Антиоксидантная терапия при бронхиальной астме

Провоторов В.М.; Будневский А.В.; Филатова Юлия Игоревна; Перфильева М.В.

АНТИОКСИДАНТНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

Провоторов В.М., Будневский А.В., Филатова Ю.И., Перфильева М.В.

ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, 394036, г. Воронеж

Для корреспонденции: Филатова Юлия Игоревна — аспирант каф. факультетской терапии; e-mail: [email protected]

Обобщены результаты исследований по изучению влияния антиоксидантов на клиническое течение бронхиальной астмы. Это заболевание сопровождается гиперактивацией процессов перекисного окисления липидов. Использование антиоксидантов у больных бронхиальной астмой корригирует процессы свободнорадикального (перекисного) окисления, позволяет более эффективно достигнуть контроля над клиническими симптомами заболевания и улучшить показатели функции внешнего дыхания по сравнению с таковыми у пациентов, получающих только стандартную терапию.

Кл ючевые слов а: бронхиальная астма; перекисное окисление липидов; антиоксиданты.

Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (8): 19—22.

ANTIOXIDANT THERAPY OF BRONCHIAL ASTHMA Provotorov V.M., BudnevskyA.V., Filatova Yu.I., Perfil'evaM.V.

N.N. Burdenko Voronezh State Medical Academy, Voronezh, Russia Correspondence to: Yulia I. Filatova — MD; e-mail: [email protected]

This paper summarizes results of the investigations into the influence of antioxidants on the clinical picture of bronchial asthma. This disease is known to be accompanied by hyperactivation of lipid peroxidation. The use of antioxidants permits to correct free-radical oxidation (peroxidation) and enhances effectiveness of control over clinical symptoms. Moreover, they more effectively improve external куызшкфешщт than conventional therapy.

Key words: bronchial asthma; lipid peroxidation; antioxidants.

Citation: Klin. med. 2015; 93 (8): 19—22. (in Russian)

В понимании сущности бронхиальной астмы (БА), механизмов ее развития имеется много противоречий и неясностей. Поэтому необходимо проводить углубленные исследования, касающиеся этой важнейшей проблемы медицины, пониманию сути хронического воспаления дыхательных путей, сопровождающегося бронхиальной гиперреактивностью.

Распространенность БА значительно возрастает во всем мире, особенно в развитых странах [1]. В настоящее время в Великобритании 5,4 млн человек получают противоастматическое лечение — 1,1 млн детей (1 из 11) и 4,3 млн взрослых (1 из 12). Это одни из самых высоких показателей в Европе; в среднем 3 человека в день умирают от БА. По оценкам экспертов, 75% госпитализаций в связи с БА можно избежать и 90% летальных исходов — предотвратить [2].

По современным данным, БА — это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в развитии которого принимают участие многие клетки и клеточные элементы [3]. Вопросам патогенеза БА посвящено большое количество исследований отечественных и зарубежных ученых [4—12].

Установлено, что БА и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) имеют общее генетическое происхождение, обусловленное полиморфизмом генов, участвующих в развитии легких [13]. О. Нипш^Ьаке и соавт. [14] обнаружили аллели, оказывающие положительное влияние на функцию легких у детей с БА, а также снижающие риск возникновения ХОБЛ при

курении. М. ЛЪгаш80п и соавт. [15] считают, что из-за общих факторов риска (курение), сходных симптомов и других клинических проявлений не всегда возможно четкое разграничение БА и ХОБЛ. Важную роль в развитии БА играет оксидативный стресс (ОС), вызванный накоплением оксидантов и снижением анти-оксидантной защиты. ОС изменяет или инактивирует функции основных белков, липидов и нуклеиновых кислот, что приводит к тяжелым повреждениям клеток, их дисфункции и гибели [16]. ОС при БА вызван гиперпродукцией оксидантов макрофагами, нейтрофилами и эозинофилами или недостаточностью антиоксидант-ной защиты [1].

