CC BY
100
УДК 547.61.37.35.
АНТИОКИСЛИТЕЛЬНЫЕ СВОЙСТВА ПРОИЗВОДНЫХ 3,1-БЕНЗОКСАЗИНОВ И АНИЛИНОВ
© С. А. Казарьянц1*, С. Р. Иванова1, Р. Р. Зарипов1,
Л. Р. Якупова2, Ш. М. Салихов2
1 Башкирский государственный университет Россия, Республика Башкортостан, 450074 г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32.
Тел./факс: +7 (347) 273 66 08.
2Институт органической химии Уфимского научного центра РАН Россия, Республика Башкортостан, 450054 г. Уфа, пр. Октября, 71.
Тел./факс: +7 (347) 235 60 66.
E-mail: [email protected]
Получены количественные характеристики антиокислительных свойств (константы ингибирования — fk7 и период индукции — т) производных 3,1-бензоксазинов и анилинов в модельной реакции окисления 1,4-диоксана и термоокисления низкомолекулярного полиизобутилена.
Найдены закономерности, связывающие строение анилинов и бензоксазинов с параметрами, характеризующими их ингибирующую способность.
Ключевые слова: 3,1-бензоксазины, низкомолекулярный полиизобутилен, 1,4-диоксан, антиоксиданты, термоокисление.
3,1-Бензоксазины известны сочетанием фармакологической активности с очень низкой токсичностью. Они могут проявлять транквилизирующее, анальгетическое, спазмолитическое, а также седативное, гипноседативное и противосудорожное действие. Бензоксазины также являются ингибиторами ретинальоксидазы, убихинона и др. [1],
т. е. проявляют антиоксидантные свойства.
Однако количественные оценки антиокси-дантных свойств 3,1-бензоксазинов не были проведены ранее. Необходимо отметить, что бензоксази-ны, в свою очередь, являются продуктами превращения анилинов, которые являются потенциальными антиоксидантами (схема 1).
Цель настоящей работы - исследование влияния строения производных 3,1-бензоксазинов и анилинов, впервые синтезированных в лаборатории фармакофорных циклических систем Института органической химии Уфимского научного центра РАН, на антиокислительную активность. Структуры исследуемых производных анилинов и бензок-сазинов подтверждены методами элементного анализа, Н1 ЯМР, С13 ЯМР и ИК-спектроскопии [2].
На антиоксидантную способность были испытаны ряд аминов, амидов и бензоксазинов 1-14, представленных в табл. 1.
Антиокислительная эффективность представленных соединений изучена в ходе радикальноцепного окисления 1,4-диоксана (ДО) по степени снижения скорости поглощения кислорода (333 K, инициатор - азодиизобутиронитрил (АИБН), скорость инициирования W1=6.3-10-8 моль/(л-с)) по ме-
Схема 1
ОС O ОС!
NH-C-R N R
NH2
тодике [3]. Типичные кривые поглощения кислорода в присутствии ингибитора представлены на рис. 1.
[О2], моль/л
Время, с
Рис. 1. Кинетические зависимости поглощения кислорода при окислении ДО в присутствии соединения 1 (^; = 6.310-8 моль/(л-с), Т = 333 К): 1 - без ингибитора, 2 - [1] = 2.57-10-4 моль/л, 3 - [1] = 5.65-10-4 моль/л.
Схему инициированного окисления 1,4-ди-оксана можно представить:
АИБН-
RH
R'
R' + O2---------
RO2'+ RH — RO2' + RO2' RO2' + InH -
RO2'
ROOH + R'
►Рб
ROOH + In'
ki
ki
k2
k6
k7
► Г
* автор, ответственный за переписку
Таблица 1
Исследуемые производные анилинов и 3,1-бензоксазинов
№ Структура № Структура
Введение, например, соединения 1 в систему приводит к снижению скорости поглощения кислорода субстратом вследствие появления дополнительного канала расходования пероксидных радикалов. Для количественной оценки эффективности ингибирования было использовано уравнение (1):
Г = Ш</(Ш-Ш0 - (Ш-Ші)/ Ш0 = #7(2£6) -0'5[1пН]Ш1 -05, (1)
где Ш0 и Ш - начальные скорости поглощения кислорода в отсутствии и в присутствии ингибитора (1пН), соответственно; Ш1 - скорость инициирования; [1пН] - начальная концентрация соединения 1; ]к7 - константа скорости обрыва цепи окисления в результате гибели пероксидных радикалов по реак-
ции с ингибитором; 2к6 = 109 моль/(л-с) - константа скорости рекомбинации пероксидных радикалов; /стехиометрический коэффициент ингибирования.
