CC BY
3
ГЛАВНАЯ ТЕМА: ТЕНЕВЫЕ СТОРОНЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ: НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ MAIN TOPIC: THE DARK SIDE OF PHARMACOTHERAPY: ADVERSE DRUG REACTIONS
УДК 615.065:615.21:615.065:616-08-06 https://doi.orq/10.30895/2312-7821-2024-410
Ц) Check for updates
Обзор | Review
(cc)
Антипсихотик-индуцированное удлинение интервала QT и развитие Torsade de Pointes
у пациентов с психическими расстройствами: обзор
Р.Ф. Насырова12Н, А.В. Кидяева13, М.М. Петрова4, Н.А. Шнайдер14
1 Институт персонализированной психиатрии и неврологии, Центр общего пользования, Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева, ул. Бехтерева, д. 3, Санкт-Петербург, 192019, Российская Федерация
2 Международный центр образования и исследований в нейропсихиатрии, Самарский государственный медицинский университет,
ул. Чапаевская, д. 89, г. Самара, 443099, Российская Федерация
3 Психиатрическая больница Святого Николая Чудотворца,
наб. реки Мойки, д. 126, Санкт-Петербург, 190121, Российская Федерация
4 Центр коллективного пользования «Молекулярные и клеточные технологии», Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, ул. Партизана Железняка, д. 1, г. Красноярск, 660022, Российская Федерация
Н Насырова Регина Фаритовна regina [email protected]
ВВЕДЕНИЕ. Удлинение интервала ОТ является одной из наиболее значимых кардиотоксических нежелательных реакций, ассоциированных с применением антипсихотиков (АП), в связи с высоким риском развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий, в частности пируэтной тахикардии (Torsade de Pointes, TdP). ЦЕЛЬ. Систематизировать сведения о влиянии антипсихотиков на длительность интервала ОТ и риск развития пируэтной тахикардии у пациентов с психическими расстройствами и представить рекомендации по предотвращению их развития для практикующих психиатров и клинических фармакологов. ОБСУЖДЕНИЕ. Поиск информации проводили в PubMed, eLIBRARY.RU, Google Scholar. В анализ включали полнотекстовые статьи, содержащие результаты плацебо-контролируемых исследований, перекрестных исследований, исследований типа «случай-контроль», систематических обзоров, метаанализов, Кокрей-новских обзоров, опубликованных с 01.09.2013 по 30.09.2023. Основной механизм кардиотоксического действия АП заключается в ингибировании ими потенциал-зависимых ионных каналов мембраны кардио-миоцитов (прежде всего калиевых). Большинство АП 1-го поколения дозозависимо увеличивают длительность интервала ОТс, наибольший риск наблюдался при применении тиоридазина, хлорпромазина и лево-мепромазина. Результаты проведенного анализа данных не позволили подтвердить гипотезу о том, что АП новых поколений имеют меньший риск удлинения интервала ОТс по сравнению с АП 1-го поколения. Для АП 2-го и 3-го поколений в меньшей степени характерна связь между их сывороточной концентрацией и выраженностью удлинения интервала ОТс. Все АП второго поколения удлиняют интервал ОТс и повышают риск TdP, наибольший риск выявлен для клозапина и оланзапина. Представлено распределение АП по группам в зависимости от степени риска удлинения интервала ОТс: группа низкого риска (арипипразол, луразидон, карипразин, палиперидон, зуклопентиксол), умеренного риска (кветиапин, перфеназин, флуфеназин, олан-запин, клотиапин, галоперидол) и высокого риска (хлорпромазин, промазин, клозапин, левомепромазин, зипрасидон). Обнаружено, что связь между АП-индуцированным удлинением интервала ОТс и развитием
© Р.Ф. Насырова, А.В. Кидяева, М.М. Петрова, Н.А. Шнайдер, 2024
РЕЗЮМЕ
TdP неоднозначна. В случае гомогенного действия АП на кардиомиоциты риск развития ТdP низкий, несмотря на значительное удлинение интервала ОТс.
ВЫВОДЫ. Обобщенные данные о влиянии АП на длительность интервала ОТ и риск развития TdP у пациентов с психическими расстройствами, предложенные рекомендации по снижению риска развития TdP могут быть востребованы психиатрами и клиническими фармакологами при подборе АП и способствовать минимизации вероятности возникновения потенциально фатальных АП-индуцированных аритмогенных кардиологических нежелательных реакций.
Ключевые слова: антипсихотики; безопасность лекарственных средств; нежелательные реакции; синдром удлинения ОТ; антипсихотик-индуцированное удлинение ОТ; Тorsade de Рointes; синдром внезапной смерти; психическое расстройство; лечение
Для цитирования: Насырова Р.Ф., Кидяева А.В., Петрова М.М., Шнайдер Н.А. Антипсихотик-индуцированное удлинение интервала ОТ и развитие Тorsade de Рointes у пациентов с психическими расстройствами: обзор. Безопасность и риск фармакотерапии. 2024;12(4):380-395. https://doi.orq/10.30895/2312-7821-2024-410
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Потенциальный конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Antipsychotic-Induced QT Prolongation and Torsade de Pointes in Patients with Mental Disorders: A Review
Regina F. Nasyrova1-23, Alla V. Kidyaeva13, Marina M. Petrova4, Natalia А. Shnayder14
1 Institute of Personalized Psychiatry and Neurology, Shared Use Center,
V.M. Bekhterev National Medical Research Center for Psychiatry and Neurology, 3 Bekhterev St., St Petersburg 192019, Russian Federation
2 International Centre for Education and Research in Neuropsychiatry, Samara State Medical University,
89 Chapaevskaya St., Samara 443016, Russian Federation
3 St Nicholas Wonderworker Psychiatric Hospital,
126 Moika River Emb., St Petersburg 190121, Russian Federation
4 Shared Core Facilities "Molecular and Cell Technologies",
Prof. V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, 1 Partisan Zheleznyak St., Krasnoyarsk 660022, Russian Federation
El Regina F. Nasyrova regina [email protected] ABSTRACT
INTRODUCTION. The high risk of life-threatening ventricular arrhythmias, particularly Torsade de Pointes (TdP), makes OT prolongation one of the most significant adverse drug reactions (ADRs) due to cardiotoxicity associated with antipsychotics (APs).
AIM. This study aimed to systematise information about AP effects on the OT interval duration and TdP risk in patients with mental disorders and to provide recommendations on preventive measures for practising psychiatrists and clinical pharmacologists.
DISCUSSION. The authors searched information in PubMed, eLIBRARY.RU, and Google Scholar. The analysis included full-text articles on the results of placebo-controlled studies, crossover studies, case-control studies, systematic reviews, meta-analyses, and Cochrane reviews published from 1 September 2013 to 30 September 2023. The main mechanism of AP cardiotoxicity is the inhibition of voltage-gated ion channels (primarily potassium channels) in the cardiomyocyte membrane. Most first-generation APs are associated with dose-dependent OTc prolongation; thioridazine, chlorpromazine, and levomepromazine pose the highest risk of OTc prolongation and TdP.
The results of this review do not support the hypothesis of a lower risk of OTc prolongation with next-generation APs than with first-generation APs. The correlation between serum AP levels and OTc prolongation severity is less characteristic of second- and third-generation APs. However, all second-generation APs lengthen the OTc interval and increase the risk of TdP, with clozapine and olanzapine posing the highest risk. Depending on the risk of OTc prolongation, APs can be divided into 3 groups: low-risk products (aripiprazole, lurasidone, cariprazine, paliperidone, and zuclopentixol), moderate-risk products (quetiapine, perphenazine, fluphenazine, olanzapine, clothiapine, and haloperidol), and high-risk products (chlorpromazine, promazine, clozapine, levomepromazine, and ziprasidone). The relationship between AP-induced OTc prolongation and TdP is ambiguous. If an AP exerts a homogeneous effect on cardiomyocytes, the risk of TdP remains low despite significant OTc prolongation. CONCLUSIONS. The summarised data on AP effects on OT interval duration and TdP risk in patients with mental disorders as well as the proposed recommendations for reducing TdP risk may be in demand by psychiatrists and clinical pharmacologists selecting AP and may help minimise the likelihood of potentially fatal AP-induced arrhythmogenic cardiac ADRs.
Keywords: antipsychotics; drug safety; adverse drug reactions; long OT syndrome; antipsychotic-induced OT prolongation; Torsade de Pointes; sudden death syndrome; mental disorder; treatment
For citation: Nasyrova R.F., Kidyaeva A.V., Petrova M.M., Shnayder N.A. Antipsychotic-induced OT prolongation and Torsade de Pointes in patients with mental disorders: a review. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2024;12(4):380-395. https://doi.org/10.3Q895/2312-7821-2Q24-41Q
Funding. The study was performed without external funding. Disclosure. The authors declare no conflict of interest.
ВВЕДЕНИЕ
Продолжительность жизни пациентов с хроническими психическими расстройствами, по некоторым данным, более чем на 20 лет ниже, чем в общей популяции [1]. У таких пациентов чаще встречаются сердечно-сосудистые, респираторные и метаболические нарушения [2], при этом наиболее частой причиной смерти являются сердечно-сосудистые заболевания [3]. До 40% случаев приходится на синдром внезапной смерти (СВС) [4]. Частота СВС у пациентов, принимающих антипсихотики (АП), в 2-3 раза выше, чем в общей популяции, - 15 на 10 000 лет воздействия АП [5].
