CC BY
78
антигипоксическая активность комплексных соединений на основе аскорбиновой кислоты
УДК 615.27:577.164.2
© В. Е. Новиков1, Е. О. Маркова1, М. Ю. Дьяков1, Э. А. Парфенов2
1 ГОУ ВПО Смоленская Государственная Медицинская Академия Минздравсоцразвития РФ
2 Российский онкологический научный центр имени Н. Н. Блохина РАМН
Ключевые слова:
комплексные соединения аскорбиновой кислоты, антигипоксический эффект, острая экзогенная гипоксия.
Резюме:_
В экспериментах на мышах изучена антигипоксическая активность ряда новых комплексных соединений аскорбиновой кислоты. Установлена высокая защитная эффективность вещества под лабораторным шифром жЦ 1968 на моделях острых гипоксии с гиперкапнией, гипобарической гипоксии, гемической гипоксии и гистотоксической гипоксии. Показано, что жЦ 1968 снижает показатели основного обмена, что может лежать в основе его антигипоксического эффекта.
Библиографическая ссылка:_
Новиков В. Е., Маркова Е. О., Дьяков М. Ю., Парфенов Э. А. Антигипоксическая активность комплексных соединений на основе аскорбиновой кислоты // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. — 2011. — Т. 9, № 2 — С. 35-41.
ВВЕДЕНИЕ
Повышение резистентности организма к острым и хроническим гипоксическим состояниям оказывается возможным в результате применения специализированных фармакологических средств защиты. В литературе имеются многочисленные указания на высокую антигипоксическую активность химически модифицированных антиоксидантов, полимодальность их фармакологических эффектов, а также относительно низкую токсичность [1, 2, 8].
Аскорбиновая кислота является важным компонентом эндогенной антиоксидантной системы организма, что позволяет использовать ее как ре-
гулятор окислительных процессов, в том числе при состояниях гипоксии. Витамин С, являясь низкомолекулярным полярным соединением, может быть доставлен в любую клетку специализированными транспортными белками. Однако фармакологические дозы аскорбата значительно превышают физиологические. Достижение лечебного эффекта требует большого расхода витамина и парентерального способа его введения, что создает очевидные неудобства. Обойти эти затруднения возможно путем создания комплексных соединений аскорбиновой кислоты с биометаллами. Этим приемом достигается сдвиг редокс-потенциала как аскорбата, так и металла, и таким образом достигается их регулирующее воздействие на редокс-гомеостаз биологической системы-мишени, а тем самым и должный фармакологический эффект. Одновременно включение аскорбата в состав комплексного соединения позволяет его использовать в обычном диапазоне доз [4].
В РОНЦ имени Н.Н. Блохина РАМН д. х. н. Э. А. Парфеновым осуществлен синтез новых соединений на основе аскорбиновой кислоты путем использования как различных лигандов, так и биоэлементов и способов их включения в конструкцию комплексного соединения.
цель исследования
Изучение антигипоксических свойств ряда новых модифицированных производных аскорбиновой кислоты под лабораторным шифром лф.
материалы и методы исследования
Исследование проведено на 730 мышах-самцах массой 18-25 г в соответствии со стандартами по гуманному обращению с лабораторными животны-
ми [5]. Изучены комплексные соединения аскорбиновой кислоты под лабораторным шифром nQ (462, 1386, 1965, 1966, 1968).
Анализируемые соединения вводили однократно внутрибрюшинно за 1 час до моделирования гипоксии в виде мелкодисперсной суспензии, приготовленной добавлением к воде твина-80. Контрольным животным вводили равный объем взвеси дистиллированной воды с твином-80. В качестве препаратов сравнения выступали антигипоксант мексидол фирмы «ФАРМАСОФТ» (Россия) и природный анти-оксидант аскорбиновая кислота (АК) фирмы ООО «ОЗОН» (Россия). Для исследования и оценки анти-гипоксического действия изучаемых соединений воспроизводились модели острой гипоксии с гипер-капнией (ОГсГк), острой гипобарической гипоксии (ОГбГ), острой гемической гипоксии (ОГеГ) и острой гистотоксической гипоксии (ОГтГ) [3]. Острую токсичность наиболее активного соединения определяли, вычисляя LD50 [6]. Потребление кислорода определяли с помощью откалиброванного датчика кислорода ДК-16 фирмы «ИНСОВТ» (Россия). Показатель потребления кислорода (мл/мин/100 г массы) оценивали в условиях нормоксии (через 1, 3, 6, 24 часа после введения препарата), а также в динамике развития острой экзогенной гипоксии. Полученные данные использовали для расчета стандартного энергетического обмена (СтЭО) по Крогу [11]. У всех мышей исходно и через 1, 3, 6, 24 часа после введения препаратов измеряли ректальную температуру электронным термометром фирмы «OMRON» (Япония). Статистическую обработку результатов опытов проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica Version 6.0.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Для первичного отбора потенциальных антиги-поксантов использовали модель ОГсГк, как наиболее полно отражающую состояния, встречающиеся в клинической практике при респираторных заболеваниях, обструкции нижних дыхательных путей, угнетении функций ЦНС, инсультах, инфарктах, ишемии различных органов, отравлении анальгетиками, производными барбитуровой кислоты и др.