Полученные результаты (Ш0 и Ш) были обработаны с использованием приведенного уравнения, что привело с приемлемой точностью к линейной зависимости параметра Г от [1пН] (рис. 2). Это позволило определить константу скорости ингибирования-(&7).
Т акже константу скорости ингибирования-(:&7) определяли при помощи уравнения (2):
Ш = к2[КН]Ш105(:к7-2к6) ~0'5 (2)
Для расчета константы скорости ингибирования принимали константу к2 = 9.48 л/(моль-с) [3].
W.w^t^'c
[InH], моль/л
Рис. 2. Зависимость начальной скорости окисления ДО и параметра эффективности ингибирования Б от концентрации соединения 1 (Т = 333 К, Ш1 = 6.3-10-8 моль/л-с, г = 0.97).
Константы скорости ингибирования /к7, рассчитанные по уравнениям (1) и (2), составили (8.6±1.1)-104 и (1.1±0.1)-105 л/(моль-с) соответственно. Из приведенных данных следует, что /к7, рассчитанные разными способами, как и следовало ожидать, практически совпадают.
Аналогичные зависимости были получены и для остальных производных анилина 2-5 и бензок-сазинов 7-14.
В данной работе на примере изучения кинетики ингибированного окисления ДО и сопоставления констант ингибирования (/к7) сделана попытка найти взаимосвязь между строением и антиокисли-тельной эффективностью аминов, амидов и 3,1-бензоксазинов (табл. 2).
Как видно из табл. 2, наибольшей антиоксидант-ной активностью, сравнимой с активностью промышленного антиоксиданта нафтама, обладает амин 1.
Таблица 2
Антиоксидантная активность анилинов и бензоксазинов.
fk7-10 5, л/моль-с Период
№ индукции (т, мин)
1 1.37±0.09
2 0.32±0.02
3 0.12±0.02
0.31±0.02“
4 0.016±0.001А
5 0.0061±0.0007
6с 3.7
7 (0.23±0.02) 30
9 (0.06±0.004) 15
10 (0.015±0.002) 10
11 не ингибирует отсутствует
15d (2.80±0.10) 60
“[4] = (0.35-3.85)-10-4 моль/л,
А[4] = (7.08-3.89)-10-3 моль/л, снафтам, ^ионол.
Вероятно, обнаруженный эффект связан с наличием сопряженной >С=С< связи в пятичленном цикле у атома азота и как следствие стабилизацией образующего аминного радикала. При отсутствии такого сопряжения (соединение 2) связь С-Н при третичном атоме углерода ослаблена, вследствие чего сам ингибитор способен окисляться. В случае амина 3 наличие еще одного аналогичного заместителя во втором орто-положении приводит к еще более значительному снижению антирадикальной эффективности ингибирования.
Соединение 4 с вторичным атомом азота в идентичных условиях, как и следовало ожидать, проявляет сравнительно невысокую ингибирующую эффективность. Но мы обнаружили, что уменьшение концентрации амида 4 на порядок привело к симбатному увеличению константы ингибирования (табл. 2). Соединения 5, содержащее один активный центр, по сравнению с соединением 4 проявляет выраженный слабый ингибирующий эффект. При этом наличие карбонильного атома кислорода при атоме азота отрицательно сказывается на антиоксидантных свойствах амидов. Последнее, вероятно, обусловлено снижением стабильности образующего радикала в процессе ингибирования термоокисления субстрата и участием ингибиторных радикалов в дальнейшей передаче цепей. Поэтому критические концентрации амидов малы и достаточны для того, чтобы перевести цепной процесс в медленный стационарный.
В последующем впервые было проведено теоретическое прогнозирование в отношении исследуемых производных анилинов и 3,1-бензоксазинов на их фармакологическую активность с использованием программного продукта Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS, Version 2007, V. Poroikov, D. Filimonov). Было установлено, что амины данного строения малотоксичны. Для амидов характерна лишь гематоксичность, а бензокса-зины абсолютно не токсичны. Показано, что производные 3,1-бензоксазинов и амидов способны ингибировать старение и окисление клеток [5]. Представлялось интересным изучить их антиоксидант-ные свойства как на низкомолекулярном, так и высокомолекулярном соединении с целью оценки возможности создания нетоксичных полимерных композиций.
Антиокислительная эффективность бензок-сазинов, также как и анилинов, была изучена в ходе радикально-цепного окисления 1,4-диоксана (333 K, инициатор - АИБН) по описанной выше методике. Показано, что соединения 7 и 9 проявляют слабый по сравнению с анилинами и промышленным антиоксидантом ионолом антиради-кальный эффект, а соединения 10 и 11 не являются ингибиторами (табл. 2).
