CC BY
86
© Л.П.Папаян, К.А.Папаян, 2016
УДК [616 - 005.6 - 06 : 616.13.14 - 005.6+618.3 /.5+616. 155.294] - 053.32
Л.П. Папаян1, К.А. Папаян2
АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ КАК ПРИОБРЕТЁННАЯ АУТОИММУННАЯ ТРОМБОФИЛИЯ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ НЕФРОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
1Лаборатория свертывания крови Российского научно-исследовательского института гематологии и трансфузиологии ФМБА России, Санкт-Петербург, 2кафедра факультетской педиатрии Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета, Россия
L.P. Papayan1, K.A. Papayan2
ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME AS ACQUIRED AUTOIMMUNE THROMBOPHILIA IN PEDIATRIC NEPHROLOGY PRACTICE
1The Blood Coagulation laboratory, Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology Saint-Petersburg; 2The Department of faculty Pediatric of the Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, Russia
РЕФЕРАТ
В статье представлен обзор литературы по вопросам этиологии, патогенеза, клинических и лабораторных критериев различных вариантов антифосфолипидного синдрома.
Ключевые слова: антифосфолипидный синдром, антифосфолипидные антитела, дети. ABSTRACT
The article provides an overview of the literature on the etiology, pathogenesis, clinical and laboratory criteria, various options of antiphospholipid syndrome.
Key words: antiphospholipid syndrome, antiphospholipid antibodies, children.
Актуальность проблемы антифосфолипидного синдрома (АФС) у взрослых и детей обусловлена особенностями его развития с повреждением в норме интактного и тромборезистентного сосудистого эндотелия вследствие образования антифос-фолипидных антител с формированием тромбов, развитием тромботических осложнений.
Антифосфолипидный синдром характеризуется наличием антифосфолипидных антител, рецидивирующими артериальными и венозными тромбозами различной локализации [1-6]. Антифосфолипидный синдром (АФС) в настоящее время рассматривают как приобретенную аутоиммунную тромбофилию, невоспалительное аутоиммунное заболевание. Синдром впервые описан в 1983 году G. Hughes [7]. Антифосфолипидный синдром характеризуется присутствием в крови больного антифосфолипидных антител (АФА) и разнообразными клиническими проявлениями, из которых чаще всего отмечают артериальные и венозные тромбозы, невынашивание беременности
Папаян Л.П. Санкт-Петербург, 2-я Советская ул., д. 16. ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА России». Тел.: (812) 717-35-82, E-mail: [email protected]
(спонтанные аборты, выкидыши, внутриутробная гибель плода), тромбоцитопению, мраморную кожу и неврологические проявления [7-10].
Описаны и другие проявления АФС, такие как кардиомиопатия, гепатиты, гемолитическая анемия, геморрагии, острая надпочечниковая недостаточность, васкулиты [9,10]. N. 1шргоёа, М. А1еззю, D. Сара1Ьо et а1. (2012) описали развитие острой надпочечниковой недостаточности в результате двустороннего кровоизлияния в надпочечники у мальчика 11 лет. Авторы указывают на необходимость исследования АФА у пациентов с надпочечниковой недостаточностью [10].
При АФС может возникнуть и тромбоз сосудов почек любой локализации: почечной артерии, мелких внутрипочечных артерий, гломерулярных капилляров и почечных вен. В случае развития артериального тромбоза без полной окклюзии а.гепаНу формируется стойкая артериальная гипер-тензия. Длительная ишемия коркового слоя может привести к возникновению инфаркта почки. Нарушения функции клубочков, связанные с АФС, проявляются повышением креатинина и снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), острым
повреждением почек (ОПП). В педиатрической практике АФА и ассоциированные с ними клинические проявления встречаются достаточно часто при различных аутоиммунных и неаутоиммунных заболеваниях, что свидетельствует о необходимости проведения серьезного дифференциального диагноза АФС у детей с вышеперечисленными симптомами [11].
В настоящее время не вызывает сомнений, что основную роль в патогенезе АФС выполняют АФА, которые являются специфическими маркерами АФС и представлены гетерогенной группой антител, распознающих различные отрицательно заряженные анионные фосфолипиды, такие как кардиолипин, фосфатидилсерин, фосфатидилэта-ноламин и фосфатидилинозитол, составляющие комплекс с рядом белков плазмы [1, 5, 8,9].