Как следует из таблицы 1, на модели ОГсГк все исследуемые вещества проявили протекторный эффект. Соединения в широком диапазоне доз 5-200 мг/кг увеличивали продолжительность жизни опытных животных. Выраженное антигипоксиче-ское действие регистрировалось при дозах 50-100150 мг/кг. Сравнение антигипоксической активности
изучаемых веществ с мексидолом и аскорбиновой кислотой (в дозах 50-100-150 мг/кг) показало более высокую эффективность исследуемых соединений. Наибольший положительный эффект из рассматриваемых соединений проявили вещества пф 1386, пф 1966 и пф 1968, которые были отобраны для дальнейшего изучения.
В условиях ОГбГ соединения пф 1386 и пф 1968 повышали продолжительность жизни и выживаемость опытных животных (табл. 2). Так, при введении этих соединений в дозах 100 и 150 мг/кг выживало не менее 30 % животных, а время жизни остальных животных увеличивалось на 88-98%. В аналогичных условиях соединение пф 1966 не увеличивало продолжительность жизни мышей, однако повышало выживаемость животных от 40 до 70 %. Из представленных данных видно, что соединения пф 1386 и пф 1968 по антигипоксической активности на модели ОГбГ превосходят препараты сравнения по двум сравниваемым показателям (продолжительность жизни и выживаемость животных).
Изучение веществ на модели ОГеГ показало, что соединения проявляют антигипоксическую активность только в дозе 150 мг/кг. Наиболее активным оказалось соединение пф 1968, которое увеличивало продолжительность жизни животных на 73 %, превосходило по эффективности аскорбиновую кислоту и не уступало мексидолу. Соединение пф 1386 увеличивало продолжительность жизни животных, но уступало препарату сравнения мексидо-лу. Вещество под шифром пф 1966 на данной модели гипоксии оказалось не эффективным (табл. 3).
На модели ОГтГ соединение пф 1968 достоверно увеличивало продолжительность жизни животных в дозах 50 и 100 мг/кг на 23 и 45 % соответственно и превосходило по эффективности препараты сравнения (таблица 4). Соединение пф 1386 достоверно увеличивало продолжительность жизни животных в дозах 100 и 150 мг/кг на 35 и 47 % соответственно и не уступало по эффективности мексидолу. Соединение пф 1966 не проявило антигипоксической активности и даже уменьшало продолжительность жизни экспериментальных животных.
Таким образом, анализ результатов изучения антигипоксической активности соединений показал, что эффективнее других на предложенных моделях острой гипоксии были соединения под шифром пф 1968 и пф 1386. Предпочтительнее действовало соединение пф 1968. Исследование острой токсичности данного соединения показало, что ЛД50 для мышей составляет 515 (450-590) мг/кг, что позволяет отнести его к классу малотоксичных по классификации К. К. Сидорова [2].