С целью апробирования адекватности предлагаемой модели оценки ингибирующих свойств бен-зоксазинов в качестве объекта исследования был выбран низкомолекулярный полиизобутилен (ок-тол) с М„=1200. Антиокислительные свойства бен-зоксазинов были изучены в ходе термоокисления ок-тола при 433 К. Эффективность ингибирования оценивали по индукционному периоду (т, мин), который определяли из зависимости накопления гидропероксидов от времени термоокисления октола (рис. 3).
[Р00И]*104, моль/г
Время, мин
Рис. 3. Зависимость концентрации гидропероксидов от времени термоокисления октола в присутствии соединения 12 (Т = 433 К, ^^2 = 3.5 л/час): 1 - без ингибитора, 2 - [12] = 0.02 моль/кг.
Показано, что октол в присутствии исследуемых бензоксазинов проявляет различную стойкость к термоокислению (табл. 2). Так, соединение 12, содержащее группу ОН в ароматическом кольце с атомом хлора в пара-положении, обладает сравнительно высокой активностью, проявляя акцептирующие свойства в отношении пероксидных радикалов [6]. Появление второго атома хлора в орто--положении ослабляет акцептирующую способность феноксильного радикала: период индукции снизился на 15 мин.
Термоокислительная стабильность октола в присутствии бензоксазинов 7, 9, 10, 11 и ионола коррелирует с константами ингибирования (/к7), рассчитанными в модельных условиях жидкофазного окисления, что свидетельствует о корректности использованных методов оценки реакционной способности ингибиторов.
Вероятно, эффективность ингибирующей способности соединений 7 и 8 обусловлена проявляю-
Схема 2
Я
щимся сильным мезомерным эффектом нитро- и алкоксигрупп в ароматическом кольце, что приводит к делокализации электронов и смещению электронной плотности по цепи сопряженных связей и, как следствие, акцептирования радикалов (схема 2), согласно [6].
Слабая активность бензоксазинов 9 и 10 возможно связана с отсутствием мезомерного эффекта алкильного радикала и слабым мезомерным эффектом атома хлора.
Таким образом, получены количественные характеристики антиоксидантной способности впервые синтезированных производных 3,1-бензоксазинов и промежуточных синтонов синтеза - аминов и амидов. Показано, что бензоксазины по антиокислительной эффективности уступают анилинам. Выявлены закономерности связывающие строение исследуемых соединений с их ингибирующей способностью.
Работа выполнена в рамках Федеральной целевой программы «Научные и научнопедагогические кадры инновационной России на 2009-2013 гг.» по теме «Разработка новых подходов к изучению механизмов цепной ионно-координационной, комплексно-радикальной и ступенчатой электрофильной полимеризации, управлению структурой и свойствами полимеров, созданию на их основе наукоемких материалов и инновационных технологий и подготовка научнопедагогических кадров, специализирующихся в этой области» (02.740.11.0648 от 29.03.2010 г.).
ЛИТЕРАТУРА
1. Громачевская Е. В., Квитковский Ф. В., Косулина Т. П., Кульневич В. Г. // Химия гетероциклических соединений. 2003. №2. С. 163-170.
2. Казарьянц С. А., Салихов Ш. М., Абдрахманов И. Б., Иванова С. Р. // Башкирский химический журнал. 2009. Т. 16.
№4. С. 19-24.
3 Якупова Л. Р., Иванова А В., Сафиуллин Р. Л., Гимадиева А Р.,
Чернышенко Ю. Н., Мустафин А. Г., Абдрахманов И. Б. // Изв. АН. Сер. хим. 2010. №3. С. 157-161.
4. Борисова М. В., Фазлиева Л. К., Фокхо Ж., Промышленни-кова М. А., Черезова Е. Н., Мукменева Н. А. // Журн. прикл. хим. 2001. Т. 74. С. 1500-1504.
5. Казарьянц С. А., Валидова Э. Р., Салихов Ш. М., Абдрахманов И. Б., Иванова С. Р. Синтез новых 4Н-3,1-
бензоксазинов с донорными и электронно-акцепторными заместителями. // Тез. докл. VIII Всероссийской конференции с Международным участием «Химия и медицина». Уфа, 6-8 апреля 2010 г. Уфа: Гилем, 2010. С. 197-198.
6. Эммануэль Н. М., Бучаченко А. А Химическая физика молекулярного разрушения и стабилизации полимеров. М.: Наука, 1988. 302 с.
Поступила в редакцию 20.04.2010 г. После доработки — 20.09.2010 г.
