CC BY
15Антиишемический эффект длительного применения Кораксана у пациентов с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом в амбулаторной практике
Ф.Ю.Валикулова, И.В.Фомин, Д.И.Абелевич
ГБОУ ВПО Нижегородская государственная медицинская академия Минздрава РФ
Резюме. Проанализированы результаты использования в амбулаторной практике ингибитора ^каналов ивабрадина (Кораксана) у пациентов с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом. Показано, что включение Кораксана в состав комплексной терапии у пациентов данной группы приводит к статистически значимому снижению частоты и длительности приступов стенокардии и способствует осуществлению более адекватного контроля ритма сердца при максимальных физических нагрузках, и особенно в ночное время.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, р-блокаторы, ингибиторы ^каналов (Кораксан).
Anti-ischemic effect of long-term Coraxan use in patients with coronary heart disease and diabetes mellitus in outpatient practice
F.Yu.Valikulova, I.V.Fomin, D.I.Abelevich
Nizhny State Medical Academy, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation
Summary. The results of the outpatient use of the f-channel inhibitor ivabradine (Coraxan) were analyzed in patients with coronary heart disease and diabetes mellitus. Incorporation of Coraxan into combination therapy for patients of this group was shown to result in a statistically significant reduction in the incidence and duration of angina attacks and to contribute to more adequate cardiac rhythm control during maximum exercises and particularly at night. Key words: coronary heart disease, diabetes mellitus, p-blockers, f-channel inhibitors (Coraxan).
Сведения об авторах
Валикулова Фарогат Юсуфовна - канд мед. наук, ассистент каф. внутренних болезней и сестринского дела НижГМА. Тел.: 8 (910) 794-85-25
Фомин Игорь Владимирович - д-р мед. наук, зав. каф. внутренних болезней и сестринского дела НижГМА. Тел.: 8 (920) 020-82-19
Абелевич Дмитрий Исаакович - врач-кардиолог кардиодиспансера ГКБ №5, Нижний Новгород
Основной причиной высокой инвалидизации и смертности больных сахарным диабетом (СД) становятся кардиоваскулярные нарушения -инфаркт миокарда (ИМ), сердечная недостаточность, инсульт. По данным Государственного регистра, в Российской Федерации смертность у данной категории больных составляет около 60%. К специфическим факторам, формирующим сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) при СД, относят прогрессирующую де-нервацию сердца и сосудов в результате диабетической автономной нейропатии (ДАН) [1]. Ей принадлежит особое место среди осложнений СД, ее распространенность варьирует от 7 до 100% случаев. Было показано, что ДАН способна повысить риск смертельного исхода в течение 5-7 лет.
Проявлениями кардиоваскулярной формы ДАН являются тахикардия в покое, аритмии, ортостатиче-ская гипотензия, безболевая ишемия, что повышает риск развития ИМ, артериальной гипертензии, более раннего формирования дисфункции левого желудочка и хронической сердечной недостаточности. Очень важно помнить, что доклиническая стадия кардиоваскулярной ДАН ухудшает прогноз жизни и увеличивает риск внезапной смерти [2].
Причины бессимптомной миокардиальной ишемии у больных СД до конца не определены. Однако бесспорный вклад в ее развитие вносит ДАН [3-16].
P.Kempler в 2002 г. по данным 24-часового холтеров-ского мониторирования показал, что «молчащая» ишемия имеется у 64,7% больных СД, страдающих ДАН, в то время как у больных СД, не имеющих этого осложнения, она была диагностирована лишь в 4,1% случаев.
Назначение р-адреноблокаторов (БАБ) пациентам с ишемической болезнью сердца (ИБС) и СД, осложненными ДАН, имеет серьезное патогенетическое обоснование, так как имеющаяся при этом высокая симпатическая активность ускоряет развитие кар-диоваскулярных нарушений и существенно ухудшает прогноз. В ряде исследований (ASIST, CASIS, TIBBS, TIBET) [17-20] продемонстрирована способность БАБ уменьшать частоту возникновения эпизодов бессимптомной ишемии миокарда и улучшать прогноз у пациентов с бессимптомной ИБС, снижать смертность и повторные инфаркты [21].
Метопролол - один из наиболее широко применяемых БАБ, широко изучен в многочисленных клинических исследованиях, где были доказаны его ан-тиангинальная эффективность и кардиопротектив-ные свойства, улучшающие прогноз больных ИБС. Меньше данных об эффективности БАБ у больных ИБС и СД.
Для определения оценки адекватной дозы БАБ используют частоту сердечных сокращений (ЧСС). Ре-
Рис. 1. Динамика средней ЧСС днем, ночью и при физической нагрузке у больных ИБС и СД в течение суток при длительной терапии Кораксаном + БАБ или БАБ (по данным холтеровского мониторирования).