Вещества Доза, мг/кг Число животных Продолжительность жизни, мин Продолжительность жизни, %
Контроль 6 26,31 ± 1,19 100
пф 462 5 6 34,96 ± 2,07** 132,84
пф 1386 5 6 29,95 ± 0,76** 113,80
пф 1965 5 6 32,73 ± 0,87** 124,38
пф 1966 5 6 31,05 ± 4,40 117,98
пф 1968 5 6 34,15 ± 0,76** 129,78
Контроль 6 26,38 ± 0,98 100
пф 462 25 6 40,10 ± 5,61** 152,03
пф 1386 25 6 30,90 ± 4,53* 117,14
пф 1965 25 6 40,96 ± 0,75** 155,30
пф 1966 25 6 35,51 ± 3,83** 134,64
пф 1968 25 6 35,56 ± 0,65** 134,82
Контроль 6 26,25 ± 1,15 100
Аскорбиновая кислота 50 6 26,92 ± 3,27 102,56
Мексидол 50 6 27,81 ± 1,71 105,92
пф 462 50 6 41,01 ± 5,52** 156,23
пф 1386 50 6 43,67 ± 7,04** 166,35
пф 1965 50 6 41,19 ± 2,50** 156,91
пф 1966 50 6 40,85 ± 4,06** 155,61
пф 1968 50 6 39,85 ± 4,02** 151,81
Контроль 6 26,10 ± 1,09 100
Аскорбиновая кислота 100 6 30,45 ± 4,46* 116,66
Мексидол 100 6 30,87 ± 4,54* 118,28
пф 462 100 6 41,41 ± 6,69** 158,65
пф 1386 100 6 51,04 ± 4,06** 195,54
пф 1965 100 6 42,59 ± 4,95** 163,17
пф 1966 100 6 42,88 ± 2,49** 164,29
пф 1968 100 6 62,76 ± 8,04** 240,45
Контроль 6 25,90 ± 1,69 100
Аскорбиновая кислота 150 6 31,37 ± 2,19* 121,12
Мексидол 150 6 33,11 ± 4,05* 127,84
пф 462 150 6 45,64 ± 5,75** 176,20
пф 1386 150 6 58,27 ± 3,61** 224,99
пф 1965 150 6 49,03 ± 5,33** 189,32
пф 1966 150 6 58,86 ± 4,58** 227,26
пф 1968 150 6 79,72 ± 7,50** 307,81
Контроль 6 26,42 ± 1,54 100
пф 462 200 6 42,54 ± 4,32** 161,02
пф 1386 200 6 38,68 ± 2,11** 146,40
пф 1965 200 6 32,45 ± 3,54* 122,85
пф 1966 200 6 42,53 ± 3,06** 160,99
пф 1968 200 6 55,84 ± 6,18** 211,38
Примечание: * — р < 0,05; ** — р < 0,001 по отношению к контрольной группе
В следующей серии опытов мы изучали влияние этого соединения в средней эффективной дозе 100 мг/кг на показатели основного обмена мышей. Установлено, что величина стандартного энергетического обмена (СтЭО) интактных мышей в условиях нормоксии колебалась в пределах 481-563 ккал/
сут/кг. Через 1 час после введения пф 1968 снижались моторная активность животных, ректальная температура на 4,5 °С, потребление кислорода на 3,5 мл/мин и величина СтЭО до 283,20 ± 32,84 ккал/ сут/кг. Через 3 и 6 часов изучаемые показатели оставались сниженными, а спустя сутки возвращались к
Вещества Доза, мг/кг Число животных Продолжительность жизни, мин Продолжительность жизни, % Выживаемость, %
Контроль 7 5,24 ± 2,39 100 0
Аскорбиновая кислота 50 7 5,25 ± 0,79 100,33 0
Мексидол 50 7 6,56 ± 0,57* 125,23 0
пф 1386 50 7 6,06 ± 0,79* 115,66 0
пф 1966 50 10 5,56 ± 0,29 106,10 40
пф 1968 50 10 7,16 ± 0,36** 136,74 30
Контроль 7 5,30 ± 1,67 100 0
Аскорбиновая кислота 100 7 6,39 ± 0,18* 120,50 0
Мексидол 100 7 7,65 ± 0,74** 144,23 0
пф 1386 100 10 10,53 ± 0,41** 198,60 30
пф 1966 100 10 5,44 ± 0,17 102,49 70
пф 1968 100 12 10,00 ± 0,62* 188,65 58
Контроль 7 5,32 ± 0,71 100 0
Аскорбиновая кислота 150 7 8,01 ± 1,64** 150,58 0
Мексидол 150 7 8,87 ± 0,60** 166,68 0
пф 1386 150 10 10,05 ± 0,33** 188,86 30
пф 1966 150 10 5,31 ± 0,40 99,82 40
пф 1968 150 10 10,04 ± 0,66** 188,70 30
Примечание: * — р < 0,05; ** — р < 0,001 по отношению к контрольной группе
■ Таблица 3. Влияние производных аскорбиновой кислоты на продолжительность жизни мышей в условиях острой гемической гипоксии
Вещества Доза, мг/кг Число животных Продолжительность жизни, мин Продолжительность жизни, %
Контроль 7 7,77 ± 0,75 100