АП - лекарственные средства (ЛС) психо-лептического (успокаивающего) действия, которые способны прежде всего редуцировать психотическую (галлюцинаторно-бредовую) симптоматику и психомоторное возбуждение [6]. Они имеют широкий спектр применения в психиатрической практике, показаны для лечения шизофрении [7], бредовых, аффективных расстройств [8, 9], синдрома Туретта [10], поведенческих нарушений у пациентов с расстройствами личности [11, 12], умственной отсталостью [13], для купирования психомоторного возбуждения различной этиологии [14], в том числе при делирии и деменции [15]. АП первого поколения чаще используют для купирования острого психоза с психомоторным возбуждением. АП второго и третьего поколений используют для лечения как продуктивной, так и негативной
симптоматики [16], а также для коррекции когнитивных расстройств у пациентов с расстройствами шизофренического спектра [17]. АП доказанно снижают частоту рецидивов психических расстройств и применяются в качестве поддерживающей терапии длительно, на протяжении многих лет [18], что обусловливает необходимость тщательного подбора АП с учетом как их эффективности, так и безопасности для пациента.
Одной из важных кардиотоксических нежелательных реакций (НР) при применении некоторых ЛС является удлинение интервала ОТ в связи с повышением риска развития жизне-угрожающих желудочковых аритмий, в том числе пируэтной тахикардии (Torsade de Pointes, TdP), и СВС [19-21]. Частота этих НР среди пациентов, получающих АП, достигает 8%, что вдвое превышает среднепопуляционную [22].
Интервал ОТ - это время от начала деполяризации до окончания реполяризации желудочков. Длительность интервала ОТ обратно пропорционально зависит от частоты сердечных сокращений (ЧСС) [19]. В связи с этим для более точного анализа были предложены формулы для расчета корригированного интервала ОТ (ОТс), нормированного по ЧСС [23] (рис. 1).
Наиболее часто в клинической практике используется формула Базетта, хотя она неточна в случае высокой или низкой ЧСС [24]. Ее использование оправдано при ЧСС от 60 до 100 уд/мин, а при бради- и тахикардии целесообразно использование формулы Фредерика. Формулы
Формула Фредерика Fredericia formula OTc = OT / (RR)1/3
Формула Базетта Bazett formula OTc = OT / (RR)1/2
Рисунок подготовлен авторами / The figure is prepared by the authors
Рис. 1. Формулы для расчета корригированного интервала OT (адаптировано авторами из [23]). OTc - корригированная (относительно частоты сердечных сокращений) величина интервала OT; HR - частота сердечных сокращений; RR - интервал, рассчитывается по формуле RR = 60/HR, выражается в секундах
Fig. 1. Formulae for calculating the corrected OT interval (adapted by the authors from [23]). OTc, OT interval corrected for the heart rate; HR, heart rate; RR, interval between successive R-waves calculated as RR = 60/HR (in seconds)
Формула Фрамингема Framingham formula OTc = OT + 0,154 x (1 - RR)
Формула Ходжеса
Hodges formula
OTc = OT + 1,75 x (HR - 60)
Фрамингема и Ходжеса применяют у пациентов с фибрилляцией предсердий [19]. Согласно рекомендациям Минздрава России для объективной оценки интервала ОТ следует использовать формулы Базетта и Фредерика1. Управление по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) рекомендует для анализа интервала ОТ применять преимущественно формулу Фредерика, а также другие указанные формулы, кроме формулы Базетта, являющейся по мнению экспертов FDA наихудшей2.
В норме ОТс составляет 340-450 мс для женщин и 340-430 мс для мужчин3. Определение АП-индуцированного удлинения интервала ОТс (УИ ОТс) продолжает обсуждаться. В некоторых руководствах указано, что АП-индуцированным УИ ОТс считается >500 мс4 или увеличение интервала ОТс на >60 мс по сравнению с исходным интервалом до лечения [25]. По другим руководствам, настороженность должны вызывать АП, применение которых связано с УИ ОТс от исходного уровня на >20 мс [26] и >10 мс [27].
Среди пациентов с психическими расстройствами распространенность УИ ОТс >500 мс со-
ставляет от 0,9 до 2,6% [28]. АП-индуцированное УИ ОТс может приводить к развитию TdP, потенциально опасной для жизни форме полиморфной желудочковой тахикардии [29], которая характеризуется постепенным изменением амплитуды и закручиванием комплексов ORS вокруг изоэлектрической линии на электрокардиограмме (ЭКГ) [25].
Вероятно, данные о частоте АП-индуциро-ванной TdP занижены. Одна из причин заключается в том, что для точного диагноза требуется запись ЭКГ во время нарушения сердечного ритма. Другая причина в том, что значительная часть пациентов не выживает после пароксизма желудочковой аритмии [30]. Женщины подвергаются более высокому риску развития АП-индуцированного TdP, чем мужчины [31]. Однако не уточнен порог УИ OTc, при котором обязатель -но возникает TdP, хотя OTc >500 мс был связан с двукратным или трехкратным увеличением риска развития TdP, и каждые 10 мс УИ OT увеличивают риск развития TdP примерно на 5-7% [32]. Показано, что до 90% пациентов, у которых развивается TdP при одновременном приеме неантиаритмических ЛС, включая АП, имеют
1 Желудочковые нарушения ритма. Желудочковые тахикардии и внезапная сердечная смерть. Клинические рекомендации. Минздрав России; 2020. https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/569 1#doc a2
2 E14 Clinical evaluation of OT/OTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhythmic drugs. FDA-2004-D-0241. FDA; 2018. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/e14-clinical-evaluation-qtqtc-interval-prolongation-and-proarrhythmic-potential-non-antiarrhythmic-0
3 Желудочковые нарушения ритма. Желудочковые тахикардии и внезапная сердечная смерть. Клинические рекомендации. Минздрав России; 202о. https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/569 1#doc a2
4 Там же.
длительность OTc >500 мс5. АП-индуцированное УИ ОТс <5 мс, как правило, не считается проа-ритмическим, а удлинение на £20 мс рассматривается как определенный фактор риска TdP [33].
Таким образом, АП-индуцированное УИ ОТс является серьезной междисциплинарной проблемой, поскольку может в конечном итоге привести к СВС [5] у пациента с психическим расстройством на фоне проводимой психофармакотерапии.
Цель работы - систематизировать сведения о влиянии антипсихотиков на длительность интервала ОТ и риск развития пируэтной тахикардии (Torsade de Pointes) у пациентов с психическими расстройствами и представить рекомендации по предотвращению их развития для практикующих психиатров и клинических фармакологов.
Поиск информации проводили в библиографических базах данных PubMed, eLIBRARY.RU и поисковой системе Google Scholar по ключевым словам: «антипсихотик», «интервал ОТ», «антип-сихотик-индуцированное удлинение интервала ОТ», «внезапная сердечная смерть», «Torsade de Pointes», «лечение», «психическое расстройство». В анализ включали полнотекстовые статьи на английском и русском языках, содержащие результаты плацебо-контролируемых исследований, перекрестных исследований, исследований типа «случай-контроль», систематических обзоров, метаанализов, Кокрейновских обзоров, описания клинических случаев. Были проанализированы статьи, опубликованные с 01.09.2013 по 30.09.2023. Повторяющиеся статьи были исключены из данного нарративного обзора.
В обзоре представлены результаты анализа 34 публикаций (включая клинические случаи), посвященных влиянию АП на интервал ОТс и риск развития TdP, в том числе 11 клинических исследований, проведенных в США [33, 34], Японии [35, 36], Китае, Индии, Сингапуре, Южной Корее, Таиланде, Малайзии [37], Австралии [38], Франции, Италии [28, 39], Латинской Америке [40], Великобритании [41], Австрии, Германии, Швейцарии [22]. Объемы выборок варьировали от 1 (описание клинического случая) [35, 36] до 3505 человек [39]. Возраст пациентов варьировал от младенческого [33] до 90 лет [40]. Во всех исследованиях принимали участие пациенты мужского и женского пола. Длительность приема АП варьировала от 1 сут [36] до нескольких
лет [33]. Коррекция интервала ОТ относительно ЧСС производилась по формулам Базетта [42] и Фредерика [33], а также с помощью номограммы [38].
ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ
Риск антипсихотик-индуцированного удлинения интервала QTc
АП разных фармакологических групп могут иметь вариабельный риск УИ ОТс у пациентов с психическими расстройствами, что обусловлено, прежде всего, механизмом действия АП на потенциал-зависимые ионные каналы сердца (таблица 1 «Механизмы антипсихотик-индуци-рованного удлинения интервала ОТс», опубликована на сайте журнала6).
