevisiae за умов голодування i оксидативного стре-су // Укр. 6íoxím. журн. — 2005. — Т. 77, № 4. — С. 97—102.
25. Бша Н. I., Фштенко Т. А., НЫолаевсъ-кийА. М., Красткова С. В. Антирадикальна актившсть фенол1в рослинного походжен-ня в реакцй з дифешлшкрилпдразилом // Фарм. журн. — 2002. — № 3. — С. 78—82.
26. Белая Н. И. Физико-химические исследование реакции полифенольных соединений с пероксильными и дифенилпикрил-гидразильными радикалами: Автореф. дис. ... канд. хим. наук. - Донецк, 2003. — 20 с.
27. Медицинская химия и клиническое применение диоксида кремния / Под ред. А. А. Чуйко. — К.: Наук. думка, 2003. — 375 с.
28. Крупская Т. В., Барвинченко В. Н., Туров В. В. Изучение природы стимулирующего воздействия нанокремнезема на клеточные объекты // Хим. физ. технол. поверхн. — 2008. — Вып. 14. — С. 511—523.
АНТИРАДИКАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛА. ВЛИЯНИЕ НА МЕТАБОЛИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ ДРОЖЖЕВЫХ КЛЕТОК
К. В. Туровл, В. М. Барвинченко2, Т. В. Крупская2, А. А. Турова2, В. С. Броварецл
1 Институт биоорганической химии и нефтехимии HAH Украины, Киев 2Институт химии поверхности им. А. А. Чуйко HAH Украины, Киев
E-mail: [email protected]
Проведено исследование антирадикальной активности синтезированных новых производных тиазола в модельных системах in vitro на примере дифенилпикрилгидразила. Установлено, что все исследованные соединения проявляют антирадикальные свойства, но наивысшая активность наблюдается у 5-[(4-тозил-5-фенилтио)-1,3-тиазол-2-ил]-1 H-тетразола, 2-(3,5-диметил-1#-пиразол-1 -ил)-4-тозил-5-хлор-1,3-тиазола, 7-гидрокси-3-(4,5-дитозил-1,3-тиазол-2-ил)-2Н-хромен-2-она, 5-га-хлорбензилсульфанил-4-то-зил-2-фенил-1,3-тиазола.
Исследовано влияние производных тиазола на метаболизм суспензии хлебопекарских дрожжей и определено, что максимальное выделение углекислого газа суспензией клеток происходит в присутствии соединений не только с наивысшей антирадикальной активностью (5-[(4-тозил-5-фенилтио)-1,3-тиазол-2-ил]-1 Н-тетразола, 7-гидрокси-3-(4,5-дитозил-1,3-тиазол-2-ил)-2Н-хр омен-2-она), но и с низкой (4-тозил-5-га-хлорфе-нилсульфанил-2-фенил-1,3-тиазола, 2,5-ди-га-толилтио-4-тозил-1,3-тиазола).
Показано, что в нанокомпозитных системах производных тиазола с высокодисперсным кремнеземом (энтеросорбент «Силикс»), высвобождение биоактивных веществ в среду может быть значительно заторможено, что открывает пути для создания препаратов с программированным высвобождением активного вещества на определенном участке желудочно-кишечного тракта.
Таким образом, введением заместителей определенного типа или изменением их положения можно регулировать антирадикальные свойства синтезированных новых производных тиазола и прогнозировать их биологическую активность, что позволяет создавать биоактивные композитные материалы при участии наноструктурированных минеральных матриц, в частности нанокремнезема.
Ключевые слова: антирадикальные свойства, дифенилпикрилгидразил, производные тиазола, нанокремнезем, суспензия клеток Saccharomyces cerevisiae.
ANTIRADICAL PROPERTIES OF THIAZOLE DERIVATIVES. THE EFFECT ON THE METABOLIC ACTIVITY OF YEAST
K. V. Turov\ V. M. Barvinchenko2, T V. Krupska2, A. A. Turova2, V. S. Brovarets1
institute of Bioorganic Chemistry and Petrochemistry of National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv
2Chuiko I nstitute of Surface Chemistry of National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv
E-mail: [email protected]
Antiradical activity of the synthesized new derivatives of thiazole in model systems in vitro on DPPH has been studied. It was established that all investigated thiazole derivatives show biological activity but only (5-[(4-tosyl-5-phenylsul-fanyl)-1,3-thyazol-2-yl]-1 H-tetrazol), 5-chloro-(2-(3,5-dimethyl-1#-pyrazole-1-yl)-4-thosyl-1,3-thiazole), (7-hydroxy-3-(4,5-ditosyl-1,3-thiazole-2-yl)-2H-chromen-2-on), (5-(4-chlorophenylsul-fanil)-4-tosyl-2-phenyl-1,3-thiazole) show the highest activity.
The influence of thiazole derivatives on metabolism of baking yeast suspension was investigated and, resulting in occuring the carbon dioxide maximum in cells suspension not only in the presens of compounds which exhibit the highest antiradical activity: (5-[(4-tosyl-5-phenylsulfanyl)-1,3-thyazol-2-yl]-1 H-tetrazol), (7-hydroxy-3-(4,5-ditosyl-1,3-thiazole-2-yl)-2H-chromen-2-on), but also those who have low activity: (4-tosyl-5-re-chlorophenylsulfanil-2-phenyl-1,3-thyazol), (2,5-di-(4-tolylsulfanyl)-4-tosyl-1,3-thyazole).
It was shown that in the nanocomposite systems of thiazole derivatives with high dispersed silica, the release of bioactive substances in the environment could be delayed considerably. It provides ways to create drugs with programmable release of active substance in a defined area of the gastrointestinal tract.
Thus introducing a certain types of derivatives or changihg their position, it is possible to adjust antiradical properties of synthesires new thrazole derivaties and to predict their biological activity. It enables to create bioactive composite materials with nanostructured mineral matrices, including nanosilica.
Key words: antiradical activity, diphenilpycril-hydrazil, thiazole derivatives, nanosilica, Saccharomyces cerevisiae suspension.
