CC BY
643
for cardiovascular events in the MRC Mild Hypertension Trial. J. Hypertens. 1999; 17: 1065—1072.
14. Domanski M.J., Davis B.R., Pfeffer M.A. et al. Isolated systolic hypertension prognostic information provided by pulse pressure. Hypertension 1999; 34: 375—380.
15. Calabia J., Torguet P., Garsia m. et al. Doppler ultrasound in the measurement of pulse wave velocity agreement with the Complior method. Cardiovasc Ultrasound 2011; 9: 13—18.
16. Karalliedde J., smith a., DeAngelis L. et al. Valsartan improves arterial stiffness in type 2 diabetes independently of blood pressure lowering. Hypertension 2008; 51: 1617—1623.
17. dart A.M., Cameron J.D., Gatzka C.D. et al. Similar effects of treatment on central and brachial blood pressure in older hypertensive subjects in the Second Australian National Blood Pressure Trial. Hypertension 2007; 49: 1242—1247.
18. Mitchell G.F., Dunlap M.E., Warnica W. et al. Long-term trandola-pril treatment is assotiated with reduced aortic stiffness: the prevention of events with angiotensin-converting enzyme inhibition hemo-dinamic substudy. Hypertension 2007; 49: 1271—1277.
19. Messerli F.H., Bangalore s., Ruschitzka f. Angiotensin receptor blockers: baseline therapy in hypertension? Eur. Heart. J. 2009; 30: 2427—2430.
20. schrader J., Lüders s., Kulschewski A. et al. Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Sec-
ondary Prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke 2005; 36: 1218—1226.
21. Sawada Т., Yamada H., Dahlof B., Matsubara H.; KYOTO HEART Study Group. Effects of valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients with high cardiovascular risks: KYOTO HEART Study. Eur Heart J 2009; 30: 2461—2469.
22. Аронов Д.М. Плейотропные эффекты статинов. Кардиология 2008; 8: 60—68.
23. Long S.B., Blaha M.J., Blumenthal R.S., Michos E.D. Clinical utility of rosuvastatin and other statins for cardiovascular risk reduction among the elderly. Clin. Interv. Aging 2011; 6: 27—35.
24. Han S.H., Chung W.J., Kang W.C. et al. Rosuvastatin combined with ramipril significantly reduced atheroma volume by anti-inflammatory mechanism: Comparative analysis with rosuvastatin alone by intravascular ultrasound. Int. J. Cardiol. 2011; Feb. 2. [Epub ahead of print].
25. Maki-Petaja K.M., Wilkinson I.B. Anti-inflammatory drugs and statins for arterial stiffness reduction. Curr. Pharm. Des. 2009; 15(3): 290—303.
26. Schmidt M., Christiansen C.F., Mehnert F. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and risk of atrial fibrillation or flutter: population-based case-control study. B.M.J. 2011 Jul 4; 343: d3450. doi: 10.1136/bmj.d3450.
Поступила 18.10.11
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012 УДК 615.23.03:616-008.922.1-008.64
АНТИГИПОКСАНТЫ В СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
С.В. Оковитый, Д.С. Суханов, В.А. Заплутанов, А.Н. Смагина
Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия; Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова; Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Гипоксия представляет собой универсальный патологический процесс, сопровождающий и определяющий развитие самой разнообразной патологии. В наиболее общем виде гипоксию можно определить как несоответствие энергопотребности клетки энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования. Для улучшения энергетического статуса клетки могут быть использованы фармакологические препараты — антигипоксанты, представленные основными пятью группами (ингибиторы окисления жирных кислот, сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие средства, естественные компоненты дыхательной цепи, искусственные редокс-системы, макроэргические соединения). Приведены сведения о механизмах действия, основных эффектах и результатах клинических исследований препаратов, для которых антигипоксическое действие является главным или клинически значимым. Обращено внимание на сукцинатсодержащие препараты, сочетающие свойства сбалансированного полиионного раствора и антигипоксанта (реамберин, цитофлавин, ремаксол), эффективно реализующие свое лечебное действие при самой разнообразной патологии (ишемический инсульт, токсическая, гипоксическая и дисциркуляторная энцефалопатия, инфекционные заболевания, постгипоксические повреждения центральной нервной системы у новорожденных, различные интоксикации и др.).
К л юче вые слова: гипоксия, антигипоксанты, реамберин, цитофлавин, ремаксол
ANTIHYPOXANTS IN CURRENT CLINICAL PRACTICE S.V. Okovity, D.S. Sukhanov, V.A. Zaplutanov, A.N. Smagina
Sankt-Peterburg State Chemical and Pharmaceutical Academy; I.I. Mechnikov North-West State Medical University; I.P. Pavlov Sankt-Peterburg State Medical University
Hypoxia is a universal process accompanying and determining the development of various pathological conditions. In the most general form hypoxia can be defined as the incompatibility between energy requirements of the cell and energy production in the system ofmitochondrial oxidative phosphorylation. The energetic status ofthe cell can be improved by such pharmacological products as antihypoxants of 5 groups: inhibitors of fatty acid oxidation, succinate-containing and succinate-producing agents, components of the natural respiratory chain, artificial redox-systems, and macroergic compounds. This paper is focused on the mechanisms of action of these products, their major effects, and results of clinical studies. Special emphasis is laid on succinate-containing products combining properties of a balanced polyionic solution and an antihypoxant (reamberin, cytoflavin, remaxol). They are known to be effective against various pathological conditions including ischemic stroke, toxic, hypoxic and dyscirculatory encephalopathies, infectious diseases, posthypoxic lesions in the central nervous system of newborns, various intoxications), etc.