14-й день 184-й день
I I Метопролол I I Кораксан
зультаты крупных эпидемиологических исследований позволили установить, что ЧСС является независимым фактором риска, увеличивающим частоту общей смертности, внезапной смертности и смертности от ССЗ [22]. Эта зависимость сохраняется как в общей популяции, так и в отдельных субпопуляциях: у пожилых больных, пациентов с гипертонической болезнью, ИМ, СД, пациентов после реваскуляриза-ции [23, 24]. Контроль за ЧСС имеет важное значение в лечении ИБС. Достижение медикаментозной бра-дикардии является достоверным клиническим признаком улучшения прогноза жизни больных ИБС, особенно после перенесенного острого ИМ [25, 26]. При этом рекомендовано у больных ИБС и СД снижать ЧСС до 55-60 уд/мин в покое. Очень часто в клинической практике эта цель недостижима из-за отсутствия метаболической нейтральности БАБ. С другой стороны, было отмечено, что большие дозы БАБ у больных СД и ИБС могут ухудшить течение заболевания за счет имеющейся ДАН [27, 28]. Длительное применение БАБ у больных СД повышает риск гипогликемий, что становится самостоятельным фактором риска развития инсульта [29, 30]. Все вышеперечисленное определило поиск новых лекарственных средств, имеющих высокую эффективность контроля ЧСС без побочных лекарственных воздействий на течение ИБС и СД [31, 32].
В настоящее время появился новый класс препаратов, изолированно влияющих на ЧСС, - ингибитор f-каналов ивабрадин (Кораксан). Он приводит к альтернативному контролю ЧСС, часто определяющих потребность миокарда в кислороде за счет увеличения времени диастолы. Его фармакологическое действие и высокая безопасность создают предпосылки для широкого применения Кораксана в лечении не только больных ССЗ, но и пациентов, нуждающихся в метаболически нейтральном лекарственном средстве, которое могло бы контролировать ЧСС. Это является стратегически важной целью в терапии ССЗ, прежде всего при наличии у пациентов СД [33, 34]. Это предположение было подтверждено в исследовании BEAUTIFUL, в котором было показано, что применение Кораксана позволяет достоверно снизить риск фатального и нефатального острого ИМ, случаев нестабильной стенокардии и потребности в ре-васкуляризации [35, 36]. При этом наиболее чувствительными к терапии Кораксаном оказались пациенты с СД и ИБС [37].
Нами была поставлена цель исследования - изучить антиишемический эффект длительного приме-
нения Кораксана у больных ИБС и СД на фоне ранее назначенной стандартной терапии в реальной амбулаторной практике.
Материалы и методы
Из диспансерной группы больных СД (713 человек) были отобраны пациенты с диагнозом ИБС и СД. Из них были созданы 2 группы по 40 человек методом «закрытых конвертов». Группы пациентов были схожи по полу, возрасту, исходной ЧСС, уровню артериального давления (АД), длительности СД и ИБС [38]. Охват стандартной терапией в обеих группах не имел достоверных различий по частоте применения БАБ, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), диуретиков, антагонистов кальция, ацетилсалициловой кислоты. Рассматривая липидснижающую терапию, было установлено, что только 20,7% пациентов 1-й группы (метапролол тартрат) и 28% больных в 2-й (Кораксан) получали статины (р=0,53). Все пациенты принимали сахароснижающие таблетизирован-ные препараты. Во 2-й группе кроме базисной терапии титровался Кораксан, в 1-й - БАБ.
Дизайн исследования представлен был ранее [38]. В дизайне исследования пациенты 2-й группы в целях более эффективного контроля ЧСС получала комбинацию препаратов БАБ и Кораксана с визита 0. При этом каждый третий больной ИБС и СД в данной группе получал монотерапию Кораксаном (32% пациентов). Дозировка Кораксана титровалась с 10 до 15 мг/сут на 2-м или 3-м визите с тем расчетом, чтобы было получено достоверное снижение ЧСС. При этом начальная титрационная дозировка Кораксана составляла 10 мг/сут. Параллельно в 1-й группе с 1-го до 3-го визита проводилась титрация БАБ (метопро-лол тартрат) в целях достижения оптимальной ЧСС.
На 14-й день терапии больному назначали суточное холтеровское мониторирование, в целях определения средней ЧСС за сутки, максимального пульса при физической нагрузке, различных нарушений ритма, изучения числа и продолжительности болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда, интенсивности депрессии сегмента ST. Повторное исследование холтеровского мониторирования проводили на 8-м визите через 184 дня терапии по аналогичному протоколу 1 -го визита.
Обработка данных осуществлялась в среде Windows ХР с использованием приложений MS Office 2002 (MS Access, MX Excel). Применялись статистические программные продукты - Statistika 6.0, SPSS 130. Для определения достоверности различий непараметрических показателей использовался тест с2 по методу Мак Намара. За статистически значимое принимали р=0,05.