Механизмы, опосредующие АП-индуцирован-ное УИ ОТс, изучены недостаточно, хотя есть данные, указывающие на прямое влияние АП на определенные подтипы ионных каналов миокарда, преимущественно калиевые [43]. Предполагаемым ведущим механизмом является ингибирование быстрого калиевого тока замедленного выпрямления (1Кг), обусловленное блокадой каналов hERG (по новой номенклатуре К, 11.1) [25, 44]. Обнаружена положительная корреляция между риском УИ ОТс и сродством АП к каналу КД1.1 [45]. Блокирование 1Кг приводит к увеличению продолжительности потенциала действия желудочков, что вызывает избыточный приток натрия или снижение оттока калия. Этот избыток положительно заряженных ионов приводит к расширенной фазе реполяризации, что удлиняет интервал ОТс и является причиной Тс1Р. В отличие от фибрилляции желудочков, Тс1Р является уникальной желудочковой аритмией, поскольку она может закончиться спонтанно. Тем не менее ТСР может трансформироваться в фибрилляцию желудочков и вызвать СВС [46]. Известно, что некоторые АП (сертиндол, гало-перидол и тиоридазин) действуют как высокоаффинные или умеренно высокоаффинные ингибиторы калиевых каналов КД1.1 [47]. Эти каналы, по-видимому, имеют большую пористую полость, чем другие шесть трансмембранных доменов калиевых каналов, и содержат остатки ароматических аминокислот в области S6 канала, что придает им высокую восприимчивость к взаимодействию с АП [48].
5 E14 and S7B Clinical and nonclinical evaluation of OT/OTc interval prolongation and proarrhythmic potential - Ouestions and answers. Guidance for Industry. ICH; 2022. https://www.fda.gov/media/161198/download
6 https://doi.org/10.30895/2312-7821-2024-410-tabl1
Антипсихотики первого поколения
К АП первого поколения относят большую группу ЛС, которые можно условно разделить на две подгруппы: с мощным антипсихотическим (инцизивным) действием и преимущественно седативным действием.
Антипсихотики с мощным антипсихотическим (инцизивным) действием. К этой подгруппе относят зарегистрированные в России галоперидол, дроперидол, зуклопентиксол, пер-феназин, трифлуоперазин, флупентиксол, флу-феназин7 и использующиеся в других странах бенперидол*8, пенфлуридол*, прохлорперазин*, пимозид*, пипотиазин* и тиотиксен*.
Наибольшее количество проанализированных нами исследований (8 из 11) было посвящено галоперидолу, но их результаты противоречивы. Согласно данным, приведенным C. Iribarren и соавт., галоперидол вызывает УИ OTc [33], а по результатам исследования Y.T. Xiang и соавт. галоперидол обладает низким риском УИ OTc (уровень значимости p=0,03; отношение шансов (ОШ) 0,4; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,1-0,9) [37]. S.L. CampLeman и соавт. зафиксировали УИ OTc в среднем на 8,8 мс при использовании галоперидола в токсических дозах в 24,4% случаев (ОШ 2,6; 95% ДИ 1,3-5,4) [42]. E. Raschi и соавт. заявляют о повышении риска развития TdP при применении галоперидола [39]. Однако в ряде исследований не выявлено значимого УИ OTc при использовании галоперидола как в терапевтических [22], так и в токсических дозах [38]. N. Naksuk и соавт. не обнаружили повышения риска СВС у пациентов отделения интенсивной терапии, получавших низкие дозы галоперидола для купирования делирия [49]. B. SaLvati и соавт. не обнаружили УИ OTc у пациентов, принимающих галоперидол в пероральной форме [28].
Зуклопентиксол, согласно данным M.E. Friedrich и соавт., не вызывает УИ OTc [22], однако повышает риск развития TdP по результатам исследования E. Raschi и соавт. [39]. По результатам трех исследований флупентиксол при приеме в терапевтических дозах не вызывает УИ OTc [22], в токсических дозах - вызывает УИ OTc <10 мс [5] и повышает риск развития TdP [39]. Флуфеназин по результатам исследования M.E. Friedrich и соавт. не вызывает УИ OTc [22]. Однако согласно данным P.D. Lambiase и соавт. этот АП вызывает УИ OTc <10 мс при использовании в терапевтических дозах [5] и >20 мс при использовании в токсических дозах [5].
7 https://qrLs.rosminzdrav.ru/
8 Здесь и далее в статье знаком «*» отмечены антипсихотики,
Перфеназин и прохлорперазин* при применении в токсических дозах вызывают УИ ОТс <10 мс [5], а трифлуоперазин не вызывает УИ ОТс [38]. Результаты исследования S.R. Beadh и соавт. показывают, что дроперидол вызывает УИ ОТс у 1-9% пациентов, но не повышает риск развития TdP [50]. Бенперидол* вызывает УИ ОТс, но реже, чем галоперидол (р=0,049) [51]. Пимозид* вызывает УИ ОТс [33] и повышает риск развития TdP [39] у пациентов с психическими расстройствами.
Исследований влияния пенфлуридола*, пипо-тиазина* и тиотиксена* на интервал ОТс за анализируемый период нами не найдено.
Антипсихотики с преимущественно седативным действием. Ко второй подгруппе АП первого поколения относят зарегистрированные в Российской Федерации хлорпромазин, тиори-дазин, левомепромазин, перициазин, промазин, тиаприд, хлорпротиксен и незарегистрированные мезоридазин*, мелперон*, пипамперон*, ци-амемазин*.
Хлорпромазин вызывает УИ ОТс (ОШ 1,9; 95% ДИ: 1,07-3,5) [33, 37], >10 мс при использовании в терапевтических [5] и в токсических дозах (17%; 95% ДИ: 7-36%) [38]. По результатам трех исследований тиоридазин вызывает УИ ОТс [33] при использовании как в терапевтических (ОШ 4,4; 95% ДИ: 1,2-15,2) [37], так и в токсических дозах [38], а также повышает риск развития TdP [38]. Левомепромазин по результатам исследования M.E. Friedi-idn и соавт. не вызывает УИ ОТс [22]. Однако согласно данным исследования P.D. Lambiase и соавт. он вызывает УИ ОТс >10 мс при использовании в терапевтических дозах [5] и повышает риск развития TdP [39]. Согласно результатам исследования I. Berling и соавт. перициазин не вызывает УИ ОТс при использовании в токсических дозах [38]. Хлорпротиксен не вызывает УИ ОТс [22], но повышает риск развития TdP [39]. Промазин, тиаприд и пипамперон* также повышают риск развития TdP [39]. Мелперон* вызывает УИ ОТс >10 мс при использовании в терапевтических дозах [5] и повышает риск развития TdP [39].
Исследований влияния мезоридазина* на интервал ОТс за анализируемый период нами не найдено.
Антипсихотики второго поколения
К АП второго поколения относят подгруппы препаратов с преимущественно стимулирующим (дезингибирующим) действием,
не зарегистрированные в Российской Федерации.
мультирецепторные блокаторы и селективные антагонисты дофаминовых и серотониновых рецепторов.
Антипсихотики с преимущественно стимулирующим (дезингибирующим) действием. К этой подгруппе можно отнести амисульприд и суль-пирид9.
В исследованиях M.E. Friedrich и соавт. [22] и M.H. Zhu и соавт. [52] не выявлено УИ OTc при применении амисульприда. Однако в большинстве исследований обнаружено УИ OTc при его приеме: >10 мс при использовании в терапевтических дозах [5], частота случаев УИ ОТс повышается при использовании препарата в токсических дозах (28%; 95% ДИ: 17-42%) [38, 52], что ассоциировано с повышением риска развития TdP [39].
Сульпирид, согласно данным двух исследований, вызывает УИ OTc при использовании в терапевтических дозах "(ОШ 2,4; 95% ДИ: 1,3-4,5) [37], риск кардиотоксичности препарата повышается при его использовании в токсических дозах [5].
Мультирецепторные блокаторы (серото-нин-дофаминовые 5-НТ2А^2 антагонисты, антагонисты М1-рецепторов, антагонисты Н1-рецепторов). В Российской Федерации разрешено применение препаратов кветиапин, клозапин, оланзапин10. В других странах используют также азенапин*, зотепин*, клотиапин*, локсапин*.
По результатам исследования Y.T. Xiang и соавт. кветиапин обладает низким риском УИ OT (p=0,053; ОШ 0,2; 95% ДИ: 0,05-1,02) [37]. Согласно данным 7 исследований кветиапин вызывает УИ OTc [33, 34, 53] >10 мс при использовании в терапевтических дозах [5] и в среднем на 14,1 мс при приеме в токсических дозах в 20,4% случаев (ОШ 1,87; 95% ДИ: 1,5-2,4) [42], (12%; 95% ДИ: 5-27%) [38] и повышает риск развития TdP [39, 53]. При этом использование низких доз кветиапина для купирования делирия у пациентов отделения интенсивной терапии оказалось безопасным и не повышало риск СВС [49].
Клозапин вызывает УИ OTc [28, 33, 50] (ОШ 2,4; 95% ДИ: 1,4-4,2) [5, 22, 37] и повышает риск развития TdP [39]. Клотиапин* также вызывает УИ OTc [28]. По результатам исследования S.R. Beach и соавт. азенапин* вызывает значительное УИ OTc [50]. Однако P.D. Lambiase и соавт. обнаружили, что при использовании
9 https://qrls.rosminzdrav.ru/
10 Там же.
11 Там же.
этого АП в токсических дозах УИ ОТс составляет <10 мс [5].