При патологических процессах происходит усиление генерации активных форм кислорода(АФК) — свободных радикалов (супероксидный анион-радикал, радикалы гидроксила и монооксида азота) и нерадикальных прооксидантов (синглетный кислород, пероксид водорода, гипохлорит, липогидропероксиды) , а также активных форм азота (АФА) — оксида азота, перок-синитрита, оксидов азота других валентностей. АФК и АФА инактивируют антипротеазы, формируя дисбаланс в системе протеолиз — антипротеолиз. Окислительное повреждение гликопротеинов и протеинов приводит к инактивации ферментов, модификации активности рецепторов. Нарушения, вызванные ОС, возникают во всех структурах респираторного тракта (стенки воздухоносных путей, альвеолярный эпителий, легочная паренхима, микроциркуляторное русло), что проявляет-

ся вазо- и бронхоконстрикцией, бронхиальной гиперреактивностью, уменьшением легочных объемов, кашлем с затрудненным отделением мокроты [17].

Продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ), в том числе метаболиты арахидоновой кислоты, уменьшают количество Р-адренорецепторов в бронхах, повышают чувствительность рецепторов к ги-стамину. В результате возникающего дисбаланса в Р-адренергической системе формируется гиперчувствительность и гиперреактивность бронхов. Ингиби-ция Р-рецепторов и активация гистаминовых рецепторов усиливает выделение нейтрофилами и макрофагами АФК, что поддерживает высокий уровень ПОЛ и повреждение тканей легкого [18].

Оксиданты вызывают снижение активности сур-фактанта, повреждение фибробластов, повышение проницаемости эпителия, стимулируют образование тромбоксана, что способствует развитию воспалительных изменений в легких [19].

По данным I. Rahman [16], ОС приводит к повышенной экспрессии провоспалительных генов в различных клетках легких, а также способствует нарушению баланса между генной экспрессией провоспалительных медиаторов и антиоксидантных ферментов в пользу медиаторов воспаления. ОС обусловливает резистентность к терапии глюкокортикостероидами [20], возможно связанную с ремоделированием дыхательных путей [21].

При оценке параметров системы оксидант — анти-оксидант у больных БА был выявлен дисбаланс независимо от клинико-патогенетического варианта: увеличенное содержание метгемоглобина и свободных радикалов, снижение уровня супероксиддисмутазы и церулоплазмина. Отмечена отрицательная корреляционная связь между количеством церулоплазмина и С-реактивного белка в крови (г=-0,47). Наиболее выраженный ОС наблюдается у пациентов с атопической БА (более высокие показатели метгемоглобина) по сравнению с пациентами с астматической триадой (БА в сочетании с полипами в носовой полости и непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов; p=0,002) [22].

I. Rahman [23] подчеркивает, что нарушение окси-дантно-антиоксидантного равновесия может приводить к развитию не только БА, но и ХОБЛ, идиопати-ческого легочного фиброза, острого респираторного дистресс-синдрома [19]. По некоторым данным, наибольший вклад ОС вносит в патогенез ХОБЛ [24]. Выявлена отрицательная корреляция между содержанием супероксидного аниона-радикала и антиоксидантной емкостью плазмы у больных с обострением ХОБЛ. При этом заболевании наблюдается выраженный дисбаланс прооксидантно-антиоксидантной системы вследствие более значительного снижения эквивалентного анти-оксидантного потенциала тролокса, чем при БА [25]. R. Gray и соавт. [26] показали, что при воспалении дыхательных путей наблюдается высокая концентрация железа и цинка в мокроте пациентов с фиброзом легких

и бронхоэктазами в отличие от показателей у больных БА и ХОБЛ.

В легочной ткани находится мощная антиоксидант-ная система. К основным неферментативным антиок-сидантам легких относят глутатион, витамины С и Е, Р-каротин, мочевую кислоту, а к ферментативным — су-пероксиддисмутазу, каталазу и пероксидазы [23]. Показано, что общая антиоксидантная активность сыворотки крови коррелирует с объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду. Исследователи предполагают, что высокий уровень антиоксидантов в крови может служить маркером благоприятного прогноза у больных БА [27].