Результаты и обсуждение
Анализ антиишемического эффекта был проведен по данным суточного холтеровского монито-рирования на 1-м визите через 14 дней и на 8-м визите через 184 дня. Исходно в исследовании средняя ЧСС по группам была высокой. Через 14 дней после назначения Кораксана в дозе 10 мг/сут и увеличена дозы метопролола во 2-й группе средний ритм установился в дневное время 83,1±11,4, а в 1-й - 88,5±12,0 уд/мин, при этом достоверных различий изучаемого показателя не получено (р=0,19). В течение 6 мес лечения отмечено недостоверное снижение среднего ритма днем в 1-й группе, которое составило 85,4±10,0 уд/мин (р=0,26). На терапии Кораксаном было получено достоверное уре-
| www.con-med.ru | КАРДИОСОМАТИКА | ТОМ 3 | № 2 | 49
Рис. 2. Показатели максимальной ЧСС при физической нагрузке у больных ИБС и СД при длительной терапии Кораксаном + БАБ или БАБ (по данным холтеровского мониторирования).
Рис. 3. Динамика числа и длительности болевых эпизодов у больных ИБС и СД в течение суток при длительной терапии Кораксаном + БАБ или БАБ (по данным холтеровского мониторирования).
жение средней ЧСС днем до 66,9±32,4 уд/мин (р<0,01). Необходимо отметить, что в группе комбинации с Кораксаном урежение средней ЧСС днем составило 16,2 уд/мин. У ряда больных (18%) данный показатель почти не изменился в процессе титрации Кораксана, возможно, за счет тяжелого течения СД и наличия его осложнений. Урежение средней частоты ритма в дневное время в течение полугодичной терапии на БАБ было достоверно слабее против группы пациентов, принимающих Кораксан (р<0,01).
Ночью средняя частота ритма составила во 2-й группе 68,4±9,3 уд/мин, что сравнимо с изучаемым показателем в 1-й группе - 71,5±13,0 уд/мин (р=0,44). При сравнении этого показателя со средней ЧСС днем он оказался достоверно ниже в обеих группах. В процессе полугодичного лечения БАБ ритм ночью никак не изменился и составил 72,4± 9,5 уд/мин. Это связано с тем, что в нашем исследовании мы использовали наиболее часто назначаемый в поликлинических условиях БАБ метопролол тартрат, который по своей сути является короткодействующим. Данные холтеровского мониториро-вания показали, что на фоне терапии метопрололом тартратом формируется синдром внутрисуточной отмены эффективности контроля ЧСС за счет пре-
кращения его фармакологического действия в ранние утренние часы. Исходя из этого, мы видим, что в течение 6 мес терапии и увеличения дозы БАБ (от 50 до 121 мг/сут) отмечается учащение ритма ночью на 1 уд/мин (р=0,75). Совершенно другая закономерность была выявлена у пациентов в группе с Корак-саном. Достоверное и значительное снижение среднего показателя ЧСС ночью до 58,6±6,6 уд/мин, что составило 14,3% (р=0,0008). Обращает на себя внимание тот факт, что ни у одного пациента не было получено выраженной брадикардии ночью. Снижение ЧСС во 2-й группе на протяжении полугодичной терапии оказалось более выраженными в ночное время, чем в дневное. Сравнивая обе группы после 6-месячной терапии, отметим, что более эффективным был контроль среднего ритма сокращений днем и ночью у пациентов на комбинации с Корак-саном (рис. 1).
Наиболее интересным был раздел наблюдения реакции ритма на физическую нагрузку и определения максимальной ЧСС при ней. Рассматривая, максимальный пульс при физической нагрузке, отметим, что он также исходно был высоким, как в двух группах. Оказалось, что на 14-й день титрации лекарственных средств максимальный пульс при физической нагрузке был сравним в обеих группах и составил в 1-й - 147,6±14,7 уд/мин, а во 2-й - 141,3± 20,0 уд/мин. Высокий ритм при физической нагрузке - это показатель низкой толерантности и значительного риска тяжелого функционального класса (ФК) стенокардии и хронической систолической или диа-столической сердечной недостаточности. Показатели высокого уровня максимальной ЧСС на протяжении первых 2 нед титрации Кораксана или БАБ не дает значительного контролируемого уровня, что определяет отсутствие антиангинального клинического эффекта.
В 1-й группе через 6 мес лечения показатель максимальной ЧСС на физическую нагрузку оказался почти неизмененным: снижение искомого показателя произошло всего на 5 уд/мин и составило 142± 23,9 уд/мин (р=0,48). Иная закономерность была выявлена у пациентов, принимающих Кораксан. У них отмечен более жесткий контроль ритма при физической нагрузке, что подтверждается снижением его в среднем на 26 уд/мин. ЧСС при физической нагрузке, несомненно, будет ассоциироваться со снижением числа приступов болевой и безболевой ишемии. Средний максимальной ритм при физической нагрузке у пациентов в группе с Кораксаном составил 115,9±19,3 уд/мин и различия против показателя 1 -го визита оказались высокодостоверными (р=0,0006). Сравнение двух групп через 6 мес лечения оказалось также высокодостоверным в пользу использования Кораксана в комбинации с БАБ (р=0,002). Полученные данные говорят о положительном эффекте комбинированной терапии в отношении эффективного контроля максимальной ЧСС при физических нагрузках, что предопределяет повышение толерантности к ним (рис. 2).