Противоречивые выводы сделаны по результатам исследований оланзапина. По данным одних публикаций оланзапин вызывает значительное УИ ОТс [50] и повышает риск развития ТСР [39]. По данным других - оланза-пин при приеме в средних и максимальных суточных дозах обладает низким риском УИ ОТ (¿=0,03; ОШ 0,3; 95% ДИ: 0,1-0,9) [34, 37]. Прием оланзапина в токсических дозах, по данным S.L. Сатр1етап и соавт., не вызывает УИ ОТс [42], но результаты двух других исследований продемонстрировали негрубые УИ ОТс: <10 мс [5] в 3% случаев (95% ДИ: 0,5-10%) [38]. Согласно результатам исследования W.S. Aronow и соавт. оланзапин не вызывает УИ ОТс при монотерапии, но при политерапии с другими ЛС группы риска вызывает УИ ОТс и повышает риск развития ТСР [53], например в сочетании с антидепрессантами [23] и антиконвульсантами [54].
По результатам трех исследований лок-сапин* вызывает незначительное УИ ОТс (на 4-5 мс) при приеме в терапевтических дозах [50] и <10 мс при использовании в токсических дозах [5], но при этом повышает риск развития ТСР [39].
Исследований влияния зотепина* на интервал ОТс за анализируемый период нами не найдено.
Селективные антагонисты дофаминовых D2-рецепторов и серотониновых 5-НТ2А-рецепторов. В этой подгруппе разрешены к применению в Российской Федерации зипрасидон, луразидон, палиперидон, рисперидон и сертин-дол11. В других странах используют также бло-нансерин*, илоперидон*, пероспирон*.
По результатам 5 исследований зипрасидон вызывает значительное УИ ОТс [33, 50] - более 10 мс [5] и даже более 30 мс [53], повышает риск развития ТСР [39, 50], особенно при политерапии [23, 53, 54]. Сертиндол вызывает УИ ОТс при использовании в терапевтических дозах: по одним данным, в среднем до 19 мс [41], по другим -более 20 мс [5]. Илоперидон* вызывает значительное УИ ОТс - более 10 мс [50].
Рисперидон также вызывает УИ ОТс [5, 33, 35, 37, 53]. При использовании в токсических дозах этот АП вызывает УИ ОТс <10 мс [5], реже -от 12,0 (95% ДИ: 5-27%) [38] до 17,2% случаев (ОШ 1,4; 95% ДИ: 0,7-2,8) [42] - более 10 мс.
Препарат повышает риск развития TdP [39, 53]. По данным S.R. Beach и соавт., рисперидон вызывает УИ OTc и повышает риск развития TdP при наличии других факторов риска [23, 50].
Палиперидон вызывает УИ OTc >10 мс только при использовании в токсических дозах [5]. Луразидон не вызывает УИ OTc [5, 28].
Блонансерин* не вызывает УИ OTc [55]. Однако R. Kambayashi и соавт. зарегистрировали случай развития TdP у японца с наследственным синдромом УИ OTc (LOT3) при смене терапии с пероспирона* на блонансерин* [36]. Авторы объяснили это тем, что блонансерин* может вызывать рефлекторно-индуцированное повышение симпатического тонуса, приводящее к увеличению тока кальция, входящего в карди-омиоциты. Таким образом, блонансерин* может вызывать внутриклеточную перегрузку кальцием, вызывающую раннюю постдеполяризацию мембраны кардиомиоцитов, что может объяснить появление TdP у пациента [36].
Исследований влияния пероспирона* на интервал OTc за анализируемый период нами не найдено.
Антипсихотики третьего поколения
АП третьего поколения представляют собой подгруппу парциальных агонистов дофаминовых рецепторов и подгруппу селективных агонистов обратного захвата серотонина и антагонистов серотониновых рецепторов.
Парциальные агонисты дофаминовых D2- и серотониновых 5-НТ1А-рецепторов и антагонисты серотониновых 5-НТ2А-рецепторов. К этой подгруппе относят арипипразол, брекспипразол, карипразин, разрешенные к медицинскому применению в Российской Федерации12, и применяемый за рубежом луматеперон*.
По результатам 5 исследований арипипразол не вызывает УИ OT [22, 28, 56-59], в том числе при использовании в токсических дозах [38]. Согласно другим исследованиям, арипипразол вызывает УИ OTc в среднем на 7,6 мс в терапевтических дозах [33], <10 мс - при использовании в токсических дозах [5] или при политерапии [53], но может повышать риск развития TdP при наличии других факторов риска [39, 50] или политерапии [53]. Брекспипразол [5, 53] и карипразин не вызывают УИ OTc [5].
Исследований влияния луматеперона* на интервал OTc за анализируемый период нами не найдено.
Селективные агонисты обратного захвата серотонина и антагонист 5-HT2A рецепторов. Эта подгруппа в настоящее время представлена единственным АП - пимавансерином*, не зарегистрированным в Российской Федерации.
Пимавансерин* редко (в 1,1% случаев) вызывает УИ OTc >60 мс [60, 61]. В рандомизированном клиническом исследовании эффективности пимавансерина (фаза III) для терапии психотических симптомов у пациентов с болезнью Паркинсона или болезнью Альцгеймера среднее УИ O^ составило 5,4 ± 0,9 мс. У одного пациента (3%) наблюдалось бессимптомное увеличение OTc более чем на 60 мс. Всего при применении пимавансерина* было зарегистрировано 5 случаев клинически значимого, но бессимптомного УИ OT (1,3%) [40].
Обновление данных о кардиотоксичности антипсихотиков
Проведенные нами анализ публикаций последних лет и систематизация данных продемонстрировали, что большинство АП первого поколения дозозависимо увеличивают длительность интервала OTc, в низких дозах не оказывая кардиотоксического действия, но проявляя его в высоких терапевтических и токсических дозах. Важное значение имеет форма приема АП. Например, применение парентеральной формы галоперидола требует от психиатра большей настороженности в плане этой кардиотоксиче-ской НР. Принято считать, что внутривенное введение галоперидола несет более высокий риск УИ OTc и развития TdP, чем пероральный прием. Y. Ozeki и соавт. обнаружили, что из 11 случаев летального исхода в результате TdP 8 случаев произошли при внутривенном применении галоперидола [62]. В связи с этим FDA рекомендовало проводить ЭКГ всем пациентам, получающим галоперидол [44]. Однако в более позднем исследовании S.R. Beach и соавт. не обнаружено однозначного доказательства того, что внутривенное введение некоторых АП (в частности, галоперидола) сопряжено с большим риском УИ OT или TdP, чем применение других АП. По данным большинства проспективных исследований внутривенное использование галоперидола
12 https://qrls.rosminzdrav.ru/
не вызывало большего УИ ОТс, чем плацебо, а частота развития TdP оказалась низкой [63].
Среди АП первого поколения риски УИ ОТс и развития TdP выше у ЛС подгруппы с преимущественно седативным эффектом по сравнению с препаратами подгруппы инцизивных АП. Наибольший риск УИ ОТс имеют тиоридазин, хлорпромазин и левомепромазин. По требованию FDA в 2000 г. фармацевтическая компания Novartis внесла поправки в маркировку тиори-дазина с указанием на риск развития TdP и СВС при его приеме [64].
Широко распространено мнение, что АП второго поколения реже вызывают УИ ОТс по сравнению с АП первого поколения [1]. Результаты проведенного нами обзора не позволяют подтвердить эту точку зрения. Для АП второго и третьего поколений в меньшей степени характерна связь между концентрацией АП в сыворотке крови и выраженностью УИ ОТс [65], в то время как дозозависимая кардиотоксич-ность характерна для АП первого поколения. Все АП второго поколения (подгруппы с преимущественно дезингибирующим действием и подгруппы мультирецепторных блокато-ров) удлиняют интервал ОТс и повышают риск TdP (наиболее высокий риск имеет клозапин). Неоднозначны результаты исследований олан-запина. W.S. Aronow и соавт., проанализировав базу данных Medicaid, пришли к выводу, что кветиапин связан с меньшим риском TdP и СВС по сравнению с оланзапином [53]. Однако, согласно данным исследований M.P. Hanna и соавт., УИ ОТс чаще наблюдалось у пациентов, принимавших кветиапин, чем оланзапин, хотя количество случаев этой НР при приеме обоих АП в когорте было относительно низким [34]. В 2011 г. FDA выпустило предупреждение о способности кветиапина вызывать УИ ОТс при передозировке или при наличии значимых факторов риска [50] и поручило компании AstraZeneca добавить предупреждение к маркировке кветиапина о возможности развития УИ ОТс и TdP при его приеме [47].
Большинство АП подгруппы селективных антагонистов дофаминовых и серотониновых рецепторов удлиняют интервал ОТс и повышают риск развития TdP. В наибольшей степени это характерно для сертиндола и зипрасидона. Низкий риск развития этой НР выявлен для па-липеридона. Не обнаружено УИ ОТс при приеме луразидона.
13 https://doi.org/10.30895/2312-7821-2024-410-tabl1
14 www.CredibleMeds.org
Наиболее безопасными с точки зрения возникновения УИ ОТс представляются АП подгруппы парциальных агонистов дофаминовых и серотониновых 5-НТ1А-рецепторов. Редкие сообщения об УИ ОТс и развитии TdP относились только к арипипразолу. Сведений о развитии кардиотоксических НР при приеме брекспипра-зола и карипразина нами не обнаружено.