Диагностика антифосфолипидного синдрома
Диагноз основывается на клинических проявлениях и лабораторных тестах. Общеприняты в практике клинические и лабораторные критерии для идентификации пациентов с АФС [1, 4-11]. В таблице представлены основные клинические и лабораторные критерии, необходимые для подтверждения диагноза АФС.
АФС связывают со следующими тремя классами АФА: волчаночноподобным антикоагулянтом (ВА), антикардиолипиновыми антителами (АКА) и антителами к р2-гликопротеину 1 (анти-р2-ГП 1) [1, 8, 12-15]. Антифосфолипидные антитела являются представителями антител ^ классов IgG, ^М, реже IgА.
При наличии тромбоза, венозного или артериального, коагуляционные исследования для выявления волчаночного антикоагулянта (ВА) следует проводить в комбинации с определением в сыворотке антикардиолипиновых антител (АКЛА) и анти-р2-GpI-антител. АФА должны быть в высоком титре и повторно диагностированы, по крайней мере, дважды с интервалом 12 недель, чтобы подтвердить диагноз АФС [5, 13-18]. АФС можно диагностировать только при наличии хотя бы одного клинического и лабораторного критерия [13-19].
Лабораторные критерии диагностики АФС [1, 4-11]
1. Положительная реакция на волчаночный антикоагулянт дважды или более с интервалом не менее 12 нед.
2. Положительные антикардиолипиновые IgG-и/или ^М-антитела (стандартным иммунным тестом) в умеренном или высоком титре при исследовании в интервале не менее 12 недель.
3. Положительная реакция на анти-р2-глико-протеин 1 IgG и/или ^М антитела (стандартным иммунным тестом) в умеренном или высоком титре при исследовании в интервале не менее 12 нед.
Применяемые в настоящее время методы выявления АФА подразделяют на функциональные и иммунологические. Первые основаны на способности ВА ингибировать фосфолипидзависимые коагуляционные реакции в плазме. Вторые определяют антитела, реагирующие с р2-гликопротеин 1 или протромбином в присутствии кардиолипина или фосфатидилсерина, фосфатидилинозитола на плотном субстрате (АКЛА). Наибольшие сложности возникают при диагностике ВА. Это обусловлено как чрезвычайной гетерогенностью ВА, так и недоступностью специфических тестов для их определения. В настоящее время применяют следующие методики выявления волчаночного антикоагулянта.
Скрининговые коагуляционные тесты. Вследствие ингибиции волчаночными антителами реакций, зависимых от фосфолипидов, эти антитела могут замедлять протромбиновое, каолиновое и активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ). Причиной указанных изменений скрининговых тестов является способность ВА нарушать образование на фосфолипидной поверхности теназного комплекса, включающего факторы 1Ха, УШа, и протромбиназного комплекса (Ха, Уа).
Коррекционный тест. При наличии ВА добавление небольшого количества плазмы здорового человека не корригирует выявленный в скрининго-вых тестах дефект в отличие от их нарушений при дефиците отдельных факторов системы свёртыва-
Клинические критерии диагностики АФС
Ведущие симптомы Клинические проявления
Сосудистый тромбоз Один или более клинических эпизодов венозного или артериального тромбоза в любых тканях
и органах
Осложнения беременности Одна или более необъяснимых смертей морфологически нормального плода на 10-й неделе
или в более поздние сроки беременности.
Один или более эпизодов преждевременных родов на или до 34-й недели беременности в связи с тяжелой преэкламписией или тяжелой плацентарной недостаточностью. Три и более необъяснимых спонтанных абортов до 10 нед беременности (после исключения анатомической и хромосомной патологии)
ния крови. Поэтому при отсутствии коррекции выполняются методы для подтверждения наличия ВА.
Тесты для подтверждения наличия В А. При предварительной инкубации исследуемой плазмы с достаточным количеством фосфолипидов волчаночные антитела способны связываться с последними, после чего их ингибиторное действие на реакции коагуляции ослабевает.
Как известно, ВА впервые выявлен в 50-х годах прошлого столетия у больных с системной красной волчанкой (СКВ). Но в дальнейшем оказалось, что ВА встречается и при других заболеваниях. Основной мишенью для ВА являются различные коагуляционные белки плазмы, связанные с отрицательно заряженными фосфолипидами мембран эндотелия, клеток крови и фосфолипидами микрочастиц плазмы. ВА оказывают ингибиторное действие на функциональную активность протромбина, факторов свертывания X, V и тромбоцитов, что проявляется удлинением реакций, зависимых от фосфолипидов, таких как АПТВ, каолиновое время, тест с разведенным ядом гадюки Рассел. В связи с этим данные тесты рекомендуются для выявления ВА.