Мы проанализировали влияние двух стратегий на нарушения ритма, в частности на желудочковые и наджелудочковые нарушения по данным холтеров-ского мониторирования. Говоря о нарушениях ритма в первые 2 нед от начала исследования, хотелось бы отметить, что у пациентов обеих групп наиболее чаще выявлялись желудочковые нарушения ритма, количество которых составило 40,8±61,9 и 29,3±60,2 сокращений соответственно в 1-й и 2-й группе
(р=0,17). Отмечая результаты полугодичного лечения, хотелось бы отметить, что снижение числа желудочковых экстрасистол достоверно снизилось в обеих группах. В 1-й группе они составили 6,1±7,4 случая (р=0,04), во 2-й - 4,2±6,9 случая (р=0,03). Наличие Кораксана в терапии больных ИБС и СД не повлияло на число экстрасистол, и при сравнении с 1-й группой мы не получили через 6 мес достоверных различий (р=0,28). Снижение числа экстрасистол в 1-й группе произошло в 6,7 раза, а во 2-й - в 7,0 раза. Урежение частоты экстрасистол во 2-й группе произошло за счет более жесткого контроля ритма. Результаты нашего исследования сопоставимы с международными, где было выявлено отсутствие эффекта Кораксана на нарушение ритма. Наджелудочко-вые нарушения ритма были редкими, что не представляет интереса в плане анализа и обсуждения результатов.
Основной задачей исследования было проведение анализа динамики количества и продолжительности приступов стенокардии, ассоциированных со снижением сегмента БТ по данным холтеровского монито-рирования. Не менее важной проблемой в нашем исследовании стало изучение динамики эпизодов безболевой ишемии у больных ИБС и СД.
При анализе частоты приступов болевой ишемии было выявлено, что через 14 дней лечения их количество в 1-й группе было 0,9±6,7 случая, а во 2-й -1,2±6,3, причем различия оказались недостоверными (р=0,12). Обращает на себя внимание то, что за сутки до постановки холтеровского мониторирования число приступов стенокардии оказалось значительно меньше: в 1-й группе - 0,72±0,90 случая, а во 2-й -0,78±0,90, различия по данным показателям недостоверны (р=0,80). Можно предполагать, что постановка холтеровского мониторирования является провоцирующим стрессовым фактором для больных ИБС, что было выявлено при проведении анализа. Иная тенденция при сравнении групп была выявлена через 6 мес лечения. В 1-й группе отмечено снижение числа приступов стенокардии до 3,5±3,8 случая, но изменения оказались недостоверными (р=0,51). Во 2-й группе выявлено значительное и достоверное снижение числа приступов стенокардии в течение 184 дней терапии до 0,33±0,76 случая (р=0,0002). Эти данные подтверждают эффективность влияния БАБ на приступы стенокардии за счет повышения толерантности к физическим нагрузкам и улучшения качества жизни. Однако необходимо отметить, что в группе БАБ и Кораксана имелось высокодостоверное снижение числа приступов стенокардии против тактики монотерапии БАБ (р=0,0003). Комбинация двух препаратов у пациентов с ИБС и СД приводит к значительному антиишемическому эффекту, что проявляется снижением приступов болевой ишемии за счет эффективного контроля ЧСС. Применение метаболически нейтральных хрононегативных препаратов у больных ИБС и СД в амбулаторной практике приоритетно в отношении безопасности и эффективности терапии.
Рассматривая вопрос о продолжительности одного приступа стенокардии, отметим, что в 1-й группе достоверных различий не было выявлено через 6 мес. Снижение продолжительности одного приступа произошло с 2,2±2,7 до 1,8±1,3 мин (р=0,54). В группе Кораксана и БАБ выявлены высокодостоверные различия с 3,08±2,08 до 0,33±0,86 мин (р=0,0001). При сравнении обеих групп на начало терапии достоверных различий в отношении про-
Для широкой клинической практики
Кораксан*
Ивабрадин ^^
Эффективный контроль частоты сердечных
сокращений
-70 мВ V
ш
лж
• в монотерапии при непереносимости
или противопоказаниях к бета-блокаторам1'2
• в комбинации
с бета-блокаторами при их недостаточной эффективности3
• при хронической сердечной недостаточности6
Состав: Делимые таблетки, покрытые оболочкой, содержащие каждая 5 мг или 7,5 мг ивабрадина гидрохлорида. Дозировка и способ применения: Стартовая дозировка 5 мг-1 таблетка 2 раза в сутки, во время еды: завтрак и ужин. Дозировка может быть увеличена до 7,5 мг 2 раза в сутки через 1 месяц терапии, в зависимости от терапевтического ответа. При снижении ЧСС менее 50 ударов в минуту в покое дозировка должна быть уменьшена до 2,5 мг 2 раза в сутки. Фармакологическое действие: Кораксан действует только на снижение ЧСС, благодаря селективной и специфической ингибиции ионных токов I, синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию синусового узла и частоту сердечных сокращений. Кораксан снижает ЧСС в зависимости от дозировки и обеспечивает высокую антиишемиче-скую и антиангинальную эффективность.