Key words: hypoxia, antihypoxants, reamberin, cytoflavin, remaxol
Гипоксия представляет собой универсальный патологический процесс, сопровождающий и определяющий развитие самой разнообразной патологии. В наиболее общем виде гипоксию можно определить как несоответствие энергопотребности клетки энергопродукции в системе митохондриального
окислительного фосфорилирования. Причины нарушения продукции энергии в гипоксической клетке неоднозначны: расстройства внешнего дыхания, кровообращения в легких, кислородтранспортной функции крови, нарушения системного, регионарного кровообращения и микроциркуляции,
эндотоксемия. Непосредственной же причиной этой недостаточности при подавляющем большинстве патологических состояний является снижение поступления кислорода в митохондрии. В результате развивается угнетение митохондри-ального окисления. В первую очередь подавляется активность NAD-зависимых оксидаз (дегидрогеназ) цикла Кребса при начальном сохранении активности FAD-зависимой сукцинаток-сидазы, ингибирующейся при более выраженной гипоксии.
Нарушение митохондриального окисления приводит к угнетению сопряженного с ним фосфорилирования и, следовательно, вызывает прогрессирующий дефицит АТФ — универсального источника энергии в клетке. Дефицит энергии составляет суть любой формы гипоксии и обусловливает качественно однотипные метаболические и структурные сдвиги в различных органах и тканях. Снижение концентрации АТФ в клетке приводит к ослаблению ее ингибирующего влияния на один из ключевых ферметнов гликолиза — фос-фофруктокиназу. Активирующийся при гипоксии гликолиз частично компенсирует недостаток АТФ, однако быстро вызывает накопление лактата и развитие ацидоза с результирующим аутоингибированием гликолиза.
Гипоксия приводит к комплексной модификации функций биологических мембран, затрагивающей как липидный бислой, так и мембранные ферменты. Повреждаются или модифицируются главные функции мембран: барьерная, рецепторная, каталитическая. Основными причинами этого явления служат энергодефицит и активация на его фоне фос-фолиполиза и перекисного окисления липидов. Распад фос-фолипидов и ингибирование их синтеза ведут к повышению концентрации ненасыщенных жирных кислот (ЖК), усилению их перекисного окисления. Последнее стимулируется в результате подавления активности антиоксидантных систем из-за распада и торможения синтеза их белковых компонентов и в первую очередь супероксиддисмутазы, каталазы, глу-татионпероксидазы, глутатионредуктазы и др.
Энергодефицит при гипоксии способствует накоплению Са2+ в цитоплазме клетки, поскольку блокируются энергозависимые процессы удаления Са2+ из клетки, что приводит к активации Са2+-зависимых фосфолипаз. Один из защитных механизмов, препятствующий накоплению Са2+ в цитоплазме, заключается в захвате Са2+ митохондриями. При этом повышается метаболическая активность митохондрий, направленная на поддержание постоянства внутримитохон-дриального заряда и перекачку протонов, что сопровождается увеличением расхода АТФ. Замыкается порочный круг: недостаток кислорода нарушает энергетический обмен и стимулирует свободнорадикальное окисление, а активация свободнорадикальных процессов, повреждая мембраны митохондрий и лизосом, усугубляет энергодефицит.
В отсутствие гипоксии некоторые клетки (например, кар-диомиоциты) получают АТФ за счет расщепления ацетил-КоА в цикле Кребса и основными источниками энергии выступают глюкоза и свободные жирные кислоты (СЖК). При адекватном кровоснабжении 60—90% ацетил-КоА образуется за счет окисления СЖК, а остальные 10—40% — за счет декарбоксилирования пировиноградной кислоты. Примерно половина пировиноградной кислоты внутри клетки образуется за счет гликолиза, а вторая половина — из лактата, поступающего в клетку из крови. Катаболизм СЖК по сравнению с гликолизом требует большего количества кислорода для синтеза эквивалентного количества АТФ.
При достаточном поступлении кислорода в клетку глюкоз-ная и жирнокислотная системы энергообеспечения находятся в состоянии динамического равновесия. В условиях гипоксии количество поступающего кислорода недостаточно для окисления ЖК. В результате в митохондриях происходит накопление недоокисленных активированных форм ЖК (ацилкарнитин, ацил-КоА), которые способны блокировать адениннуклеотид-транслоказу, что сопровождается подавлением транспорта произведенного в митохондриях АТФ в цитозоль, и повреждать мембаны клеток, оказывая детергентное действие.