В исследовании C. Bordet и соавт. сертиндол продемонстрировал самый высокий риск УИ ОТс, за ним следовали зипразидон и амисуль-прид. Наименьший риск УИ ОТс выявлен для луразидона. АП первого поколения были связаны с более высоким риском УИ ОТс (ОШ 1,21; 95% ДИ: 1,10-1,33), чем АП второго поколения [45].
Согласно результатам исследования A. Preda и соавт. риск УИ ОТс был значительно ниже у пациентов, получавших арипипразол, по сравнению с теми, кто получал клозапин (ОШ 0,29; 95% ДИ: 0,22-0,38 и ОШ 0,05; 95% ДИ: 0,0-0,79) [66]. S.R. Beadh и соавт. показали, что тиорида-зин, зипразидон и препараты галоперидола для внутривенного применения имели наибольший риск УИ ОТс и ассоциировались с развитием TdP. Арипипразол оказался наиболее безопасным АП [67]. В исследовании C.S. Wu и соавт. наибольший риск АП-индуцированного УИ ОТс был обнаружен для клотиапина*, галоперидола, прохлорперазина*, тиоридазина, оланзапина, кветиапина, рисперидона и сульпирида [68].
На основе результатов ранее проведенных исследований [28, 50, 69-71], в зависимости от риска УИ ОТс применяющиеся в реальной клинической практике АП были разделены нами на 3 группы: низкого (арипипразол, луразидон, карипразин, палиперидон, зуклопентиксол), умеренного (кветиапин, перфеназин, флуфена-зин, оланзапин, клотиапин*, галоперидол) и высокого риска (хлорпромазин, промазин, клоза-пин, левомепромазин, зипрасидон).
Однако связь между АП-индуцированным УИ ОТс и развитием TdP неоднозначна. В случае гомогенного действия АП на кардиомиоциты риск развития TdP может быть низкий, несмотря на значительное УИ ОТс [26]. Для проверки риска развития АП-индуцированной TdP все рассмотренные АП (табл. 113) были занесены нами в поисковую систему базы данных CredibleMeds - постоянно обновляемого ресурса, разработанного специалистами Аризонского университета (Arizona Center for Eduœtion and Reserdh on Therapeutic, AzCERT)14.
Рис. 2. Распределение антипсихотиков по группам в соответствии с риском развития Torsade de Pointes (по данным www.CredibleMeds.org). Знаком «*» отмечены лекарственные препараты, не зарегистрированные в Российской Федерации
Примечание. В списке OTdrugs базы Crediblemeds.org отсутствуют данные о препаратах блонансерин*, кло-тиапин*, пероспирон*, пипотиазин*, промазин, тиотиксен*, трифлуоперазин (дата последнего обновления 12.12.2023)
Fig. 2. Antipsychotics grouped by the drug-associated risk of Torsade de Pointes (according to www.CredibleMeds. org). Asterisks (*) show antipsychotics that are not approved in Russia
Note. The OTdrugs list at CredibleMeds.org does not include data on blonanserin*, clotiapine*, perospirone*, pipothi-azine*, promazine, thiothixene*, and trifluoperazine (last update: 12.12.2023)
Известный риск Known Risk Возможный риск Possible Risk Условный риск Conditional Risk Нет достаточных сведений о влиянии на интервал ОТ Insufficient Evidence of QT Prolongation
Галоперидол Азенапин" Амисульпирид Бенперидол"
Haloperidol Asenapine* Amisulpride Benperidol*
Дроперидол Арипипразол Зипрасидон Брекспипразол
Droperidol Aripiprazole Ziprasidone Brexpiprazole
Левомепромазин Зотепин* Кветиапин Карипразин
Levomepromazine Zotepine* Quetiapine Cariprazine
Мезоридазин" Зуклопентиксол Оланзапин Локсапин"
Mesoridazine* Zuclopenthixol Olanzapine Loxapine
Пимозид" Илоперидон" Рисперидон Пенфлуридол"
Pimozide* Iloperidone* Risperidone Penfluridol*
Сертиндол Клозапин Перициазин
Sertindole Clozapine Pericyazine
Сульпирид Луматеперон" Прохлорперазин"
Sulpiride Lumateperone* Prochlorperazine*
Тиоридазин Луразидон Флуфеназин
Thioridazine Lurasidone Fluphenazine
Хлорпромазин Мелперон"
Chlorpromazine Melperone*
Хлорпротиксен Палиперидон
Chlorprothixene Paliperidone
Перфеназин
Perphenazine
Пимавансерин"
Pimavanserin*
Пипамперон"
Pipamperone*
Тиаприд
Tiapride
Флупентиксол
Flupentixol
Рисунок подготовлен авторами / The figure is prepared by the authors
Это некоммерческий проект, основной задачей которого является содействие безопасному использованию ЛС. В соответствии с полученными результатами, в CredibLeMeds® АП разделены на 4 группы согласно риску развития TdP (рис. 2).
К группе имеющих известный риск развития TdP отнесены АП, для которых представлены веские доказательства, подтверждающие, что эти АП удлиняют интервал ОТ и явно связаны с риском TdP, даже если их принимать в соответствии с официальной инструкцией по медицинскому применению. К группе ЛС
возможного риска отнесены АП, для которых имеются веские доказательства ассоциации применения этих препаратов с возможным удлинением интервала ОТ, но в настоящее время недостаточно доказательств того, что эти АП при использовании в соответствии с указаниями в официальной инструкции по медицинскому применению связаны с риском развития TdR К группе ЛС условного риска отнесены АП, для которых имеются существенные данные, подтверждающие связь между их применением и риском TdP, но только при определенных
условиях (например, избыточная доза, гипока-лиемия, врожденный УИ ОТ или взаимодействие между АП, которое приводит к УИ ОТ).
В отдельную группу включены АП, для которых нет достаточных сведений о влиянии на интервал ОТ. Эти АП рассмотрены в базе данных СгеС^1еМеСБ, но имеющиеся в настоящее время доказательства недостаточны для отнесения АП ни к одной из категорий риска желудочковой тахикардии. Это не является свидетельством отсутствия рисков УИ ОТ или ТСР при применении данных АП, так как не исключена вероятность, что ЛС не были должным образом протестированы.
Рекомендации по снижению риска развития антипсихотик-индуцированной TdP
Учитывая приведенные в настоящем обзоре данные, для уменьшения риска АП-индуцированной ТСР нами сформулированы следующие рекомендации:
1) с осторожностью назначать АП, удлиняющий интервал ОТс, пациентам, имеющим модифицируемые и немодифицируемые факторы риска (рис. 3);
2) избегать назначения АП, удлиняющего интервал ОТс, пациентам с интервалом ОТс >450 мс до лечения;
3) прекратить прием АП, удлиняющего интервал ОТс, если интервал ОТс удлиняется до 500 мс и более после начала терапии;
4) уменьшить дозу или прекратить прием АП, удлиняющего интервал ОТс, если интервал ОТс увеличивается на 60 мс и более по сравнению с его значением до лечения;
5) поддерживать концентрацию калия, магния и кальция в сыворотке крови в пределах нормы;
6) избегать клинически значимых межлекарственных взаимодействий, повышающих риск УИ ОТс;
7) избегать быстрого внутривенного введения АП, удлиняющего интервал ОТс;
8) избегать одновременного применения более одного АП, удлиняющего интервал ОТс;
9) избегать использования АП, удлиняющего интервал ОТс, у пациентов с ТСР в анамнезе или у тех, у кого ранее была проведена реанимация после эпизода внезапной сердечной смерти.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Результаты анализа проведенных ранее исследований демонстрируют, что основной механизм кардиотоксического действия АП
заключается в ингибировании ими потенциал-зависимых ионных каналов мембраны кардиомиоцитов (прежде всего калиевых). Большинство АП первого поколения оказывают дозозависимый эффект на длительность интервала OTc, при этом наибольшим риском удлинения интервала OTc и развития TdP обладают тиоридазин, хлорпромазин и лево-мепромазин. Считается, что применение АП новых поколений ассоциировано с меньшим риском удлинения интервала O^ по сравнению с АП первого поколения, но результаты проведенного нами обзора опровергают эту точку зрения. Для АП второго и третьего поколений в меньшей степени характерна связь между их сывороточной концентрацией и выраженностью удлинения интервала OTc Все АП второго поколения удлиняют интервал OTc и повышают риск TdP, наибольший риск связывают с применением клозапина и олан-запина. В зависимости от степени риска удлинения интервала OTc АП могут быть разделены на 3 группы: низкого (арипипразол, луразидон, карипразин, палиперидон, зукло-пентиксол), умеренного (кветиапин, перфена-зин, флуфеназин, оланзапин, клотиапин, га-лоперидол) и высокого риска (хлорпромазин, промазин, клозапин, левомепромазин, зи-прасидон). Обнаружено, что связь между АП-индуцированным удлинением интервала OT и развитием TdP неоднозначна. В случае гомогенного действия АП на кардиомиоциты риск развития TdP низкий, несмотря на значительное удлинение интервала OTc
Целесообразно до начала и на фоне приема АП проводить динамическую оценку продолжительности интервала OT для достижения оптимального баланса между эффективностью и безопасностью психофармакотерапии и минимизации вероятности возникновения потенциально фатальных АП-индуцированных аритмо-генных кардиологических НР.