Кораксан:
• устраняет приступы стенокардии1
• улучшает переносимость физических нагрузок2,3
• снижает риск коронарных осложнений4,5
• достоверно уменьшает риск госпитализаций
и смерти отХСН 6
Независимо от предшествующей терапии!
1 таблетка утром, 1 таблетка вечером
1. Tardif l.C. et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536.
2. Borer J.S. et al. Circulation. 2003; 107:817-823.
3. Tardif J.C. et al. Eur Heart J. 2008; 29 (suppl) 386.
4. Fox K. et al. Lancet on line, 31 August, 2009.
5. Fox K. et al. European Heart Journal doi: 10.1093/eurheartj/ehp358.
6. Swedberg K„ Komajda M.f Bohm M. et al. Ivabradlne and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet. 2010,376:875-885.
| www.con-med.ru | ТОМ 3 | № 2 | КАРДИОСОМАТИКА
Рис. 4. Динамика числа и длительности безболевых эпизодов у больных И БС и СД в течение суток при длительной терапии Кораксаном + БАБ или БАБ (по данным холтеровского мониторирования).
4.6*6.3
I I Метопролол
р=0.06 ♦ ♦ Кораксан
3,1+2,0 ■ ---------. 2.7±3.0 (р=0,Е4)
,5 |
Число безболевых эпизодов ■ 0,7±0,3 (р<0,0001]
О
3,5±2.1
р=0,3
3,0+3,2 ---^^^
1,9511,4 (Р=О,О0)
р=0,28
1.641.9 (р-0,01)
Длительность беэбопевык эпизодов, мин
14-й день 1В4-Й день
Рис. 5. Динамика интенсивности снижения сегмента вГ при длительной терапии Кораксаном + БАБ или БАБ у больных ИБС и СД (по данным холтеровского мониторирования).
2,9±0,4 р=0,26 2,6+0,5 ^^ » » Метол ролол ♦ 1 Коракган ■—2,0±1,1 (р=0,08)
1,1±о,0 (р<0,0001)
14-й день 164-й день
должительности приступа стенокардии не было выявлено (р=0,16). Через 6 мес лечения наблюдаются высокодостоверные различия продолжительности изучаемого показателя (р=0,0003) в пользу 2-й группы. Особо хочется отметить антиишемический эффект во 2-й группе, где была выявлена продолжительность стенокардии менее 1 мин. Этот показатель является результатом значительного урежения ритма, особенно при максимальных физических нагрузках у пациентов с ИБС и СД (рис. 3).
По данным холтеровского мониторирования мы проанализировали динамику числа безболевой ишемии в процессе двух тактик лечения по интенсивности горизонтального смещения сегмента ST, связанной с физической нагрузкой. Число эпизодов безболевой ишемии при физических нагрузках среди пациентов 1-й группы на 14-й день составило 3,06±2,0, а во 2-й - 4,6±2,7. При холтеровском мони-торировании на 14-й день терапии число эпизодов безболевой ишемии в группе Кораксана было на 1,6 эпизода больше, чем в 1-й группе. Различия оказались недостоверными, но близки к достоверным результатам при р=0,06. Более тяжелую клиническую картину имели пациенты из 2-й группы, хотя мы не можем объяснить выше названный показатель ЧСС, так как средняя частота ритма днем и ночью была одинакова в обеих группах на 14-й день лечения. Вероятно, этот показатель оказался более выраженным из-за наличия во 2-й группе большего числа пациентов с ИБС III ФК, что подтверждается большим числом болевых приступов стенокардии при анализе холтеровского мониторирования, представленном выше.
Титрация БАБ в 1-й группе определила в течение полугодичной терапии незначительное снижение числа эпизодов безболевой ишемии до 2,7±3,0 случая (р=0,64). У больных на фоне комбинации Ко-раксана и БАБ число безболевой ишемии значительно снизилось до 0,7±0,77 случая (р<0,0001), что можно объяснить не только достоверным снижением ЧСС днем и при физических нагрузках, но и метаболически нейтральным воздействием Ко-раксана на ДАН. Можно предполагать, что Корак-сан за счет влияния на ритм без фармакологического воздействия на сосудистое коронарное русло позволяет значительно активнее повлиять на обменные процессы в миокарде за счет достовер-
ного удлинения диастолы. При сравнении двух стратегий через 6 мес динамика снижения эпизодов безболевой ишемии оказалась достоверной в пользу 2-й группы (р=0,01). Таким образом, комбинированная терапия и жесткий контроль ЧСС значительно снижают количество эпизодов безболевой ишемии у больных ИБС и СД в амбулаторной практике.