На экспериментальной модели показан выраженный дисбаланс про- и антиоксидантов при индуцированной БА у мышей [28]. При этой патологии обнаружен высокий уровень ПОЛ и перекисного окисления белков по сравнению с показателями в контрольной группе. Отмечено значительное улучшение всех исследованных параметров под влиянием антиоксидан-тов тимола и тимьяна, что сопровождалось очевидным снижением темпов роста концентрации свободных радикалов и продуктов ПОЛ по сравнению с показателями в контрольной группе [28]. Антиоксиданты растений оказывают противовоспалительное действие за счет регуляции активности воспалительных клеток и провоспалительных медиаторов. K. S. Ramadan и соавт. [1] указывают на возможность применения природных биологических соединений вместе с другими противо-астматическими средствами.

В глобальной стратегии лечения и профилактики БА (GINA, пересмотр 2011 г.) отмечено, что уменьшение потребления продуктов-антиоксидантов (в виде фруктов и овощей) играет роль в повышении частоты БА в последние годы [29]. K. Rutkowski и соавт. [30] полагают, что дефицит антиоксидантов в пище ослабляет естественные антиоксидантные защитные механизмы, повышает восприимчивость к оксидантным повреждениям и аллергии, однако связь между антиоксидантами и БА остается неясной.

В литературе значительное внимание уделяется повышению эффективности лекарственной терапии БА [7, 31—33]. По данным Л.В. Васильевой и соавт. [18], включение в комплексную терапию больных БА мекси-дола способствует ранней нормализации клинико-ла-бораторных признаков воспаления, улучшению бронхиальной проходимости, оказывает иммуномодулиру-ющее действие. Указанные эффекты обусловлены как противоотечным и противовоспалительным действием мексидола, так и его способностью вызывать десенси-тизацию Р-адренорецепторов, повышение насыщения гемоглобина кислородом, модулирование показателей перекисного гомеостаза. Под влиянием мексидола снижается частота обострений БА и уменьшается продолжительность пребывания больных в стационаре. Кроме того, мексидол способствует усилению эндогенной антиоксидантной защиты, что способствует длительному сохранению оптимальных показателей ПОЛ после окончания применения этого препарата [18]. По

наблюдениям специалистов, терапия с применением ацетилцистеина у больных БА с гиперчувствительностью к пыльце деревьев уменьшает выраженность ОС, препятствуя генерации АФК и АФА в ответ на экспозицию аллергенов [17].

Значительный интерес представляют работы по изучению церулоплазмина, который является главным внеклеточным антиоксидантом в организме, ингиби-рует ПОЛ на 50% вследствие инактивации супероксидного радикала, оказывает противовоспалительное действие, является стимулятором кроветворения, участвует в регуляции функций биогенных аминов, осуществляет транспорт меди [34], образует комплексы с лактоферрином и миелопероксидазой [35, 36], обладает ферроксидазной активностью. В сыворотке крови це-рулоплазмин с трансферрином образует антиоксидант-ную систему, регулирующую содержание восстановленных ионов железа. Содержанием этих ферментов определяется суммарная антиокислительная активность сыворотки в отношении ПОЛ, индуцированного ионами двухвалентного железа. Ионы двухвалентного железа окисляются церулоплазмином в трехвалентное, связываются апоферритином и переносятся в кровеносном русле [37].

Доказано, что включение в комплексную терапию пациентов с БА церулоплазмина способствует уменьшению образования АФК в крови, устраняет проявления эндотоксикоза и повышает эффективность проводимого лечения [38]. Установлено, что применение церулоплазмина в комплексной терапии больных БА приводит к снижению хемилюминесценции крови и нормализации иммунного статуса, позволяет достигнуть быстрой ремиссии заболевания [39]. Отмечено сокращение сроков стационарного лечения больных, т. е. уменьшение длительности обострения заболевания. Кроме того, показаны хорошая переносимость препарата и отсутствие нежелательных явлений [40]. Все сказанное выше свидетельствует о целесообразности применения антиоксидантов, в том числе церулоплазмина, в комплексной терапии больных БА.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ramadan K.S., Al-Khalaf M.I. Oxidants and antioxidants status in bronchial asthma. Asian J. Appl. Sci. 2013; 1 (4): 123—33.