Аскорбиновая кислота 50 7 6,4 ± 0,44 82,35
Мексидол 50 7 9,95 ± 1,27* 128,03
пф 1386 50 7 8,24 ± 0,45 105,99
пф 1966 50 7 7,40 ± 1,01 95,22
пф 1968 50 7 6,97 ± 0,70 89,67
Контроль 7 8,78 ± 0,31 100
Аскорбиновая кислота 100 7 7,92 ± 0,83 90,19
Мексидол 100 7 10,75 ± 1,18* 122,47
пф 1386 100 7 9,63 ± 0,56* 109,72
пф 1966 100 7 6,58 ± 0,89* 74,99
пф 1968 100 7 7,09 ± 0,70* 80,76
Контроль 7 8,60 ± 0,87 100
Аскорбиновая кислота 150 7 9,43 ± 1,67* 109,62
Мексидол 150 7 14,76 ± 1,16** 171,55
пф 1386 150 7 11,38 ± 0,91** 132,35
пф 1966 150 10 7,26 ± 0,87* 84,43
пф 1968 150 10 14,92 ± 1,26** 173,47
Примечание: * — р < 0,05; ** — р < 0,001 по отношению к контрольной группе
исходному уровню. Изменение данных параметров под влиянием препаратов сравнения носило менее выраженный характер (табл. 5).
Полученные результаты дают основание предполагать, что механизм антигипоксического действия соединения пф 1968 связан с переводом энергети-
ческого обмена мышей на более низкий уровень. Вероятно, это и обеспечивает увеличение продолжительности жизни животных в условиях гипоксии на фоне введения соединения.
При изучении динамики потребления кислорода мышами в условиях ОГсГк было установлено, что
Вещества Доза, мг/кг Число животных Продолжительность жизни, мин Продолжительность жизни, %
Контроль 6 9,41 ± 1,38 100
Аскорбиновая кислота 50 6 9,03 ± 0,73 96,03
Мексидол 50 6 11,03 ± 0,81 117,24
пф 1386 50 6 10,56 ± 2,38 112,21
пф 1966 50 6 7,00 ± 0,33* 74,40
пф 1968 50 10 11,63 ± 0,56* 123,59
Контроль 6 9,09 ± 0,88 100
Аскорбиновая кислота 50 6 9,10 ± 0,24 100,09
Мексидол 100 6 12,75 ± 0,59** 140,20
пф 1386 100 6 12,29 ± 0,32** 135,16
пф 1966 100 6 7,63 ± 0,49* 83,90
пф 1968 100 10 13,25 ± 0,72** 145,68
Контроль 6 9,28 ± 1,03 100
Аскорбиновая кислота 50 6 9,34 ± 0,31 100,66
Мексидол 150 6 13,15 ± 0,98* 141,69
пф 1386 150 6 13,63 ± 0,45** 146,88
пф 1966 150 6 5,85 ± 0,81** 63,07
пф 1968 150 6 7,37 ± 0,32* 79,45
Примечание: * — р < 0,05; ** — р < 0,001 по отношению к контрольной группе
■ Таблица 5. Влияние производных аскорбиновой кислоты на показатели основного обмена мышей в условиях нормоксии
Время Потребление кислорода мл/мин на 100 г массы тела Ректальная температура Энергозатраты ккал/сут/кг
пф 1968 Аскорбиновая кислота Мексидол пф 1968 Аскорбиновая кислота Мексидол пф 1968 Аскорбиновая кислота Мексидол
Исходное (контроль) 7,51 ± 0,60 8,07 ± 0,39 6,89 ± 0,74 37,0 ± 0,35 36,7 ± 0,35 37,3 ± 0,64 524,45 ± 42,18 563,66 ± 27,40 481,01 ± 51,87
Через 1 час 4,05 ± 0,47** 6,99 ± 0,56** 5,70 ± 0,43* 32,5 ± 0,39** 35,8 ± 0,39** 35,7 ± 0,84** 283,20 ± 32,84** 488,44 ± 39,16* 398,25 ± 29,91*
Через 3 часа 5,04 ± 0,39** 7,02 ± 0,43** 6,07 ± 0,72* 34,3 ± 0,46** 36,1 ± 0,30** 36,0 ± 1,04** 351,81 ± 27,04** 490,36 ± 30,38** 423,60 ± 50,07*
Через 6 часов 5,98 ± 0,51** 7,10 ± 0,64 6,78 ± 0,34* 35,2 ± 0,33** 36,4 ± 0,49 36,1 ± 0,99* 417,83 ± 35,42** 495,74 ± 44,57* 473,43 ± 23,69
Через 24 часа 7,94 ± 0,70 8,37 ± 1,06 6,94 ± 0,77 36,6 ± 0,38 37,1 ± 0,42 36,7 ± 0,71 554,40 ± 49,19 584,91 ± 74,06 484,47 ± 53,68
Примечание: * — р < 0,05; ** — р < 0,001 по отношению к контрольной группе