В процессе нашего исследования нами анализировался такой показатель, как длительность одного эпизода безболевой ишемии. Продолжительность эпизода рассматривалась во временном аспекте в минутах на высоте физической нагрузки, ассоциированной со снижением сегмента ST более чем 2,0 мм. У пациентов 1-й группы длительность безболевой ишемии в среднем составила 3,0±3,2 мин, а во 2-й -3,5±2,1 мин (р=0,30). Это указывает, что в среднем выраженную физическую нагрузку больные ИБС и СД могут выдержать не более 3-5 мин, вероятно, в последующем с формирующейся одышкой и слабостью, которые заставляют приостановить физические нагрузки. Продолжительность эпизода безболевой ишемии оказалась несколько длительнее времени болевого приступа, который связан с развитием болевого синдрома и скоростью действия нитратов.
Через 6 мес наблюдения в 1-й группе отмечается значительное, но недостоверное снижение длительности одного эпизода безболевой ишемии до 1,95±1,4 мин. Это связано с протективным влиянием БАБ при длительной терапии у больных ИБС [17-20]. Но отсутствие достоверного снижения времени эпизода предопределяется воздействием БАБ на метаболизм миокарда при СД. Во 2-й группе было выявлено достоверное снижение длительности одного эпизода безболевой ишемии до 1,6±1,9 мин (р=0,01). При сравнении изучаемого показателя в группах оказалось, что длительное лечение в течение 6 мес не дало достоверных различий в продолжительности безболевой ишемии (р=0,28). Во 2-й группе отмечено снижение продолжительности изучаемого показателя на 54,3%, а в 1-й - на 35%. Вероятно, отсутствие различий в продолжительности эпизодов безболевой ишемии слабее зависит от ЧСС, а больше зависит от агрессивности стенозирующего атеросклероза коронарных сосудов. Поэтому урежение ЧСС снижает риск развития эпизодов ишемии, а на его продолжительность влияет суммарное количество патологических изменений (рис. 4).
Анализировалась также максимальная глубина депрессии сегмента ST на холтеровским мониториро-
вании ЭКГ в первые 2 нед через 6 мес лечения. Изначально у больных обеих групп была выраженная средняя максимальная глубина депрессии сегмента ST, которая составила в 1-й группе 2,2±0,73 мм и во 2-й - 2,94±0,43 мм. Различия по группам оказались высокодостоверными (р=0,0009). У пациентов 2-й группы глубина депрессии сегмента ST имела более значимые показатели, что является подтверждением о явно более выраженном атеросклерозе коронарных сосудов, что мы подтвердили данными анамнеза (53% больных III ФК). Мы объясняем выраженное снижение сегмента ST у больных ИБС и СД за счет имеющегося у пациентов с СД повышения порога болевой чувствительности, которое связано с изменением нейронального компонента противоболевой ингибиторной системы, включающей не только проводники болевой чувствительности, но и периферические рецепторы в миокарде [33, 34].
При анализе этого показателя через 6 мес лечения отмечаем, что на фоне проведенной комбинированной терапии с Кораксаном наблюдается значительное снижение максимальной глубины сегмента ST до 1, 1 ±0,9 у пациентов 2-й группы, что является подтверждением антиишемического и протективного метаболического действия препарата (р<0,0001). Проводя параллельное сравнение обеих групп к 184-му дню лечения, выявлены достоверные различия по данному показателю в пользу группы лечения комбинации (р=0,01), рис. 5.
Все вышесказанное подтверждается клиническими данными в виде снижения частоты приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине. Это связано с достоверным снижением средней ЧСС днем и при максимальной физической нагрузке, уменьшением длительности одного приступа как при болевой, так и при безболевой ишемии, что ассоциируется с улучшением качества жизни. Для врача амбулаторной практики показателем эффективности проводимой терапии у больных ИБС и СД является все перечисленное, что, несомненно, приведет к снижению сердечно-сосудистой смертности и осложнений, связанных с наличием данных заболеваний, что станет базисом увеличения продолжительности жизни столь сложных пациентов.
Выводы
1. Применение Кораксана и БАБ у больных ИБС и СД типа 2 в амбулаторно-поликлинических условиях приводит к достоверному снижению частоты и длительности приступов болевой и эпизодов безболевой ишемии.
2. Снижение вышеперечисленных показателей ассоциировано с достоверным снижением максимальной глубины депрессии сегмента ST.
3. Максимальный эффект Кораксана в комбинации с БАБ выявлен в отношении стабилизации ритма на максимальных физических нагрузках.
4. Сравнение тактики лечения БАБ против комбинации их с Кораксаном показало, что через 6 мес комбинация имеет значительное преимущество в отношении клинических показателей и данных холтеровского мониторирования.