2. Asthma facts and FAQs; Asthma UK, 2014. Available at: http:// www.asthma.org.uk/asthma-facts-and-statistics

3. Белевский А.С., ред. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. М.: Российское респираторное общество; 2012.

4. Akobeng A.K., Heller R.F. Assessing the population impact of low rates of breast-feeding on asthma, coeliac disease and obesity: the use of a new statistical method. Arch. Dis. Child. 2007; 92(6): 483—5.

5. O'Shea T.M., Klebanoff M.A., Signore C. Delivery after previous cesarean: long-term outcomes in the child. Semin. Perinatol. 2010; 34(4): 281—92.

6. Wells A.D., Poole J.A., Romberger D.J. Influence of farming exposure on the development of asthma and asthma-like symptoms. Int. Immunopharmacol. 2014; 23(1): 356—63.

7. Asthma; NICE Quality Standard, Feb 2013. 48 с. Available at: http:// www.nice.org.uk/guidance/QS25

8. Bousquet J. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA): achievements in 10 years and future needs. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 130(5): 1049—62.

9. Piippo-Savolainen E., Korppi M. Wheezy babies—wheezy adults? Review on long-term outcome until adulthood after early childhood wheezing. ActaPaediatr. 2008; 97(1): 5—11.

10. Matricardi P.M., Illi S., Gruber C. et al. Wheezing in childhood: incidence, longitudinal patterns and factors predicting persistence. Eur. Respir. J. 2008; 32(3): 585—92.

11. Liu A.H. Hygiene theory and allergy and asthma prevention. Paediatr. Perinat. Epidemiol. 2007; 21: 2—7.

12. Kenn K., Balkissoon R. Vocal cord dysfunction: what do we know? Eur. Respir. J. 2011; 37(1): 194—200.

13. Weiss S.T. What genes tell us about the pathogenesis of asthma and chronic obstructive. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 181(11): 1170—3.

14. Hunninghake G.M., Cho M.H., Tesfaigzi Y. et al. MMP12, lung function, and COPD in high-risk populations. N. Engl. J. Med. 2009; 361(27): 2599-608.

15. Abramson M.J., Perret J.L., Dharmage S.C. et al. Distinguishing adult-onset asthma from COPD: a review and a new approach. Int. J. Chron. Obstruct. Pulm. Dis. 2014; 9: 945—62.

16. Rahman I. Oxidative stress and gene transcription in asthma and chronic obstructive pulmonary disease: antioxidant therapeutic targets. Curr. Drug TargetsInflamm. Allergy. 2002; 1(3): 291—315.

17. Соодаева С.К., Климанов И.А. Нарушения окислительного метаболизма при заболеваниях респираторного тракта и современные подходы к антиоксидантной терапии. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2009; 1: 34—8.

18. Васильева Л.В., Орлова Е.В., Золотарева М.А. Мексидол в терапии бронхиальной астмы. Фарматека. 2007; 17: 80—6.

19. Birben E., Sahiner U.M., Sackesen C., Erzurum S., Kalayci O. Oxidative stress and antioxidant defense. World Allergy Organ. J. 2012; 5(1): 9—19.

20. Marwick J.A., Ito K., Adcock I.M., Kirkham P.A. Oxidative stress and steroid resistance in asthma and COPD: pharmacological manipulation of HDAC-2 as a therapeutic strategy. Expert Opin. Ther. Targets. 2007; 11(6): 745—55.

21. Sartorelli C.F., Rehder J., Neto A.C., Vilela M.M. Assessment of inflammation based on the release of oxygen radicals by granulocytes in chronic uncontrolled asthma. J. Pediatr. (Rio J.). 2009; 85(2): 143—8.

22. Колпакова А.Ф., Латышева Е.Н., Максимов Н.Г. Особенности окислительно-восстановительного статуса больных различными клинико-патогенетическими вариантами бронхиальной астмы и начальной стадией хронической обструктивной болезни легких. Сибирское медицинское обозрение. 2010; 1: 19—22.

23. Rahman I., Biswas S.K., Kode A. Oxidant and antioxidant balance in the airways and airway diseases. Eur. J. Pharmacol. 2006; 533(1— 3): 222—39.