Обобщенные данные о механизмах АП-индуцированного УИ OTc о влиянии АП разных фармакологических групп и поколений на длительность интервала OT и риск развития TdP у пациентов с психическими расстройствами могут быть востребованы психиатрами и клиническими фармакологами. Подбор АП, их доз и длительности приема на основе предложенных рекомендаций будет способствовать минимизации вероятности возникновения потенциально фатальных АП-индуцированных аритмогенных кардиологических НР.
Рисунок подготовлен авторами / The figure is prepared by the authors
Рис. 3. Факторы риска антипсихотик-индуцированного удлинения интервала OTc и развития Torsade de Pointes (адаптировано авторами из [23])
Fig. 3. Risk factors for antipsychotic-induced OTc prolongation and Torsade de Pointes (adapted by the authors from [23])
Примечание. OTC - скорректированный интервал OT. Note. OTc, corrected OT interval.
Факторы риска антипсихотик-индуцированного удлинения интервала OTc и развития Torsade de Pointes Risk factors for antipsychotic-induced QTc prolongation and Torsade de Pointes
Модифицируемые Modifiable
Немодифицируемые Non-modifiable
■ Электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомаг-ниемия, гипокальциемия) / Electrolyte disturbances (hypokalaemia, hypomagnesaemia, hypocalcaemia)
■ Лечение диуретиками / Treatment with diuretics
■ Использование антипсихотиков, удлиняющих интервал OTC / Use of QTc-prolonging antipsychotics
■ Неадекватное дозирование антипсихотиков, удлиняющих интервал OTC, при почечной недостаточности / Inadequate dosing of QTc-prolonging antipsychotics in renal failure
■ Быстрое внутривенное введение антипсихотиков, удлиняющих интервал OTC / Rapid intravenous administration of QTc-prolonging antipsychotics
■ Межлекарственные взаимодействия / Drug-drug interactions
Возраст старше 65 лет / Age over 65 Женский пол / Female Брадикардия / Bradycardia
Врожденный синдром удлиненного интервала OTC / Congenital long QTc syndrome
Генетическая предрасположенность к замедлению метаболизма антипсихотиков и/или замедлению их эффлюкса (фенотип «медленный метаболизатор») / Genetic predisposition to slow metabolism and/or slow efflux of antipsychotics (poor-metaboliser phenotype)
Увеличение интервала OTc >60 мс по сравнению со значением до лечения / QTc prolongation of >60 ms compared to the pre-treatment value
OTc >500 мс / QTc >500 ms
Заболевания сердца (инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса) / Heart diseases (myocardial infarction, chronic heart failure with reduced ejection fraction)
Недавняя кардиоверсия / Recent cardioversion
Заболевания печени (декомпенсированные) / Hepatic diseases (decompensated)
Заболевания щитовидной железы (декомпенсированные) / Thyroid diseases (decompensated)
Повышенный уровень С-реактивного белка / Elevated C-reactive protein levels
Литература / References
1. Chohan PS, Mittal R, Javed A. Antipsychotic mediation and ОТ prolongation. Pak J Med Sci. 2015;31(5):1269-71. https://doi.org/10.12669/pjms.315.8998
2. Khasanova AK. Pharmacogenetic factors of clozap-ine-induced metabolic syndrome. Personalized Psychiatry and Neurology. 2023;3(2):38-47. https://doi.org/10.52667/2712-9179-2023-3-2-38-47
3. Giardin F, Gex-Fabry M, Berney P, Shah D, Gaspoz J, Dayer P. Drug-induced long ОТ in adult psychiatric inpatients: the 5-year cross-sectional ECG screening outcome in psychiatry study. Am J Psychiatry. 2013;170(12):1468-76.
https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2013.12060860
4. Aкимова ЕС, Зиганшина ЛЕ, Лоранская ИД, Качан ВО, Клепикова МВ, Кочетков AИ и др. Лекарственно-индуцированные заболевания. М.: Прометей; 2022. Akimova ES, Ziqanshina LE, Loranskaya ID, Kachan VO, Klepikova MV, Kochetkov AI, et al. Drug-induced diseases. Moscow: Prometheus; 2022 (In Russ.). EDN: SSCIYA
5. Lambiase PD, de Bono JP, Schilling RJ, Lowe M, Tur-ley A, Slade A, et al. British Heart Rhythm Society Clinical practice guidelines on the management of patients developing OT prolongation on anti-psychotic medication. Arrhythm Electrophysiol Rev. 2019;8(3):161-5.
https://doi.orq/10.15420/aer.2019.8.3.G1
6. Абриталин ЕЮ, Александровский ЮА, Ананьева НИ, Аничков АД, Ахапкин РВ, Букреева НД и др. Психиатрия: национальное руководство. М.: ГЭО-ТАР-Медиа; 2018.
Abritalin EU, Aleksandrovsky YuA, Ananieva NI, Anichkov AD, Ahrapkin RV, Bukreeva ND, et al. Psychiatry: a national guide. Moscow: GEOTAR-Media; 2018 (In Russ.). EDN: YMILDU
7. Gorobets LN, Semenova ND, Litvinov AV. Application of antipsychotic medication: gender differences in tolerance and medication response. Personalized Psychiatry and Neurology. 2022;2(2):57-66.
https://doi.org/10.52667/2712-9179-2022-2-2-57-66
8. Zhou J, Zhu T, Zhu X, Galling B, Xiao L. Factors associated with antipsychotic use in non-psychotic depressed patients: results from a clinical multicenter survey. BMC Psychiatry. 2022;22(1):80. https://doi.org/10.1186/s12888-021-03411-y
9. Jha MK, Mathew SJ. Pharmacotherapies for treatment-resistant depression: how antipsychotics fit in the rapidly evolving therapeutic landscape. Am J Psychiatry. 2023;180(3):190-9. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.20230025
10. Roessner V, Eichele H, Stern JS, Skov L, Rizzo R, Debes NM, et al. European clinical guidelines for Tourette syndrome and other tic disorders-version 2.0. Part III: pharmacological treatment. Eur Child Ad-olesc Psychiatry. 2022;31(3):425-41. https://doi.org/10.1007/s00787-021-01899-z
11. Leichsenring F, Heim N, Leweke F, Spitzer C, Stein-ert C, Kernberg OF. Borderline personality disorder: a review. JAMA. 2023;329(8):670-9. https://doi.org/10.1001/jama.2023.0589
12. Pascual JC, Arias L, Soler J. Pharmacological management of borderline personality disorder and common comorbidities. CNS Drugs. 2023;37:489-97. https://doi.org/10.1007/s40263-023-01015-6
13. Gomes T, Khuu W, Tadrous M, Vigod S, Cobigo V, Lunsky Y. Antipsychotic initiation among adults with intellectual and developmental disabilities in Ontario: a population-based cohort study. BMJ Open. 2019;9(7):e028125.
https://doi.org/10.1136/bmjopen-2018-028125
14. Pompili M, Ducci G, Galluzzo A, Rosso G, Palumbo C, De Berardis D. The management of psychomotor agitation associated with schizophrenia or bipolar disorder: a brief review. Int J Environ Res Public Health. 2021;18(8):4368.
https://doi.org/10.3390/ijerph18084368
15. Zareifopoulos N, Panayiotakopoulos G. Treatment options for acute agitation in psychiatric patients: theoretical and empirical evidence. Cureus. 2019;11(11):e6152. https://doi.org/10.7759/cureus.6152
16. Orzelska-Gorka J, Mikulska J, Wiszniewska A, Biata G. New atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia and depression. Int J Mol Sci. 2022;23(18):10624.
https://doi.org/10.3390/ijms231810624
17. MacKenzie NE, Kowalchuk C, Aqarwal SM, Cos-ta-Dookhan KA, Caravaqqio F, Gerretsen P, et al. Antipsychotics, metabolic adverse effects, and cognitive function in schizophrenia. Front Psychiatry. 2018;9:622.
https://doi.orq/10.3389/fpsyt.2018.00622
18. Wunderink L. Personalizing antipsychotic treatment: evidence and thoughts on individualized tailoring of antipsychotic dosage in the treatment of psychotic disorders. Ther Adv Psychopharmacol. 2019;9:2045125319836566. https://doi.org/10.1177/2045125319836566
19. Остроумова ОД, Голобородова ИВ. Лекарственно-индуцированное удлинение интервала OT: распространенность, факторы риска, лечение и профилактика. Consilium Medicum. 2019;21(5):62-7. Ostroumova OD, Goloborodova IV. Drug-induced long OT interval: prevalence, risk factors, treatment and prevention. Consilium Medicum. 2019;21(5):62-7 (In Russ.).
https://doi.org/10.26442/20751753.2019.5.190415
20. Волков ВП. Кардиотоксичность антипсихотических препаратов. Тверь: Триада; 2018.
Volkov VP. Cardiotoxicity of antipsychotic drugs. Tver: Ъ^а; 2018 (In Russ.). EDN: YMHBSX
21. Волков ВП. Нейролептическая кардиомиопатия. Тверь: Триада; 2020.