Для улучшения энергетического статуса клетки может быть использовано несколько подходов:
• повышение эффективности использования митохондриями дефицитного кислорода вследствие предупреждения разобщения окисления и фосфорилирования, стабилизации мембран митохондрий;
• ослабление ингибирования реакций цикла Кребса, особенно поддержание активности сукцинатоксидазного звена;
• возмещение утраченных компонентов дыхательной цепи;
• формирование искуственных редокс-систем, шунтирующих перегруженную электронами дыхательную цепь;
• экономизация использования кислорода и снижение кислородного запроса тканей либо ингибирование путей его потребления, не являющихся необходимыми для экстренного поддержания жизнедеятельности в критических состояниях (нефосфо-рилирующее ферментативное окисление — терморегуляторное, микросомальное и др., неферментативное окисление липидов);
• увеличение образования АТФ в ходе гликолиза без увеличения продукции лактата;
• снижение расходования АТФ на процессы, не определяющие экстренное поддержание жизнедеятельности в критических ситуациях (различные синтетические восстановительные реакции, функционирование энергозависимых транспортных систем и т.д.);
• введение извне высокоэнергетических соединений.
В настоящее время одним из путей реализации этих подходов является применение фармакологических препаратов — антигипоксантов.
Классификация антигипоксантов
[Оковитый С.В., Смирнов А.В., 2005]
1. Ингибиторы окисления жирных кислот.
2. Сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие средства.
3. Естественные компоненты дыхательной цепи.
4. Искусственные редокс-системы.
5. Макроэргические соединения.
Ингибиторы окисления жирных кислот
Среди этой группы препаратов выделяют прямые ингибиторы карнитинпальмитоилтрансферазы-! (пергекселин, этомоксир), парциальные ингибиторы окисления ЖК (рано-лазин, триметазидин, мельдоний) и непрямые ингибиторы окисления ЖК (карнитин).
Пергекселин и этомоксир способны угнетать активность карнитин—пальмитоилтрансферазы-1, нарушая таким образом перенос длинноцепочечных ацильных групп на кар-нитин, что приводит к блокаде образования ацилкарнитина. Вследствие этого падает внутримитохондриальный уровень ацил-КоА и уменьшается NADН/NAD соотношение, что сопровождается повышением активности пируватдегидроге-назы и фосфофруктокиназы, а следовательно, стимуляцией окисления глюкозы, что является более энергетически выгодным по сравнению с окислением ЖК.
Пергекселин назначают перорально в дозе 200—400 мг/сут длительностью до 3 мес, однако его клиническое применение ограничивается неблагоприятными эффектами — развитием невропатии и гепатотоксичностью. Этомоксир используют в дозе 80 мг/сут длительностью до 3 мес, однако вопрос о безопасности препарата окончательно не решен, учитывая его способность необратимо ингибировать карнитинпальмитоилтрансферазу-1.
Триметазидин, ранолазин и мельдоний относят к парциальным ингибиторам окисления ЖК. Триметазидин (предуктал) блокирует 3-кетоацилтиолазу — один из ключевых ферментов окисления ЖК, что приводит к подавлению их окисления в митохондриях. Под влиянием препарата увеличиваются окисление пирувата и гликолитическая продукция АТФ, снижается концентрация АМФ и АДФ, тормозится накопление лактата и развитие ацидоза, подавляется свободнорадикальное окисление.
В рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) TEMS у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) применение триметазидина способствовало уменьшению частоты и продолжительности эпизодов ишемии миокарда на 25% с повышением толерантности больных к физической нагрузке.
При инфаркте миокарда (ИМ) короткий внутривенный курс препарата не продемонстрировал влияния на госпиталь-
ную и долгосрочную смертность, а также на частоту комбинированной конечной точки (РКИ EMIP — FR). В то же время он достоверно уменьшал частоту затяжных ангинозных приступов и рецидивов ИМ у больных, перенесших тромболизис.
У пациентов, перенесших ИМ, дополнительное включение триме-тазидина в стандартную терапию позволяет достичь уменьшения числа приступов стенокардии, сокращения применения короткодействующих нитратов и улучшения качества жизни (РКИ ПРИМА).
Получены первые данные об эффективности триметазидина у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Показано, что длительный (не менее года) прием препарата улучшает функциональный класс (ФК) и сократимость левого желудочка (ЛЖ) у больных с сердечной недостаточностью. В РКИ ПРЕАМБУЛА у больных с сочетан-ной патологией (ИБС+ХСН II—III ФК) триметазидин продемонстрировал способность несколько уменьшать ФК ХСН, улучшать клиническую симптоматику и переносимость физической нагрузки.
Ранолазин (ранекса) также является ингибитором окисления ЖК, хотя его биохимическая мишень пока не установлена. Он оказывает антиишемический эффект вследствие ограничения использования в качестве энергетического субстрата СЖК и увеличения использования глюкозы. Это приводит к образованию большего количества АТФ на единицу потребленного кислорода.
Ранолазин обычно используют в комбинированной терапии больных ИБС вместе с антиангинальными препаратами. Так, в РКИ ERICA показана антиангинальная эффективность ранолази-на у больных со стабильной стенокардией, имевших приступы, несмотря на прием максимально рекомендуемой дозы амлодипи-на. У женщин эффективность препарата ниже, чем у мужчин.
Результаты РКИ MERLIN-TIMI 36 у больных с ИМ продемонстрировали, что препарат уменьшает выраженность клинических симптомов и обладает антиаритмической активностью, уменьшая число эпизодов тахикардии, однако не влияет на долгосрочный риск смерти и развития ИМ у пациентов с ИБС.