Антикардиолипиновые антитела, обнаруженные в 80-х годах прошлого столетия, реагируют с мембранными фосфолипидами, такими как кар-диолипин и фосфатидилсерин, они определяются радиоиммунологическим методом. С тромбозами в основном ассоциируют IgG-изотип.
Для более детальной диагностики АФС используют количественное определение антител классов G и М, направленных против кардиолипина и Р2-гликопротеина I хемилюминесцентным методом.
Антитела к p2Gp1, открытые в 1990 году, прямо направлены к известному как аполипопротеин Н, естественной антикоагулянтной субстанции, способной к связыванию с отрицательно-заряженными фосфолипидами. Полагают, что именно антитела к p2Gp1 являются основными эффекторами АФС.
Хотя развитие АФС связывают с АФА, не ясно, являются ли эти антитела триггерами данной патологии или сопутствующим признаком заболевания. Эта мысль возникла в связи с тем, что в среднем у 5% здоровых лиц, взрослых и детей выявляются АФА. Считают, что у здоровых детей частота встречаемости АФА выше (5-20%) по сравнению со здоровыми взрослыми (1-5%) [3]. Наличие АФА у очевидно здоровых людей без каких либо признаков или симптомов, свидетельствующих об АФС или другом системном аутоиммунном заболевании, позволяет высказать предположение, что антитела, присутствующие у здоровых лиц, отличаются по
своему патогенетическому потенциалу от АФА больных с очевидным АФС. Изучение специфичности антител к p2Gp1 выявило интересные особенности [14]. Известно, что p2Gp1 является одноцепочным белком, который состоит из 5 повторяющихся последовательностей (доменов). Из них домен 5 ф5) чрезвычайно важен для связи с анионными фосфолипидами мембран, в то время как домен 1 ф1) выступает во внеклеточное пространство и может взаимодействовать с другими белками/антителами. Полагают, что именно анти-D1-антитела связаны с тромботическими эпизодами и являются наиболее специфичными для АФС [15]. Антитела к доменам 4/5 преимущественно выявлялись при нетромботических состояниях, таких как атеросклероз, проказа и у детей с атопическим дерматитом. По данным L. АпёгеоН et а1. (2011) [20], годовалые дети, родившееся от матерей с системными аутоиммунными заболеваниями, имели антитела к p2Gp1, которые преимущественно распознавали D4/5, что отличало их от пациентов с АФС, продуцирующих преимущественно анти-D1-антитела.
Т. Ауст, N. Top1ak (2007) установили, что синтез антифосфолипидных антител к p2Gp1 - достаточно частое явление у здоровых детей, перенесших вирусные и бактериальные инфекции [21]. Возможность существования «непатогенного» профиля АФА доказана. Подтверждением существования «непатогенных» форм может служить также достаточно низкий риск возникновения тромботического эпизода в присутствии АФА всего лишь в 0,5-30% случаев [9].
Для объяснения связи АФА с развитием тром-ботических осложнений выдвигаются различные теории, которые, в конечном итоге, признают участие данных антител в изменении гомеоста-тической регуляции свертывания крови. Однако точный механизм развития тромбоза при АФС все еще не определен. Выдвигают несколько гипотез относительно патологической роли АФА в регуляции системы гемостаза. Полагают, что протромбо-тический механизм действия АФА заключается, прежде всего, в нарушении эндогенных анти-коагулянтных механизмов. В частности установлено, что мишенью АФА являются естественные антикоагулянты, такие как p2Gp-1, естественный антикоагулянт сосудистого эндотелия, протеины С и S. Взаимодействие АФА с комплексами данных белков и фосфолипидами приводит к снижению антитромботического потенциала сосудистой стенки и активности естественных антикоагулянтов, провоцируя развитие гиперкоагуляции.
АФА связываются с плазменными белками ф2-гликопротеином 1, протромбином, протеином С и S и/или аннексином V) на отрицательно заряженных фосфолипидах клеточных мембран, реализуясь в тромботические события.