24. MacNee W. Oxidants/antioxidants and COPD. Chest. 2000; 117(5): 303—17.

25. Rahman I., Morrison D., Donaldson K., MacNee W. Systemic oxida-tive stress in asthma, COPD, and smokers. Am. J. Respir. Crit. Care Med 1996; 154(4): 1055—60.

26. Gray R.D., Duncan A., Noble D. et al. Sputum trace metals are bio-markers of inflammatory and suppurative lung disease. Chest. 2010; 137(3): 635—41.

27. Yoon S.Y., Kim T.B., Baek S., Kim S., Kwon H.S., Lee Y.S. et al. The impact of total antioxidant capacity on pulmonary function in asthma patients. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2012; 16(11): 1544-50.

28. Al-Khalaf M.I. Thyme and thymol effects on induced bronchial asthma in mice. Life Sci. J. 2013; 10(2): 693-9.

29. Devereux G., Seaton A. Diet as a risk factor for atopy and asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 115(6): 1109-17.

30. Rutkowski K., Sowa P., Rutkowska-Talipska J. et al. Allergic diseases: the price of eivilisational progress. Postepy Dermatol. Alergol. 2014; 31(2): 77—83.

31. Asthma (severe, persistent, patients aged 6+, adults) — omalizumab; NICE Technology Appraisals, April 2013. Available at: http://www. nice.org.uk/guidance/TA278

32. British Guideline on the Management of Asthma; Scottish Intercollegiate Guidelines Network — SIGN. 2014.

33. Smith J.R., Noble M.J., Musgrave S. et al. The at-risk registers in severe asthma (ARRISA) study: a cluster-randomised controlled trial examining effectiveness and costs in primary care. Thorax. 2012; 67(12): 1052—60.

34. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Обыночная Е.Г. Применение антиоксидантов в педиатрической практике. Consilium Medicum. Педиатрия. 2003; 5(9): 47—52.

35. Sokolov A.V., Zakahrova E.T., Kostevich V.A., Samygina V.R., Vasilyev V.B. Lactoferrin, myeloperoxidase, and ceruloplasmin:

complementary gearwheels cranking physiological and pathological processes. Biometals. 2014; 27(5): 815—28.

36. Samygina V.R., Sokolov A.V., Bourenkov G., Petoukhov M.V., Pulina M.O., Zakharova E.T. et al. Ceruloplasmin: macromolecular assemblies with iron-containing acute phase proteins. PloS One. 2013; 8(7). Available at: http://www.plosone.org/article/ info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0067145

37. Адамян Л.В., Бургова Е.Н., Сереженков В.А., Сонова М.М., Осипова А.А., Арсланян К.Н. и др. Роль железосвязывающих белков в антиоксидантной защите и их связь с генитальным эн-дометриозом. Акушерство и гинекология. 2009; 5: 37—41.

38. Фархутдинов УР., Фархутдинов Ш.У, Абдрахманова Л.М., Утарбаева Г.Х. Применение церулоплазмина у больных бронхиальной астмой. В кн.: XXIIНациональный конгресс по болезням органов дыхания: Сборник трудов. М.; 2012: 63.

39. Фархутдинов У.Р., Абдрахманова Л.М., Фархутдинов Ш.У, Пи-чужкина З.М. Церулоплазмин при обструктивной патологии легких — клинические перспективы. В кн.: XXI Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сборник трудов. М.; 2011: 434.

40. Фархутдинов УР., Фархутдинов Ш.У Эффективность церулоплазмина у больных бронхиальной астмой. Терапевтический архив. 2012; 12: 45—8.

REFERENCES

1. Ramadan K.S., Al-Khalaf M.I. Oxidants and antioxidants status in bronchial asthma. Asian J. Appl. Sci. 2013; 1 (4): 123—33.

2. Asthma facts and FAQs; Asthma UK, 2014. Available at: http:// www.asthma.org.uk/asthma-facts-and-statistics

3. Belevskiy A.S., ed. Global Strategy for the Treatment and Prevention of Asthma. Moscow: Rossiyskoe respiratornoe obshchestvo; 2012. (in Russian)