Volkov VP. Neuroleptic cardiomyopathy. Tver: Triadа; 2020 (In Russ.). EDN: TKMHCF
22. Friedrich ME, Winkler D, Konstantinidis A, Huf W, Engel R, Toto S, et al. Cardiovascular adverse reactions during antipsychotic treatment: results of AMSP, a drug surveillance program between 1993 and 2013. Int J Neuropsychopharmacol. 2020;23(2):67-75. https://doi.org/10.1093/ijnp/pyz046
23. Shnayder NA, Kidyaeva AV, Vaiman EE, Asadullin AR, Petrova MM, Kaskaeva DS, et al. Role of pharmacokinetics and pharmacogenetics of antidepressant-in-duced prolongation of the OT interval and Torsade de Pointes in patients with mental disorders. Personalized Psychiatry and Neurology. 2023;3(2):72-119. https://doi.org/10.52667/2712-9179-2023-3-2-72-119
24. Vandenberk B, Vandael E, Robyns T, Vandenberghe J, Garweg C, Foulon V, et al. Which OT correction formulae to use for OT monitoring? J Am Heart Assoc. 2016;5(6):e003264.
https://doi.org/10.1161/JAHA.116.003264
25. Drew BJ, Ackerman MJ, Funk M, Gibler WB, Klig-field P, Menon V, et al. Prevention of Torsade de Pointes in hospital settings: a scientific statement from the American Heart Association and the American College of Cardiology Foundation. Circulation. 2010;121(8):1047-60.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.109. 192704
26. Khatib R, Sabir FRN, Omari C, Pepper C, Tayebjee MH. Managing drug-induced OT prolongation in clinical practice. Postgrad Med J. 2021;97(1149):452-8. https://doi.org/10.1136/postgradmedj-2020-138661
27. Rochester MP, Kane AM, Linnebur SA, Fixen DR. Evaluating the risk of OTc prolongation associated with antidepressant use in older adults: a review of the evidence. Ther Adv Drug Saf. 2018;9(6):297-308.
https://doi.org/10.1177/2042098618772979
28. Salvati B, Miola A, Toffanin T, Pigato G, Pavan C, Fa-varo A, et al. Prevalence and risk factors for OTc prolongation in acute psychiatric hospitalization. Prim Care Companion CNS Disord. 2022;24(1):21m02915. https://doi.org/10.4088/PCC.21m02915
29. Christensen L, Turner JR, Peterson GM, Naunton M, Thomas J, Yee KC, Kosari S. Identification of risk of OT prolongation by pharmacists when conducting medication reviews in residential aged care settings: a missed opportunity? J Clin Med. 2019;8(11):1866. https://doi.org/10.3390/jcm8111866
30. Danielsson B, Collin J, Nyman A, Bergendal A, Borg N, State M, et al. Drug use and torsades de pointes cardiac arrhythmias in Sweden: a nationwide register-based cohort study. BMJ Open. 2020;10(3):e034560. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2019-034560
31. Salem JE, Dureau P, Bachelot A, Germain M, Voiriot P, Lebourgeois B, et al. Association of oral contraceptives with drug-induced OT interval prolongation in healthy nonmenopausal women. JAMA Cardiol. 2018;3(9):877-82.
https://doi.org/10.1001/jamacardio.2018.2251
32. Li M, Ramos LG. Drug-induced OT prolongation and Torsades de Pointes. P T. 2017;42(7):473-7. PMID: 28674475
33. Iribarren C, Round AD, Peng JA, Lu M, Zaroff JG, Holve TJ, et al. Validation of a population-based method to assess drug-induced alterations in the OT interval: a self-controlled crossover study. Pharma-coepidemiol Drug Saf. 2013;22(11):1222-32. https://doi.org/10.1002/pds.3479
34. Hanna MP, Adie SK, Ketcham SW, Deshmukh A, Gon-di K, Abdul-Aziz AA, et al. Atypical antipsychotic safety in the CICU. Am J Cardiol. 2022;163:117-23. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2021.09.052
35. Mizuki Y, Takaki M. Blonanserin ameliorated the tendency toward OTc prolongation associated with risperidone in a patient with schizophrenia. J Clin Psychopharmacol. 2015;35(1):101-2. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000000267
36. Kambayashi R, Hagiwara-Nagasawa M, Goto A, Chiba K, Izumi-Nakaseko H, Naito AT, et al. Experimental analysis of the onset mechanism of TdP reported in an LOT3 patient during pharmacological treatment with serotonin-dopamine antagonists against insomnia and nocturnal delirium. Heart Vessels. 2020;35(4):593-602.
https://doi.org/10.1007/s00380-019-01521-y
37. Xiang YT, Chiu HF, Ungvari GS, Correll CU, Lai KY, Wang CY, et al. OTc prolongation in schizophrenia patients in Asia: clinical correlates and trends between 2004 and 2008/2009. Hum Psychopharmacol. 2015;30(2):94-9. https://doi.org/10.1002/hup.2458
38. Berling I, Isbister GK. Prolonged OT risk assessment in antipsychotic overdose using the OT nomogram. Ann Emerg Med. 2015;66(2):154-64. https://doi.org/10.1016/j.annemergmed.2014.12.005
39. Raschi E, Poluzzi E, Salvo F, Koci A, Suling M, Antoni-azzi S, et al. The contribution of national spontaneous reporting systems to detect signals of torsado-genicity: issues emerging from the ARITMO project. Drug Saf. 2016;39(1):59-68. https://doi.org/10.1007/s40264-015-0353-1
40. Tariot PN, Cummings JL, Soto-Martin ME, Ballard C, Erten-Lyons D, Sultzer DL, et al. Trial of pimavan-serin in dementia-related psychosis. N Engl J Med. 2021;385(4):309-19.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa2034634
41. Nielsen J, Wang F, Graff C, Kanters JK. OT dynamics during treatment with sertindole. Ther Adv Psychopharmacol. 2015;5(1):26-31. https://doi.org/10.1177/2045125314560738
42. Campleman SL, Brent J, Pizon AF, Shulman J, Wax P, Manini AF; Toxicology Investigators' Consortium (ToxIC). Drug-specific risk of severe OT prolongation following acute drug overdose. Clin Toxicol (Phila). 2020;58(12):1326-34.
https://doi.org/10.1080/15563650.2020.1746330
43. Pereira L, Budovich A, Claudio-Saez M. Monitoring of metabolic adverse effects associated with atypical antipsychotic use in an outpatient psychiatric clinic. J Pharm Pract. 2018;32:1-6. https://doi.org/10.1177/0897190017752712
44. Sicouri S, Antzelevitch C. Mechanisms underlying the actions of antidepressant and antipsychotic drugs that cause sudden cardiac arrest. Arrhythm Electrophysiol Rev. 2018;7(3):199-209. https://doi.org/10.15420/aer.2018.29.2
45. Bordet C, Garcia P, Salvo F, Touafchia A, Galinier M, Sommet A, Montastruc F. Antipsychotics and risk of OT prolongation: a pharmacovigilance study. Psy-chopharmacology (Berl). 2023;240(1):199-202. https://doi.org/10.1007/s00213-022-06293-4
46. Yap YG, Camm AJ. Drug induced OT prolongation and Torsades de Pointes. Heart. 2003T89(11):1363-72. https://doi.org/10.1136/heart.89.11.1363
47. Hasnain M, Vieweg WV, Howland RH, Kogut C, Breden Crouse EL, Koneru JN, et al. Ouetiapine and the need for a thorough OT/OTc study. J Clin Psychopharmacol. 2014;34(1):3-6.
https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000000075
48. Duncan RS, McPate MJ, Ridley JM, Gao Z, James AF, Leishman DJ, et al. Inhibition of the HERG potassium channel by the tricyclic antidepressant doxepin. Bio-chem Pharmacol. 2007;74(3):425-37. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2007.04.024
49. Naksuk N, Thongprayoon C, Park JY, Sharma S, Gaba P, Rosenbaum AN, et al. Editor's choice-clinical impact of delirium and antipsychotic therapy: 10-year experience from a referral coronary care unit. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2017;6(6):560-8.
https://doi.org/10.1177/2048872615592232
50. Beach SR, Celano CM, Sugrue AM, Adams C, Ack-erman MJ, Noseworthy PA, Huffman JC. OT prolongation, Torsades de Pointes, and psychotropic medications: a five year update. Psychosomatics. 2018;59(2):105-22.
https://doi.org/10.1016/j.psym.2017.10.009
51. Schmidt A, Fischer P, Wally B, Scharfetter J. Influence of intravenous administration of the antipsychotic drug benperidol on the OT interval. Neuropsychiatr. 2017;31(4):172-5.