Существует другой протромботический эффект АФА, который проявляется в их способности напрямую активировать эндотелиальные клетки, индуцируя экспрессию адгезивных молекул и тканевого фактора, вызывать активацию и агрегацию тромбоцитов, активировать систему комплемента. Тромбозы у лиц с АФА, как правило, развиваются при наличии провоцирующего фактора, в роли которого могут выступать травма, инфекция, иммобилизация, установка катетера и др. Отягощающим моментом в предрасположенности пациента с АФА к тромбозу следует считать наличие врожденной тромбофилии. Об этом свидетельствует, в частности, и наше клиническое наблюдение пациента с СКВ, у которого сочетание волчаночного антикоагулянта с мутацией G20210A в гене протромбина в гетерозиготном состоянии, а также гомозиготное носительство полиморфизма в гене тромбоцитар-ного рецептора HPA-1 A2/A2 и гетерозиготное в гене PAI-1 4G/5G и фибриногена 455 G/А, осложнилось развитием тромбоза кубитальной вены и тромботической ангиопатии [22].
Как известно, существуют первичный АФС и вторичный АФС.
Первичный АФС описан у людей без каких-либо предшествующих заболеваний, встречается у 6-7 человек из 10 пациентов с АФС. Вторичный АФС, как правило, ассоциирован с каким-либо заболеванием, но чаще всего с системной красной волчанкой с преобладанием антикардиолипиновых антител и волчаночного антикоагулянта. По данным литературы, у пациентов с системной красной волчанкой часто диагностируют вторичный АФС.
АФС описан у лиц с различными аутоиммунными заболеваниями, вирусными и бактериальными инфекциями, злокачественными заболеваниями, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, пернициозной анемией, сахарным диабетом, воспалительными заболеваниями кишечника, на фоне приема некоторых лекарственных препаратов [9].
Важно помнить также о возможности существования «катастрофического» варианта АФС («syndrome Asherson's»), для которого характерно образование множественных микротромбов в различных сосудах, приводящее к быстрому возникновению мультиорганной недостаточности с массивным тромбоэмболизмом и инфарктами в ЦНС, почках, легких и печени. Среди факторов,
вызывающих катастрофический АФС, отмечают инфекции, хирургические вмешательства, резко прерванное лечение антикоагулянтами, прием оральных контрацептивов и неоплазму [23].
Более чем в половине случаев АФС сочетается с СКВ или другими аутоиммунными заболеваниями у детей и подростков.
Большинство публикаций свидетельствуют о развитии при СКВ тромботической микроангио-патии, связанной с АФС. Описаны случаи тромботической микроангиопатии, связанной с АФС у детей (мальчиков) с СКВ [2, 22, 24]. S. Коёа, М. Ogura, А. ТвШзиш! et а1. (2012) [24] описали пациента с люпус-нефритом, протекающим с ОПП, осложненым тромботической микроангиопатией с АФС. Положительные АФ-антитела антикардио-липиновые антитела анти-бета 2-гликопротеин I антителом, и волчаночного антикоагулянта, а также анти-фо сфатидилсерин-протромбинового комплекса IgG-антитела. Применение плазмафереза, ЗПТ гемодиализом, внутривенных инфузий циклофос-фамида привело к положительному результату. Исследование почечных биоптатов показало сосудистые тромбы, кортикальный некроз, совместимый с ТМА [24]. Козловская и соавт. (2007) [2], К.А. Па-паян и соавт. (2012) [22] сообщили о случаях развития АФС и микроангиопатической нефропатии у подростков с волчаночным нефритом.
В периоде новорожденности возникновение АФС связывают с переносом АФА матери через плаценту [11, 25]. Однако подкласс АФА с высокой патогенностью характеризуется низкой трансплацентарной проходимостью. В целом общепринято, что тромбозы у новорожденных, имеющих только АФА, развиваются крайне редко [26]. Это связывают с особенностями состояния системы гемостаза у новорожденных детей, которые проявляются снижением генерации тромбина за счет более низкого, чем у взрослых, уровня факторов II, VII, IX, XI и XII при одновременном увеличении содержания ингибиторного белка а2-макроглобулина. В немалой степени этому способствует и относительно здоровый сосудистый эндотелий, который обеспечивает высокий антитромботический потенциал сосудистой стенке. Тромбозы у новорожденных с АФА, как правило, возникают при наличии других тромботических факторов риска. Существенными факторами риска в развитии тромботических осложнений, в том числе в периоде новорожденности, являются наследственные и приобретенные нарушения, такие как наследственные дефициты естественных антикоагулянтов (антитромбина, протеина С и S), мутация фактор У Лейден и му-
тация 20210А в гене протромбина, полиморфизм гена метилентетрогидрофолат редуктазы (МТГФР), гипергомоцистеинемия, повышенный уровень липопротеинов, преэклампсия у матери, травматичные роды, инфекции, дегидратация, сложные врожденные заболевания сердца, постановка катетера [11, 22]. При наличии всех прочих наследственных и приобретенных факторов риска повышению тромботического статуса новорожденных может способствовать характерный для данного возрастного периода низкий уровень естественных антикоагулянтов (антитромбина, протеинов С и S), менее активный фибринолиз и повышенная активность факторов VIII и Виллебранда.