Мельдоний (милдронат) обратимо ограничивает скорость биосинтеза карнитина из его предшественника у-бутиробетаина. Вследствие этого нарушается карнитинопосредованный транспорт длинноцепочечных ЖК через мембраны митохондрий без воздействия на метаболизм короткоцепочечных ЖК. Это означает, что мельдоний практически не способен оказывать токсическое действие на дыхание митохондрий, так как не может полностью блокировать окисление всех ЖК. Частичная блокада окисления ЖК включает альтернативную систему производства энергии — окисление глюкозы, которая эффективнее (на 12%) использует кислород для синтеза АТФ.
Мельдоний, как и триметазидин, при стабильной стенокардии уменьшает частоту приступов стенокардии, повышает толерантность больных к физической нагрузке и снижает потребление короткодействующего нитроглицерина. Окончательно определить место препарата в лечении кардиологических больных можно будет по окончании РКИ MILLS 1 и MILLS 2.
Карнитин (витамин ВТ) является эндогенным соединением и играет важную роль в переносе длинноцепочечных ЖК через внутреннюю мембрану митохондрий, в то время как активация и проникновение низших ЖК происходят без картинитина. Кроме того, карнитин играет ключевую роль в образовании и регуляции уровня ацетил-КоА.
Антигипоксическое действие карнитина связано с блокадой транспорта ЖК в митохондрии, является дозозависимым и про-
Сравнительный состав ( в мг) сукцинатсодержащих препаратов
Компонент препарата Реамберин Ремаксол Цитофлавин Оксиметилэтилпири-
(400 мл) (400 мл) (10 мл) дина сукцинат (5 мл)
Парентеральные формы
Янтарная кислота 2112 2112 1000 —
Оксиметилэтилпиридина — — — 250
сукцинат
N-метилглюкамин 3490 3490 1650 —
Никотинамид — 100 100 —
Инозин — 800 200 —
Рибофлавина монону- — — 20 —
клеотид
Метионин — 300 — —
NaCl 2400 2400 — —
KCl 120 120 — —
MgCl 48 48 — —
Пероральные формы
Янтарная кислота — — 300 —
Оксиметилэтилпиридина — — — 100—150
сукцинат
Никотинамид — — 25 —
Инозин — — 50 —
Рибофлавина монону- — — 5 —
клеотид
является при назначении высоких доз препарата, в то время как низкие дозы оказывают лишь витаминное действие. Одно из самых больших РКИ с применением карнитина — CEDIM. При проведении его было показано, что длительная терапия карни-тином в достаточно высоких дозах (9 г/сут в течение 5 дней с переходом на пероральный прием 6 г/сут в течение 12 мес) у больных с ИМ ограничивает дилатацию ЛЖ.
Сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие средства Сукцинатсодержащие средства
Практическое использование в качестве антигипоксантов находят препараты, поддерживающие при гипоксии активность сукцинатоксидазного звена. Это FAD-зависимое звено цикла Кребса, позднее угнетающееся при гипоксии по сравнению с NAD-зависимыми оксидазами, может определенное время подерживать энергопродукцию в клетке при условии наличия в митохондриях субстрата окисления в данном звене сукцината (янтарной кислоты). Сравнительный состав препаратов приведен в таблице.
В последние годы установлено, что янтарная кислота реализует свои эффекты не только как интермедиант различных биохимических циклов, но и как лиганд орфанных рецепторов (SUCNR1, GPR91), расположенных на цитоплазматиче-ской мембране клеток и сопряженных с G-белками (G7Go и G ). Эти рецепторы обнаружены в почках (эпителий проксимальных канальцев, клетки юкстагломерулярного аппарата), а также в печени, селезенке, сосудах. Активация этих рецепторов сукцинатом, присутствующим в сосудистом русле, увеличивает реабсорбцию фосфата и глюкозы, стимулирует глюконеогенез, повышает артериальное давление (через непрямое увеличение образования ренина). Некоторые эффекты янтарной кислоты представлены на схеме.
Одним из препаратов, созданных на основе янтарной кислоты, является реамберин, представляющий собой сбалансированный полиионный раствор с добавлением N-метилглюкаминовой соли янтарной кислоты. Наряду с антигипоксантной активностью, обусловленной сукцина-том, препарат обладает дезинтоксикационными (при различных интоксикациях, в частности, алкоголем, противотуберкулезными препаратами) и антиоксидантными (за счет активации ферментативного звена антиоксидантной системы) свойствами.
Реамберин используют при разлитом перитоните с синдромом полиорганной недостаточности, тяжелой сочетанной
Янтарная кислота
Активация симпатоадреналовой системы
Активация ренин-ангиотензиновой системы
tокисления сукцината в митохондриях
t процессов переаминирования и притока пирувата из митохондрий
t активности сукцинатдегидрогеназы
t синтеза катехоламинов
t продукции ренина
tпродукции АТФ
t аэробного сдвига в тканевом метаболизме
Поддержание энергозависимых процессов
i лактацидоза, t энергопродукции
tуровня коэнзима Q10
> t
i процессов ПОЛ, детоксицирующий эффект
t активности сукцинатдегидрогеназы, t окисления эндогенного сукцината
Гемодинамические эффекты
Поддержание активности симпатоадреналовой системы, термогенное и антиастеническое действие
Поддержание адекватного кровотока и перфузии тканей
Схема. Некоторые эффекты экзогенно вводимой янтарной кислоты.