https://doi.org/10.1007/s40211-017-0230-5
52. Zhu MH, Liu ZJ, Hu OY, Yang JY, Jin Y, Zhu N, et al. Amisulpride augmentation therapy improves cognitive performance and psychopathology in clozap-ine-resistant treatment-refractory schizophrenia: a 12-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mil Med Res. 2022;9(1):59. https://doi.org/10.1186/s40779-022-00420-0
53. Aronow WS, Shamliyan TA. Effects of atypical anti-psychotic drugs on OT interval in patients with mental disorders. Ann Transl Med. 2018;6(8):147. https://doi.org/10.21037/atm.2018.03.17
54. Zhuravlev NM, Shnayder NA, Vaiman EE, Abdyra-khmanova AK, Petrova MM, Bochanova EN, et al. Interindividual variability of anticonvulsant-induced OT prolongation risk. Personalized Psychiatry and Neurology. 2022;1(2):22-45. https://doi.org/10.52667/2712-9179-2022-2-1-23-45
55. Iwata N, Ishigooka J, Naoi I, Matsumoto M, Kanamo-ri Y, Nakamura H, Higuchi T. Long-term safety and efficacy of blonanserin transdermal patches in Japanese patients with schizophrenia: a 52-week open-label, multicenter study. CNSDrugs. 2020;34(1):103-16. https://doi.org/10.1007/s40263-019-00692-6
56. Kane JM, Peters-Strickland T, Baker RA, Hertel P, Eramo A, Jin N, et al. Aripiprazole once-monthly in the acute treatment of schizophrenia: findings from a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry. 2014;75(11):1254-60. https://doi.org/10.4088/JCP.14m09168
57. Nasrallah HA, Aquila R, Du Y, Stanford AD, Claxton A, Weiden PJ. Long-term safety and tolerability of aripiprazole lauroxil in patients with schizophrenia. CNS Spectr. 2019;24(4):395-403. https://doi.org/10.1017/S1092852918001104
58. Pigott TA, Carson WH, Saha AR, Torbeyns AF, Stock EG, Ingenito GG; Aripiprazole Study Group. Aripiprazole for the prevention of relapse in stabilized patients with chronic schizophrenia: a placebo-controlled 26-week study. J Clin Psychiatry. 2003;64(9):1048-56. https://doi.org/10.4088/jcp.v64n0910
59. Kasper S, Lerman MN, McOuade RD, Saha A, Carson WH, Ali M, et al. Efficacy and safety of ari-piprazole vs. haloperidol for long-term maintenance treatment following acute relapse of schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol. 2003;6(4):325-37. https://doi.org/10.1017/S1461145703003651
60. Bugarski-Kirola D, Bitter I, Liu IY, Abbs B, Stankovic S. ENHANCE: phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study of adjunctive pimavanserin
for schizophrenia in patients with an inadequate response to antipsychotic treatment. Schizophr Bull Open. 2022;3:sgac006.
https://doi.org/10.1093/schizbullopen/sgac006
61. Bugarski-Kirola D, Arango C, Fava M, Nasrallah H, Liu IY, Abbs B, Stankovic S. Pimavanserin for negative symptoms of schizophrenia: results from the ADVANCE phase 2 randomised, placebo-controlled trial in North America and Europe. Lancet Psychiatry. 2022;9(1):46-58.
https://doi.org/10.1016/S2215-0366(21)00386-2
62. Ozeki Y, Fujii K, Kurimoto N, Yamada N, Okawa M, Aoki T, et al. OTc prolongation and antipsychotic medications in a sample of 1017 patients with schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2010;34(2):401-5. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2010.01.008
63. Beach SR, Gross AF, Hartney KE, Taylor JB, Rundell JR. Intravenous haloperidol: a systematic review of side effects and recommendations for clinical use. Gen Hosp Psychiatry. 2020;67:42-50. https://doi.org/10.1016/j.genhosppsych.2020.08.008
64. Малин ДИ, Рывкин ПВ, Булатова ДР. Синдром удлиненного интервала OT при применении антипсихотических и антидепрессивных препаратов. Современная терапия психических расстройств. 2023;(2):48-56.
Malin DI, Ryvkin PW, Bulatova DR. OT prolongation syndrome with antipsychotic and antidepres-sant drugs. Current Therapy of Mental Disorders. 2023;(2):48-56 (In Russ.). https://doi.org/10.21265/PSYPH.2023.69.57.006
65. Hommers L, Scherf-Clavel M, Stempel R, Roth J, Falter M, Deckert J, et al. Antipsychotics in routine treatment are minor contributors to OT prolongation compared to genetics and age. J Psychopharmacol. 2021;35(9):1127-33.
https://doi.org/10.1177/02698811211003477
66. Preda A, Shapiro BB. A safety evaluation of aripiprazole in the treatment of schizophrenia. Expert Opin Drug Saf. 2020;19(12):1529-38. https://doi.org/10.1080/14740338.2020.1832990
67. Beach SR, Celano CM, Noseworthy PA, Januzzi JL, Huffman JC. OTc prolongation, torsades de pointes, and psychotropic medications. Psychosomatics. 2013;54(1):1-13.
https://doi.org/10.1016/j.psym.2012.11.001
68. Wu CS, Tsai YT, Tsai HJ. Antipsychotic drugs and the risk of ventricular arrhythmia and/or sudden cardiac death: a nation-wide case-crossover study. J Am Heart Assoc. 2015;4(2):e001568. https://doi.org/10.1161/JAHA.114.001568
69. Leucht S, Cipriani A, Spineli L, et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet. 2015;3:925-927.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60733-3
70. Carra G, Crocamo C, Bartoli F, Lax A, Tremolada M, Lucii C, et al. First-generation antipsychotics and OTc: any role for mediating variables? Hum
Psychopharmacol. 2016;31(4):313-8. https://doi.orq/10.1002/hup.2540
71. Silvestre JS, Prous JR. Comparative evaluation of hERG potassium channel blockade by antipsychotics. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2007;29(7): 457-65.
https://doi.org/10.1358/mf.200729.71119172
72. Lehmann DF, Eqqleston WD, Wang D. Validation and clinical utility of the hERG /C50:Cmax ratio to determine the risk of drug-induced Torsades de Pointes: a meta-analysis. Pharmacotherapy 2018;38(3):341-8. https://doi.org/10.1002/phar.2087
73. Tie H, Walker BD, Valenzuela SM, Breit SN, Campbell TJ. The heart of psychotropic drug therapy. Lancet. 2000;355(9217):1825. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)73083-X
74. Le Marois M, Sanson C, Maizières MA, Partiseti M, Bohme GA. The atypic antipsychotic clozapine inhibits multiple cardiac ion channels. Naunyn Schmiede-
Дополнительная информация. Таблица 1 «Механизмы антипсихотик-индуцированного удлинения интервала OTc» размещена на сайте журнала «Безопасность и риск фармакотерапии». https://doi.org/10.30895/2312-7821-2024-410-tabl1
Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Р.Ф. На-сырова - концепция исследования, редактирование текста рукописи; А.В. Кидяева - сбор данных литературы, написание текста рукописи; М.М. Петрова -анализ нормативных документов, написание текста рукописи; Н.А. Шнайдер - дизайн исследования, редактирование текста рукописи.
bergs Arch Pharmacol. 2023;396(1):161-6. https://doi.org/10.1007/s00210-022-02314-3
75. Lee HJ, Choi JS, Hahn SJ. Mechanism of inhibition by olanzapine of cloned hERG potassium channels. Neurosci Lett. 2015;609:97-102. https://doi.org/10.10Wj.neulet201510.039
76. Lee HJ, Choi BH, Choi JS, Hahn SJ. Effects of ilo-peridone on hERG 1A/3.1 heterotetrameric channels. Neuroreport. 2021;32(16):1299-306. https://doi.org/10.1097/WNR.0000000000001724
77. Lee HJ, Choi JS, Choi BH, Hahn SJ. Inhibition of cloned hERG potassium channels by risperidone and paliperidone. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2017;390(6):633-42.
https://doi.org/10.1007/s00210-017-1364-5
78. Tamargo J. Drug-induced Torsade de Pointes: from molecular biology to bedside. Jpn J Pharmacol. 2000;83:1-19.
https://doi.org/10.1254/jjp.831
Additional information. Table 1 "Mechanisms of antipsy-chotic-induced OTc prolongation" is posted on the website of the journal Safety and Risk of Pharmacotherapy.
https://doi.org/10.30895/2312-7821-2024-410-tabl1
Authors' contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Regina F. Nasyrova conceptualised and designed the study, edited the manuscript. Alla V. Kidyaeva collected literature data and drafted the manuscript. Marina M. Petrova analysed regulatory documents and drafted the manuscript. Natalia A. Shnayder designed the study and edited the manuscript.
ОБ АВТОРАХ / AUTHORS
Насырова Регина Фаритовна, д-р мед. наук ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1874-9434 Кидяева Алла Викторовна ORCID: https://orcid.org/0009-0006-8999-9296 Петрова Марина Михайловна, д-р мед. наук, профессор
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8493-0058 Шнайдер Наталья Алексеевна, д-р мед. наук, профессор
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2840-837X
Поступила 18.12.2023 После доработки 05.02.2024 Принята к публикации 06.03.2024 Online first 16.05.2024
Regina F. Nasyrova, Dr. Sci. (Med.)
ORCID: https://orcid.org/00 00-0003-1874-9434
Alla V. Kidyaeva
ORCID: https://orcid.org/0009-0006-8999-9296 Marina M. Petrova, Dr. Sci. (Med.), Professor ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8493-0058 Natalia А. Shnayder, Dr. Sci. (Med.), Professor ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2840-837X
Received 18 December 2023 Revised 5 February 2024 Accepted 6 March 2024 Online first 16 May 2024