Проведенный М.С. ВоГГа, Е. Lachassine (2007) анализ клинических и лабораторных признаков у 16 новорожденных с перинатальным тромбозом и положительными АФА выявил следующее [25]. У 80% детей имел место артериальный тромбоз, ише-мический инсульт составлял половину всех случаев тромбоза. АФА определялись в сыворотке у 12 из 16 детей. Четверо других детей имели тромбоз, ассоциированный только с наличием АФА в сыворотке матери. 9 из 14 детей имели, по крайней мере, один дополнительный фактор риска тромбоза, а пятеро других - от двух до четырех протромботических факторов риска. Из них наиболее частыми были артериальные или венозные катетеры, сепсис, асфиксия и/или врожденная тромбофилия. В одном случае неонатальный АФС ассоциирован с двумя врожденными протромботическими факторами риска, включая полиморфизм МТГФР С677Т и мутацию 20210А в гене протромбина.
Многочисленные клинические наблюдения свидетельствуют о необходимости интерпретации АФА у детей. Например, если у ребенка имеются АФА и на их фоне развиваются тромботические проявления, то АФА, прежде всего, следует расценивать как проявление аутоиммунного заболевания. В этих случаях для лучшей классификации и стратификации прогноза у больного рекомендуется определить ряд аутоантител, включая ВА, анти-кардиолипиновые антитела и антитела к p2Gp1а. Исследование других антител (антинуклеарных, анти-ДНК и других) и специфических клинических проявлений позволит исключить диагноз СКВ. Другой проблемой является интерпретация АФА у очевидно здоровых детей без каких-либо клинических проявлений тромбоза, других типичных признаков для АФС и без предшествующего диагноза системного аутоиммунного заболевания. Имеются достаточно убедительные доказательства, что у здоровых детей АФА появляются после перенесенных
вирусных и бактериальных инфекций и обычно исчезают в течение 2-3 мес [21]. Эти антитела расценивают как «непатогенные» и транзиторные. В противном случае антитела могут стать персисти-рующими истинно патогенными и сопровождаться развитием тромбоза. В связи с этим возникает вопрос, являются ли инфекции основным триггером развития АФА при аутоиммунных заболеваниях?
В детские и юношеские годы, когда у детей имеется достаточно зрелая иммунная система, происходит синтез АФА ёепоуо, что сопровождается развитием клинических проявлений, характерных для АФС, напоминающих таковые у взрослых [11]. Однако между детским и взрослым АФС, тем не менее, имеются определенные различия. У детей отсутствуют традиционные для взрослых приобретенные факторы риска тромбоза, как-то курение, ожирение, прием контрацептивов, нет и заболеваний, связанных с беременностью. Присутствие АФА у детей с аутоиммунным заболеванием, в частности с системной красной волчанкой (СКВ), может быть ассоциировано со значительным органным поражением и соответственно плохим исходом [2, 22, 24].
Первичный АФС в педиатрической популяции встречается с такой же частотой, как и АФС, ассоциированный с СКВ [19]. Нередко симптомы СКВ появляются вслед за ранее обнаруженным АФС [19].