травме, острых нарушениях мозгового кровообращения (по ишемическому и геморрагическому типу).
Показана эффективность препарата (уменьшение длительности и выраженности основных клинических проявлений заболевания) при инфекционных заболеваниях (грипп и ОРВИ, пневмонии, острые кишечные инфекции), обусловленная его выраженным детоксицирующим и непрямым антиоксидантным действием.
Применение препарата у больных с поражением коронарных артерий при аортокоронарном шунтировании с пластикой ЛЖ и/или протезированием клапанов и использованием экстракорпорального кровообращения в интраоперационом периоде позволяет снизить частоту осложнений в раннем послеоперационном периоде (в том числе повторных ИМ, инсультов, энцефалопатии).
Использование реамберина на этапе выведения из анестезии приводит к сокращению времени восстановления двигательной активности и адекватного дыхания, ускорению восстановления функций головного мозга.
Комбинированное антигипоксическое действие оказывает препарат цитофлавин. В данной рецептуре антигипоксиче-ское действие янтарной кислоты дополняется рибофлавином, способным за счет своих коферментных свойств увеличивать активность сукцинатдегидрогеназы и оказывающим непрямое антиоксидантное действие (за счет восстановления окисленного глутатиона). Предполагается, что входящий в состав ни-котинамид активирует NAD-зависимые ферментые системы, однако этот эффект менее выражен, чем у NAD. За счет инозина достигается увеличение содержания общего пула пури-новых нуклеотидов, необходимых не только для ресинтеза макроэргов (АТФ и ГТФ), но и вторичных мессенджеров (цАМФ и цГМФ), а также нуклеиновых кислот. Определенную роль может играть способность инозина несколько подавлять активность ксантиноксидазы, уменьшая тем самым продукцию высокоактивных форм и соединений кислорода.
Основное применение цитофлавин нашел при гипокси-ческих и ишемических повреждениях центральной нервной системы (ЦНС) (ишемический инсульт, токсическая, гипок-сическая и дисциркуляторная энцефалопатия), а также в терапии различных патологических состояний, в том числе в комплексном лечении больных, находящихся в критическом состоянии. Так, применение препарата обеспечивает снижение летальности у больных с острым нарушением мозгового кровообращения до 4,8—9,6% против 11,7—17,1% у пациентов, не получавших препарат.
В достаточно крупном РКИ, включавшем 600 пациентов с хронической ишемией головного мозга, цитофлавин продемонстрировал способность уменьшать когнитивно-мнестические расстройства и неврологические нарушения, восстанавливать качество сна и улучшать качество жизни.
Использование препарата для профилактики и лечения постгипоксических поражений ЦНС у недоношенных новорожденных, перенесших церебральную гипоксию/ишемию,
уменьшает частоту и выраженность неврологических осложнений, а в остром периоде перинатального поражения ЦНС позволяет достичь более высоких индексов психического и моторного развития детей на первом году жизни. Кроме того, показана эффективность препарата у детей при бактериальных гнойных менингитах и вирусных энцефалитах.
Ремаксол — препарат, сочетающий свойства сбалансированного полиионного раствора, антигипоксанта и гепато-торопного средства. Антигипоксический эффект ремаксола сходен с таковым реамберина и обеспечивает как активацию синтетических процессов в гепатоцитах, так и поддержание их энергетического обеспечения. Кроме того, предполагается, что янтарная кислота может выступать как паракринный агент, оказывающий воздействие на перициты (клетки Ито) в печени через рецепторы SUCNR1. Это обусловливает активацию перицитов, обеспечивающих синтез компонентов внеклеточного матрикса, участвующих в метаболизме и регенерации клеток печеночной паренхимы.
Метионин активно включается в синтез холина, лецитина и других фосфолипидов. Кроме того, под влиянием метио-нинаденозилтрансферазы из метионина и АТФ в организме образуется S-аденозилметионин (SAM).
Эффект инозина был рассмотрен выше, однако стоит упомянуть о том, что он обладает и свойствами нестероидного анаболика, ускоряющего репаративную регенерацию гепатоцитов.
Наиболее заметное действие ремаксол оказывает на проявления токсемии, а также цитолиза и холестаза, что позволяет использовать его в качестве универсального гепатотропного препарата при различных поражениях печени как в лечебных, так и в лечебно-профилактических схемах. Эффективность препарата установлена при вирусных (хронический вирусный гепатит С), лекарственных (противотуберкулезными агентами) и токсических (этанолом) поражениях печени.
Подобно S-аденозилметионину, ремаксол дает антидепрессивный и антиастенический эффекты. Кроме того, при острых алкогольных интоксикациях он уменьшает частоту развития и длительность алкогольного делирия, сроки пребывания больных в отделении реанимации и интенсивной терапии и общую продолжительность лечения.