Литература
1. KemplerP. Neuropathies. Pathomechanism, clinicalpresentation, diagnosis, therapy. Springer, 2002.
2. Aaron IV, Raelene EM, Braxton DM et al. Diabetic Autonomic Neuropathy, Diabetes Care 2003; 26:1553-79.
3. Vinik AI. Diabetic neuropathy: pathogenesis and therapy. AmJ Med 1999; 107:17S-26S.
4. Niakan E, Harati Y, Rolak LA et al. Silent myocardial infarction and diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Arch Intern Med 1986; 146:2229-30.
5. Hume L, Oakley GD, Boulton AJ et al. Asymptomatic myocardial ischemia in diabetes and its relationship to diabetic neuropathy: an exercise electrocardiography study in middle-aged diabetic men. Diabetes Care 1986; 384-8.
6. Murray DP, O 'Brien T, Mulrooney R. Autonomic dysfunction and silent myocardial ischaemia on exercise testing in diabetes melius. DiabetMed 1990; 7:580-4.
7. Langer A, Freeman MR, Josse RG et al. Detection of silent myocardial ischemia in diabetes mellitus. Am J Cardiol 1991; 67:1073-8.
8. O'SullivanJJ, Conroy RM, MacDonaldKet al. Silent ischemia in diabetic men with autonomic neuropathy. Br HeartJ1991; 66:313-5.
9. Koistinen MJ, Airaksinen KE, HuikuriHVet al. Asymptomatic coronary artery disease in diabetes: associated with autonomic neuropathy? Acta Diabetol 1992; 28:199-202.
10. Hartmann A Schlottog B,Jungmann E et al. Somatic pain threshold and reactive hyperemia in autonomic diabetic neuropathy and silent myocardial ischemia. IntJ Cardiol 1991; 42:121-73.
11. Jermendy G, Davidovits Z, Khoor S. Silent coronary artery disease in diabetic patients with cardiac autonomic neuropathy. Diabetes Care 1994; 17:1231-2.
12. Zarich S, Waxman S, Freeman RT et al. Effect of autonomic nervous system dysfunction on the circadianpattern of myocardial ischemia in diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol 1994; 24:956-62.
13. Milan Study on Atherosclerosis and Diabetes (MiSAD) Group. Prevalence of unrecognized silent myocardial ischemia and its association with atherosclerotic risk factors in noninsulin-dependent diabetes mellitus. Am J Cardiol 1997; 79:134-914. Jalal S, AlaiMS, Khan KA et al. Silent myocardial ischemia and cardiac autonomic neuropathy in diabetics. J Assoc Physicians India 1999; 47: 767-9.
15. ValensiP, Sachs RN, Harfouche B et al. Predictive value of cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients with or without silent myocardial ischemia. Diabetes Care 2001; 24:339-4316. Haiat R, Leroy G. Cardiovascular therapeutics: cross-sectional analysis of major clinical trials. Paris: Editions Frison-Roche, 1999.
17. Pepine CJ, Cohn PF, Deedwania PC et al. Effects of treatment on outcome in mildly symptomatic patients with ischemia during daily life. The Atenolol Silent ischemia Study (ASIST). Circulation 1994; 90: 762-8.
18. WidimskyJ, KremerHJ,Jerie P, Uhlir O. A randomized,placebo and active-controlled, double-blind multicentre trial in patients with congestive heartfailure. (CASSIS). Eur J Clin Pharmacol 1995; 49: 95-102.
19. Amim T. Prognostic significance of transient ischemic episodes: response to treatment shows improved prognosis. Results of the Total ischemic Burden Bisoprolol Study (TIBBS) follow-up. J Am Coll Cardiol 1996; 28:20-4.
2 0. Dargie HJ, Ford I, Fox KM. Total ischaemic Burden European Trial (TIBET). Effects of ischaemia and treatment with atenolol, nifedipine SR and their combination on outcome in patients with chronic stable angina. Eur Heart J1996; 17:104-12.
21.The Beta-BlockerPooling Project Research Group. The Beta-Blocker Pooling Project (BBPP): subgroup findings from randomized trails in post infarction patients. Eur Heart J1988; 9:8-16.
22. Оганов Р.Г. Развитие профилактической кардиологии в России Кардиоваск. тер. и профилакт. 2004; 3 (3). ч. 1:10-4.
23. Braman N. Singh. Morbidity in Cardiovascular Disorders; Impact of Reduced Heart Rate.J Cardiovasc Pharmacol Ther2001; 6:4:313-31.
24. Di Francesco D, Camm A Heart rate Lowering by Specific and Selective If Current Inhibition with Ivabradin. Drugs 2004; 64 (16): 1757-65.