характер потребления кислорода во всех экспериментальных группах животных был одинаковым (уменьшался), однако, под влиянием соединения пф 1968 потребление кислорода снижалось в большей степени, что обеспечивало более высокую его концентрацию в гермообъеме и способствовало продлению жизни животных (62,15 ± 6,83 минуты) по сравнению с контролем (26,27 ± 1,12 минуты). Смерть животных, получивших пф 1968, наступала при более низкой концентрации кислорода в гермообъеме (4,75 %), чем в контроле (6,25 %) и в группах сравнения (мексидол — 5,81 %, аскорбиновая кислота — 5,67 %) (рис. 1).
заключение
Результаты сравнительного экспериментального исследования антигипоксической активности ряда новых комплексных соединений аскорбиновой кислоты позволяют отнести соединения под шифром пф 1386 и 1968 к группе антигипоксантов, т. к. анти-гипоксическая направленность действия данных веществ подтверждена их способностью увеличивать продолжительность жизни мышей, находящихся в условиях остро нарастающей экзогенной гипоксии различной этиологии. Наиболее выраженным про-тективным эффектом в условиях острой экзогенной
20,00
» 15,00
0 =; и 5
2С
01
10,00
я
X
о.
V *
и
5,00
0,00
10
■ мексидол 100мг/кг (Тж 32,07+3,77) ■аскорбиновая кислота 100мг/кг (Тж 31,43±3,56)
■ пЦ- 1968 100 мг/кг (Тж 62,15±6,83)
15,81±0,31% 6,25±0,30% 5,67±0,39%
4,75±0,24** 1
20 30 40
Продолжительность жизни (Тж), мин
50
60
■ Рисунок 1. Влияние соединения пQ 1968 на содержание кислорода ( %) в гермообъеме в условиях острой гипоксии с гиперкапнией у мышей
гипоксии обладает вещество под шифром пф 1968, которое достоверно уменьшает потребности экспериментальных животных в кислороде и снижает стандартный энергетический обмен. Существенное понижение функциональной активности органов и систем, непосредственно задействованных в транспортировке газов, вполне может быть обусловлено ослаблением интенсивности метаболических процессов в клетке на фоне действия активных производных аскорбиновой кислоты. Это, в свою очередь, может быть подтверждено опытами по изучению параметров основного обмена у животных после введения изучаемых субстанций, в частности быстрым понижением ректальной температуры мышей [7, 9, 10].
Общеизвестно, что при всех видах гипоксии активируются процессы пероксидации липидов в тканях в сочетании с частичной инактивацией ферментов антиоксидантной защиты [12]. Изученные в нашей работе комплексные соединения, являясь модифицированными производными аскорбиновой кислоты, вероятно, регулируют процессы липопе-роксидации и, тем самым, способствуют защитному действию в условиях гипоксии.
Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о расширении арсенала антигипоксантных средств за счет разработки новых комплексных соединений переходных металлов с аскорбиновой кислотой, являющейся составной частью физиоло-
гической системы регуляции метаболических процессов, и поэтому отвечающих критерию «безопасности», эффективных в широком диапазоне доз при различных условиях экзогенной гипоксии. Совокупность обнаруженных антигипоксических свойств соединения пф 1968 позволяет предположить, что оно, вероятнее всего, относится к антигипоксантам метаболического типа действия [7].
Литература
1. Алейникова Т. Ю. Исследование механизмов бронхо-релаксирующего действия новых металлокомплекс-ных соединений: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Купавна, 2001. — 26 с.
2. Левченкова О. С. Изучение антигипоксической активности производных природных антиоксидантов: ав-тореф. дис. ... канд. мед. наук. — Смоленск, 2006. — 21 с.
3. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств / Под. ред. Л. Д. Лукьяновой. — М., 1990. — 18 с.
4. Парфенов Э. А., Смирнов Л. Д. Успехи и перспективы создания лекарственных препаратов на основе аскорбиновой кислоты // Хим.-фарм. журнал. — 1993. — Т. 26. — № 9-10. — С. 4-17.
5. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р. У. Хабриева. — М., 2005. — 832 с.
6. Прозоровский В. Б. Практическое пособие по ускоренному определению средних эффективных доз и
концентраций биологически активных веществ. — Байкальск, 1994. — 46 с.
7. Шабанов П. Д. Метаболические корректоры гипоксии / П. Д. Шабанов, Н. В. Зарубина, В. Е. Новиков, В. Н. Цыган. — СПб.: Информ-навигатор, 2010. — 912 с.
8. Amorati R. Modeling the co-antioxidant behavior of monofunctional phenols. Applications to, some relevant compounds / R. Amorati, F. Ferroni, G. F. Pedulli // J. Org. Chem. — 2003. — Vol. 68 (25). — P. 9654-9658.
9. Guttierrez G. Cellular energy metabolism during hypoxia // Crit. Care. Med. — 1991. — Vol. 19. — № 5. — P. 612629.
10. Minura Y., Furuya K. Mechanisms of adaptation to hypoxia in energy metabolism in rats // J. Amer. Coll. Surg. — 1995. — Vol. 181, N 5. — P. 437-443.
11. Prosser C. L., Brown F. A. Comparative animal physiology. — Philadelphia, London, 1962. — 632 p.
12. Sen C. K. Redox signaling and the emerging therapeutic potential of thiol antioxidants // Biochem. Pharmacol. — 1998. — Vol. 55, N 11. — P. 1747-1758.
antihypoxic activity of complex compounds based on ascorbic acid
Novikov V. E., Markova E. O., Dyakov M. Y., Parfenov E. A.
♦ Summary: In experiments on mice antihypoxic activity of some new complex compounds of ascorbic acid was studied. It was established the high protective effectiveness of substance under the laboratory code nQ 1968 on models of acute hypoxia with hypercapnia, hypobaric hypoxia, haemic hypoxia and histotoxic hypoxia. It was shown that nQ 1968 reduced the rates of main metabolism that might underlie its antihypoxic effect.
♦ Key words: complex compounds of ascorbic acid; antihypoxic effect; acute exogenic hypoxia.
♦ Информация об авторах
Новиков Василий Егорович — д. м. н., профессор, заведующий кафедрой фармакологии ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ». 214019, г. Смоленск, ул. Крупской, 28. E-mail: [email protected]
Маркова Екатерина Олеговна — старший преподаватель кафедры общей и медицинской химии, соискатель кафедры фармакологии ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ». 214019, г. Смоленск, ул. Крупской, 28. E-mail: [email protected]
Дьяков Михаил Юрьевич — к. х. н., доцент кафедры общей и медицинской химии.
ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ».
ул. Ленинградская 68, Песочный-2, Санкт-Петербург 197758, Россия.
E-mail: [email protected]
Парфенов Эдгар Андреевич — д. х. н., в. н. с.
Российского онкологического научного центра им. Н. Н. Блохи-
на Российской Академии медицинских наук.
115478 г. Москва, Каширское шоссе, 24.
E-mail: [email protected]
Novikov Vasiliy Egorovich — Doctor of Med. Sci., Professor, Head,
Dept. of Pharmacology.
Smolensk State Medical Academy.
Krupskoy st., 28, Smolensk, 214019.
E-mail: [email protected]
Markova Ekaterina Olegovna — Senior Lecturer, Dept. of General and Medical Chemistry, Postgraduate Fellow, Dept. of Pharmacology, Smolensk State Medical Academy. Krupskoy st., 28, Smolensk, 214019. E-mail: [email protected]
Dyakov Mikhail Yurievich — PhD (Chemistry), Assistant Professor, Dept. of General and Medical chemistry. Smolensk State Medical Academy.
Leningradskaya str., 68, Pesochny-2, St. Petersburg 197758. E-mail: [email protected]
Parfenov Edgar Andreevich — Doctor of Chem. Sci., Leading Researcher, N. N. Blokhin Russian Oncological Scientific Centre, Russian Academy of Medical Sciences. Kashirskoye Highway, 24, Moscow, 115478. E-mail: [email protected]