В качестве комбинированного сукцинатсодержащего препарата может рассматриваться и оксиметилэтилпири-дина сукцинат — ОМЭПС (мексидол), представляющий собой комплекс сукцината с антиоксидантом эмоксипином, обладающим относительно слабой антигипоксической активностью, но увеличивающим транспорт сукцината через мембраны. Подобно эмоксипину, ОМЭПС является ингибитором свободнорадикальных процессов, но оказывает более выраженное антигипоксическое действие.
Основные клинические испытания ОМЭПС были проведены по изучению его эффективности при расстройствах ишемического генеза (ИМ, ИБС, острое нарушение мозгового кровообращения, дисциркуляторная энцефалопатия и другие состояния, сопровождающиеся гипоксией тканей).
Продолжительность приема и выбор индивидуальной дозы зависят от тяжести состояния больного. Максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг, разовая — 250 мг
Сукцинатобразующие средства
Со способностью превращаться в сукцинат в цикле Ро-бертса (у-аминобутиратном шунте) связано противогипок-сическое действие оксибутирата натрия. Трансаминирова-ние у-аминомасляной кислоты с а-кетоглутаровой кислотой является основным путем метаболической деградации у-аминомасляной кислоты. Образующийся по ходу нейрохимической реакции полуальдегид янтарной кислоты с помощью сукцинатсемиальдегиддегидрогеназы при участии NAD окисляется в янтарную кислоту, которая включается в цикл трикарбоновых кислот. Этот процесс протекает преимущественно в нервной ткани, однако в условиях гипоксии он может реализовываться и в других тканях.
Благоприятное действие оксибутирата натрия при гипоксии обусловлено тем, что он активирует энергетически более выгодный пентозный путь обмена глюкозы с ориентацией его на путь прямого окисления и образования пентоз, входящих в состав АТФ. Помимо этого, активация пентозного пути окисления глюкозы создает повышенный уровень NADP-H как необходимого кофактора синтеза гормонов, что особенно важно для функционирования надпочечников. Изменение гормонального фона при введении препарата сопровождается повышением в крови содержания глюкозы, которая дает максимальный выход АТФ на единицу использованного кислорода.
С обменом сукцината частично связан также противоги-поксический эффект полиоксифумарина, представляющего собой коллоидный раствор, содержащий один из компонентов цикла Кребса — фумарат, хорошо проникающий через мембраны и легко утилизируемый в митохондриях. При наиболее жесткой гипоксии происходит обращение терминальных реакций цикла Кребса и фумарат превращается в сук-цинат с накоплением последнего. При уменьшении глубины гипоксии направление терминальных реакций цикла Кребса меняется на обычное при этом, накопившийся сукцинат активно окисляется. В этих условиях и фумарат преимущественно окисляется после превращения в малат.
Полиоксифумарин используется в качестве компонента перфузионной среды для первичного заполнения контура аппарата искусственного кровообращения (11—30% объема) при операциях коррекции пороков сердца, положительно влияя на стабильность гемодинамики в постперфузионном периоде, снижая потребность в инотропной поддержке.
Конфумин (15% раствор фумарата натрия для инфузий) используется при различных гипоксических состояниях (гипоксия при нормоволемии, шок, тяжелые интоксикации), в том числе в тех случаях, когда противопоказано введение больших объемов жидкости и другие инфузионные препараты с анти-гипоксическим действием не могут быть использованы.
Естественные компоненты дыхательной цепи
Практическое применение нашли и антигипоксанты, представляющие собой естественные для организма компоненты дыхательной цепи митохондрий — цитохром С и уби-хинон (убинон). Эти препараты выполняют заместительную функцию, поскольку при гипоксии из-за структурных нарушений митохондрии теряют часть своих компонентов, включая переносчики электронов.
Цитохром С может быть полезным средством комбинированной терапии критических состояний. В эксперименте доказано, что экзогенный цитохром С при гипоксии и повреждении мембран проникает в клетку и митохондрии, встраивается в дыхательную цепь и способствует нормализации энергопродуцирующего окислительного фосфорилиро-вания. Показана эффективность препарата при асфиксии новорожденных, отравлении снотворными средствами, окисью углерода, различных повреждениях миокарда, нарушениях мозгового и периферического кровообращения. Обычная доза препарата составляет 10—15 мг внутривенно, внутримышечно или внутрь (1—2 раза в день).
Комбинированным препаратом, содержащим цитохром С, является энергостим (цитохром С — 10 мг, никотинамид-динуклеотид — 0,5 мг, инозин — 80 мг), рекомендованный для применения при ИМ.
Убихинон (кофермент Q10) — кофермент, представляющий собой производное бензохинона. Он является переносчиком электронов и протонов от внутренней к наружной стороне мембраны митохондрий, компонентом дыхательной цепи, а также способен выполнять роль антиоксиданта.
Убихинон (убинон) в основном изучался в комплексной терапии больных с ИБС, ИМ и ХСН.
У больных с ИБС I—II ФК препарат позволяет улучшить клиническое течение заболевания, снизить частоту приступов, повысить толерантность к физической нагрузке. Сам препарат, однако, не приводит к увеличению коронарного кровотока и не способствует уменьшению кислородного запроса миокарда (хотя и может давать небольшой брадикарди-ческий эффект). Вследствие этого антиангинальный эффект препарата проявляется через некоторое время (до 3 мес). Препарат малоэффективен у больных с резким снижением толерантности к физической нагрузке, а также при наличии высокой степени стенозирования коронарных артерий.