Известно, что клинические проявления АФС в детском возрасте включают венозные и артериальные тромбозы. Поверхностные и глубокие вены нижних конечностей - места, в которых преимущественно развиваются тромбозы (в 2955% случаев). Иногда наблюдают тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), но при этом легочная гипертензия возникает редко. Другие локализации, где может развиться венозный тромбоз, - это нижняя и верхняя полые вены, почечные, мезен-териальные, печеночные и ретинальные вены. Церебральные артерии - места, где наиболее часто диагностируется тромбоз, приводящий к развитию транзиторной ишемической атаки или истинному инсульту. Встречаемость положительной реакции на АФА у детей с эпизодами ишемической природы в центральной нервной системе, преимущественно в области средней мозговой артерии, достаточно высока [9,19]. Среди кожных проявлений АФС отмечают язвы на ногах, подногтевые тромбозы, болезненную некротизирующую пурпуру, мелкие геморрагии и мраморную кожу. Язвы на коже могут быть множественными или локальными, очень болезненными и оставлять атрофические рубцы.
Мраморная кожа является проявлением типичного АФС и обусловлена застоем крови в поверхностных расширенных венозных капиллярах кожи бедра, ног, предплечья. У одной трети педиатрических больных с АФС описаны тромбоцитопения и гемолитическая анемия [18]. При этом снижение числа тромбоцитов обычно не сопровождается геморрагическими проявлениями. Геморрагические проявления у пациентов с АФС встречаются реже, чем тромботические осложнения. Причиной повышенной кровоточивости может быть выраженная тромбоцитопения [18]. Желудочно-кишечные проявления у детей с АФС носят вторичный характер и являются следствием тромботического процесса. Из них Виёё-СЫап синдром, вызванный обструкцией печеночных вен или нижней полой вены с последующей портальной гипертензией и асцитом, ишемия кишечника, мезентериальный и портальный венозный тромбоз. Встречается асептический некроз головки бедра у детей с АФС.
Терапия первичного и вторичного АФС. Опубликованы работы, посвященные терапии и профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с первичным и вторичным АФС [2, 8, 9, 22, 27, 28].
При возникновении тромботического осложнения у пациента с АФС первоначально рекомендуют использовать тромболитические препараты (урокиназа в дозе 4400 МЕ/кг в виде болюса с последующим введением дозы 4400 МЕ/кг/ч в течение, по крайней мере, 72 ч). По окончании тромболитической терапии сразу начинают внутривенное введение стандартного гепарина (в дозе 50 МЕ/кг в виде болюса с последующим введением 15-20 МЕ/кг/ч, чтобы удвоить АПТВ). Гепарин -эффективное антикоагулянтное лекарство, которое прерывает активацию тромбина и усиливает роль антитромбина. Альтернативой стандартному гепарину могут быть препараты низкомолекулярного гепарина [16]. Имеется единое мнение о необходимости проведения профилактики у всех детей с АФС, чтобы предотвратить повторные тромбозы [9, 16, 28]. С этой целью назначают оральные антикоагулянты - антагонисты витамина К (варфарин), которые снижают продукцию в печени активных коагуляционных факторов II, VII, IX, X, что приводит к удлинению тромбопластинового времени, выраженного в виде МНО (международное нормализованное отношение). Оральные антикоагулянты, в частности варфарин, назначают в индивидуальной дозе, чтобы достигнуть МНО в пределах от 2 до 3. Эти препараты обычно дают требуемый антикоагу-лянтный эффект через 48-72 ч от начала приема. До
этих пор при остром тромбозе антикоагуляция достигается с помощью гепарина. Гепарин не требуется, когда оральные антикоагулянты дают с целью профилактики тромбоэмболизма. Гепарин также противопоказан в случаях тяжелой тромбоцитопе-нии, гепарин-вызванной тромбоцитопении. Если антикоагулянтная терапия осложняется развитием кровоточивости, то рекомендуется отменить введение антикоагулянта. Интенсивные геморрагические проявления нередко требуют заместительной терапии в соответствии с имеющимся дефектом в системе гемостаза. Когда кровотечение у ребенка с АФС ассоциируется с тромбоцитопенией и, если больной принимает аспирин, может быть показано введение тромбоцитарной взвеси наряду с препаратами, повышающими число тромбоцитов [26].
С целью снижения уровня циркулирующих антифосфолипидных антител детям с АФС рекомендован плазмаферез №5-10.
Лечение волчаночного нефрита как у детей, так и у взрослых определяется с учетом морфологических изменений по результатам биопсии почки в соответствии с морфологической классификацией ISN/RPS(2003). При волчаночном нефрите применяют протоколы пульс-терапии метилпреднизо-лоном и циклофосфаном; комбинированной стандартной преднизолоно- и цитостатической терапии (микофенолата мофетил, циклофосфан, азатио-прин), терапии антителами к СД20 В-лимфоцитов (ритуксимаб), терапии иммуноглобулинами, антикоагулянтами и антиагрегантами [2, 22, 24, 27-30] .