25. KjekshusJ. Importance of heart rate in determing beta-blocker efficacy in acute and long-term miokardial infarction intervention trials. Am J Cardiol 1986; 57:43F-9.
| www.con-med.ru | КАРДИОСОМАТИКА | ТОМ 3 | № 2 | 53
26. KjekshusJ, Gilpin E, Blackey AR et al. Diabetic patients and beta-blockers after acute myocardial infarction. Eur HeartJ1990; 11: 43-50.
2 J. SawickiPT, Siebenhofer A Beta-bloker treatment in diabetes mellitus.] Intern Med2001; 250:11-7.
28. Poople-Wilson PA, Swedberg K, ClelandJG et al. for the COMET Investigators. Comparison of carvedilol or metoprolol in the Carvedilol European Trial (Comet): randomized Controlled trial. Lancet2003; 362: 7-13.
29. MalmbergK, HerlitzJ, Hjalmarson A Ruden L Effects of metoprolol on mortality and late infarction in diabetics with suspected acute myocardial infraction. Retrospective data from two large scale studies. Eur HeartJ1989; 10:423-8.
3 0. Haas SJ, Vos T, Gilbert RE, Krum H. Are B-blockers as efficacious in patients with diabetes mellitus as in patients without diabetes melli-tus who have chronic heartfailure: A meta-analusis of large-scale clinical trials. Am Heart J2003; 146:848-53.
31. Management of stable angina pectoris, recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J1997; 18:394-413.
32. Williams SV, Fihn SD, Gibbons RJ et al. Guidelines for the management of patients with chronic stable angina: diagnosis and risk stratification. Ann Intern Med2001; 135:530-47-
33. Monnet X, Ghaleh B, Colin P et al. Effects of heart rate reduction with ivabradine on exercise induced myocardial ischemia and stunning. J Pharmacol Exp Ther2001; 284:1133-9. 34- Fox K Ford I, Steg PG et al. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind,placebo-controlled trial. Lancet2008. DOI: 10.1016/S0140-6736 (08) 61170-8.
35. ReilJC, Bohm M. BEAUTIFUL results-the slower, the better? Lancet 2008. DOI: 10.1016/S0140-6736 (08) 61172-1.
36. Fox K Ford I, Steg PG et al. Heart rate as a prognostic riskfactor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet2008. D0I:10.1016/S0140-6736(08) 61171-X
3 7- Жаров ЕИ, Казанков ЮН, ЛагуткинДИ. Безболевая ишемия миокарда у больных сахарным диабетом и ишемической болезнью сердца. Кардиология. 1993; 8: 73-7.
38. Кондратьев ВВ., Бочкарева ЕВ, Кокурина ЕВ. Безболевая ишемия миокарда. Современное состояние проблемы и клинически значимые аспекты ее развития. II. Механизмы формирования безболевой ишемии миокарда. Кардиология. 1997; 2:90-5.
39. Фомин ИВ, Валикулова ФЮ. Антиангинальный эффект длительного применения Ивабрадина у больных ИБС и СД в условиях амбулаторной практики. Кардиология. 2009; 3:5-15.
Консенсус Совета экспертов
Национального общества по изучению атеросклероза (НОА); Российского общества кардиосоматической реабилитации и вторичной профилактики (РосОКР)
Место низких доз статинов в современной клинической практике
Состав Совета экспертов: проф. Д.М.Аронов (Москва), проф. М.Г.Бубнова (Москва), проф. А.С.Галявич (Казань), проф. С.Р.Гиляревский (Москва), проф. В.С.Гуревич (Санкт-Петербург), проф. Ю.А.Карпов (Москва), проф. В.О.Константинов (Санкт-Петербург), проф., чл.-кор. РАМН В.В.Кухарчук (Москва), д-р мед. наук А.В.Сусеков (Москва).
Рабочая группа по подготовке текста заключения Консенсуса Совета экспертов к публикации: проф. М.Г.Бубнова, проф. Ю.А.Карпов, чл.-кор. РАМН В.В.Кухарчук.
The consensus of the Board of Experts
of the National Atherosclerosis Society (NAS) and the Russian Society of Cardiac Somatic Rehabilitation and Secondary Prevention (RosSCR)
Place of low-dose statins in current clinical practice
Members of the Board of Experts: Prof. D.M.Aronov (Moscow); Prof. M.G.Bubnova (Moscow), Prof. A.S.Galyavich (Kazan), Prof. S.R.Gilyarevsky (Moscow), Prof. V.S.Gurevich (Saint Petersburg), Prof. Yu.A.Karpov (Moscow), Prof. V.O.Konstantinov (Saint Petersburg), Prof. V.V.Kukharchuk, Corr. Member of the Russian Academy of Medical Sciences (Moscow), A.V.Susekov, MD (Moscow).
Working Group for Preparing of the Text of the Consensus of the Board of Experts for Publication:
Prof. M.G.Bubnova, Prof. Yu.A.Karpov, Prof. V.V.Kukharchuk, Corr. Member of the Russian Academy of Medical
Sciences