При ХСН использование убихинона в комбинированной терапии позволяет увеличить сократимость ЛЖ и улучшить эндотелиальную функцию. Достоверное положительное влияние препарат оказывает на ФК у больных с ХСН и число госпитализаций. Эти положительные эффекты препарата проявляются преимущественно при использовании высоких (300 мг/сут), но не низких (до 100 мг/сут) доз препарата.
Согласно результатам небольшого РКИ, у пациентов, получающих статины, убихинон в отличие от токоферола редуцирует миопатические симптомы, уменьшает мышечную боль (на 40%).
В качестве производного убихинона может рассматриваться идебенон, который по сравнению с коэнзимом Q обладает меньшим размером молекулы, меньшей гидрофоб-ностью и большей антиоксидантной активностью. Препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Наряду с антигипоксическим и антиоксидантным эффектами он оказывает мнемотропное и ноотропное действие, развивающееся после 20—25 дней лечения. Основные показания к применению идебенона — цереброваскулярная недостаточность различного генеза, органические поражения ЦНС.
Искусственные редокс-системы
Создание антигипоксантов с электроноакцепторными свойствами, образующими искусственные редокс-системы, преследует цель в какой-то мере компенсировать развивающийся при гипоксии дефицит естественного акцептора электронов - кислорода. Такие препараты шунтируют звенья дыхательной цепи, перегруженные электронами в условиях гипоксии, «снимают» электроны с этих звеньев и тем самым в определенной степени восстанавливают функцию дыхательной цепи и сопряженного с ней фосфорилирования. Кроме того, они могут обеспечивать окисление пиридинну-клеотидов («ADH) в цитозоле клетки, предупреждая ингиби-рование гликолиза и избыточное накопление лактата.
Из препаратов этой группы в медицинскую практику внедрен олифен (гипоксен), представляющий собой синтетический полихинон. Применение препарата разрешено при тяжелых травматических поражениях, шоке, кровопотере, обширных оперативных вмешательствах, деструктивном панкреатите. Включение олифена в комплекс терапевтических мероприятий снижает летальность у больных с травматическим шоком, способствует более быстрой стабилизации гемодинамики в послеоперационном периоде.
У больных с ИБС он уменьшает ишемические проявления, снижает свертываемость крови и общее потребление кислорода. При ИМ, однако, препарат не продемонстрировал непосредственного антиангинального и антиаритмического эффекта, а также положительного влияния на показатели нарушенной центральной и внутрисердечной гемодинамики.
У больных с ХСН на фоне олифена уменьшаются про-
явления тканевой гипоксии, но особого улучшения насосной функции сердца не происходит.
Остается открытым вопрос об эффективности олифена в остром периоде цереброваскулярных заболеваний (при декомпенсации дисциркуляторной энцефалопатии, ишемиче-ском инсульте). Показано отсутствие влияния препарата на состояние магистрального мозгового и динамику системного кровотока.
Макроэргические соединения
Антигипоксантом, созданным на основе естественного для организма макроэргического соединения креатинфос-фата, является препарат неотон. В миокарде и в скелетной мышце креатинфосфат выполняет роль резерва химической энергии и используется для ресинтеза АТФ, гидролиз которой обеспечивает образование энергии, необходимой в процессе сокращения актомиозина. Действие креатинфосфата состоит
в непосредственном фосфорилировании АДФ и увеличении тем самым количества АТФ в клетке.
Основными показаниями к применению креатинфосфата являются ИМ (острый период), интраоперационная ишемия миокарда или конечностей. При этом следует отметить, что однократная инфузия препарата не влияет на клинический статус и состояние сократительной функции ЛЖ.
Завершая характеристику антигипоксантов, необходимо еще раз подчеркнуть, что применение указанных препаратов имеет широкие перспективы, поскольку они нормализуют саму основу жизнедеятельности клетки - ее энергетику, определяющую все остальные функции.
Практическое использование препаратов этого класса должно основываться на раскрытии механизмов их антиги-поксического действия, учете фармакокинетических особенностей, результатах крупных рандомизированных клинических исследований и экономической целесообразности.
Сведения об авторах:
Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия
Оковитый Сергей Владимирович — зав. каф. фармакологии; e-mail: [email protected] Заплутанов Василий Андреевич — асс. кафедры фармакологии.
Северо-Западный государственный медицинский университет им. и. и. Мечникова
Суханов Дмитрий Сергеевич — доц кафедры фтизиопульмонологии и торакальной хирургии. Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. и. П. Павлова
Смагина Анна Николаевна — к.м.н., асс кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом ВИЧ-медицины.
ЛИТЕРАТУРА
1. Афанасьев В.В. Цитофлавин в интенсивной терапии: пособие для врачей. СПб., 2006.
2. Биологические и клинические аспекты применения коэнзима Q10 в кардиологнической практике. М.; 2009.
3. Гипоксен. Применение в клинической практике (основные эффекты, механизм действия, применение). М.; 2009.
4. Гуревич К.Г. Применение триметазидина в современной клинической практике. Фарматека 2006; 5: 62—65.
5. Калниньш И.Я. Милдронат. Механизм действия и перспективы его применения. Рига; 2002.
6. Костюченко А.Л., Семиголовский Н.Ю. Современные реальности клинического применения антигипоксантов. ФАРМин-декс: ПРАКТИК. 2002; 3: 102—122.
7. Кондрашова М.Н. Гормоноподобное действие янтарной кислоты. Вопр. биол. мед. и фармац. химии 2002; 1: 7—12.
8. Лукьянова Л.Д. Молекулярные механизмы гипоксии и современные подходы фармакологической коррекции гипоксических нарушений. В кн.: Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях: Материалы Всероссийской науч. конф. СПб.; 2004.
9. Одинак М.М., Скворцова В.И., Вознюк И.А. и др. Оценка эффективности цитофлавина при остром ишемическом инсульте (результаты многоцентрового открытого рандомизированного контрольно-сравнительного исследования). Журнал неврол. и психиатр. 2010; 12: 29—37.
10. Оковитый С.В., Смирнов А.В., Шуленин С.Н. Клиническая фармакология антигипоксантов и антиоксидантов. СПб.; 2005.
11. Перепеч Н.Б. Неотон (механизмы действия и клиническое применение). 2-е изд. СПб.; 2001.
12. Лукьянова Л.Д., Ушаков И.Б. (ред.). Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты. М.; Воронеж; 2004.
13. Реамберин: реальность и перспективы: Сборник науч. статей. СПб.; 2002.
14. Рогаткин С.О., Володин Н.Н., Дегтярева М.Г. и др. Современные подходы к церебропротектороной терапии недоношенных новорожденных в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Журн. неврол. и психиатр. 2011; 1: 37—33.
15. Смирнов А.В., Аксенов И.В., Зайцева К.К. Коррекция гипоксических и ишемических состояний с помощью антигипоксантов. Воен. мед. журн. 1992; 10: 36—40.
16. Смирнов А.В., Криворучко Б.И. Антигипоксанты в неотложной медицине. Анестезиол. и реаниматол. 1998; 2: 50—55.
17. Суслина З.А., Романцов М.Г., Коваленко А.Л. и др. Терапевтическая эффективность инфузионного раствора цитофлавина в клинической практике. Клин. мед. 2010; 4: 61—68.
18. Тихомирова О.В., Романцов М.Г., Михайлова Е.В., Говорова Л.В. Патогенетически обоснованная направленность коррекции нарушений антиоксидантной системы у детей с острыми кишечными инфекциями. Эксперим. и клин. фармакол. 2010; 9: 28—34.
19. Chaitman B.R. Efficacy and safety of a metabolic modulator drug in chronic stable angina: review of evidence from clinical trials. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2004; 9: S47—S64.
20. Colonna P., Uliceto S. Myocardial infarction and left ventricular remodeling: results of the CEDIM trial. Am. Heart J. 2000; 139: S124—S130.
21. He W., Miao F. J.-P., Lin D. C.-H. et al. Citric acid cycle intermediates as ligands for orphan G-protein-coupled receptors. Nature 2004; 429: 188—193.
22. Hermann H.P. Energetic stimulation of the heart. Cardiovasc. Drugs Ther. 2001; 15: 405—411.
23. Lopaschuk G.D. Optimizing cardiac energy metabolism: how can fatty acid and carbohydrate metabolism be manipulated? Coron. Artery Dis. 2001; 12: S8—S11.
24. Marzilli M. Cardioprotective effects of trimetazidine: a review. Curr. Med. Res. Opin. 2003; 19: 661—672.
25. Minko Т., Wang Y., Pozharov V. Remediation of cellular hypoxic damage by pharmacological agents. Curr. Pharm. Des. 2005; 11: 3185—3199.
26. Morrow D.A., Scirica B.M., Karwatowska-Prokopczuk E. et al. Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non—ST-elevation acute coronary syndromes. The MERLINTIMI 36 randomized trial. J.A.M.A. 2007; 297: 1775—1783.
27. Myrmel Т., Korvald C. New aspects of myocardial oxygen consumption. Invited review. Scand. Cardiovasc. J. 2000; 34: 233— 241.
28. Sabbah H.H., Stanley W.C. Partial fatty acid oxidation inhibitors: a potentially new class of drugs for heart failure. Eur. J. Heart. Fail. 2002; 4: 3-6.
29. Schofield R.S., Hill J.A. Role of metabolically active drugs in the management of ischemic heart disease. Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2001; 1: 23—35.
30. Stanley W.C. Partial fatty acid oxidation inhibitors for stable angina. Expert Opin. Invest. Drugs 2002; 11: 615—629.
31. Stanley W.C., Chandler M.P. Energy metabolism in the normal and failing heart: potential for theraputic interventions? Cardiovasc. Res. 2002; 7: 115—130.
32. Stone P.H., Gratsiansky N.A., Blokhin A. et al. Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine. The ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) Trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 48: 566—575.
33. Wolff A.A., Rotmensch H.H., Stanley W.C., Ferrari R. Metabolic approaches to the treatment of ischemic heart disease: the clinicans' perspective. Heart Fail. Rev. 2002; 7: 187—203.
Поступила 03.02.12