Прогноз для детей с АФС определяется тяжестью клинических проявлений в начале заболевания, предшествующей историей заболевания (тромбозы в анамнезе), высоким уровнем АФА, надлежащей терапией (использование антикоагулянтов) и наличием злокачественного заболевания в процессе развития АФС. У пациентов с катастрофическим АФС решение о лечении зависит от тяжести клинической картины [23]. Им может быть назначена интенсивная антикоагулянтная терапия в комбинации с плазмаферезом, высокими дозами кортикостероидов, циклофосфамида и внутривенного иммуноглобулина, хотя контролируемых исследований, доказывающих эффективность такой терапии, не проводилось.
Профилактическая противотромботическая терапия обоснована при АФС у детей и подростков. Профилактика должна продолжаться длительное время в связи с высоким процентом встречаемости новых тромботических осложнений у детей, непрерывно получающих оральные антикоагулянты в течение 6 мес. При соответствующем лечении и
соблюдении охранного режима жизни большинство детей с первичным АФС ведут нормальный образ жизни и достигают взрослого возраста без проблем.
У детей, имеющих вторичный АФС, отмечается более тяжелое течение при аутоиммунном реналь-ном васкулите (волчаночном нефрите), онкологическом заболевании. Здоровые лица, у которых неожиданно были выявлены АФА в сыворотке, не требуют лечения и профилактики.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Антифосфолипидный синдром встречается в педиатрической нефрологической практике как приобретенная аутоиммунная тромбофилия чаще при системных васкулитах (люпус-нефрит). Анти-фосфолипидные антитела следует считать факторами риска, которые могут сместить баланс между коагуляцией и антикоагуляцией в сторону тромбоза. Оптимизация ранней диагностики клинических проявлений и специфических лабораторных критериев, выявляющих антифосфолипидные антитела, позволит обосновать и назначить своевременную и адекватную терапию антифосфолипидного синдрома у детей.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Peterson LK, Willis R, Harris EN et al. Antibodies to Phospha-tidylserine/Prothrombin Complex in Antiphospholipid Syndrome: Analytical and Clinical Perspectives. Adv Clin Chem 2016;73:1-28
2. Козловская НЛ, Захарова ЕВ, Зверев ДВ и др. Особенности поражения почек, обусловленного сочетанием гломерулонефрита и АФС-ассоциированной нефропатии при системной красной волчанке. Нефрология и диализ 2007; 9(4): 439-446 [Kozlovskj NL, Zaharova EV, Zverev DV i dr. Osobennosti porazhenijа pochek, obuslovlennogo sochetaniem glomerulonefrita i AFS-associirovannoi nefropatii pri sistemnoi krasnoi volchanke. Nefrologijа i dializ 2007; 9(4): 439-446]
3. Chaturvedi S, Brandao L, Geary D, Licht C. Primary antiphospholipid syndrome presenting as renal vein thrombosis and membranous nephropathy. Pediatr Nephrol 2011; 26(6): 979-985
4. Папаян КА, Савенкова НД. Антифосфолипидный синдром в практике педиатра-нефролога. Тромбоз, гемостаз и реология 2014; 58(2):9-15 [Papajаn KA, Savenkova ND. Antifosfolipidnyi sindrom v praktike pediatra-nefrologa. Tromboz, gemostaz i reologijа 2014; 58(2):9-15]
5. Devreese K, Hoylaerts MF. Challenges in the diagnosis of the antiphospholipid syndrome. Clin Chem 2010 Jun;56(6):930-940
6. Кикнадзе КГ, Аббакумова ЛН, Калинина НМ, Новик ГА. Клинические особенности антифосфолипидного синдрома у детей. Лечащий врач 2010; 6:11-15 [Kiknadze KG, Abbakumova LN, Kalinina NM, Novik GA. Klinicheskie osobennosti antifosfolipidnogo sindroma u detei. Lechashii vrach 2010; 6:1115]
7. Hughes GR. Thrombosis, abortion, cerebral disease and lupus anticoagulant. Br Med J 1983; 287: 1088-1089
8. Bauman M, Massicotte MP, Yiu V. Disordered Hemostasis and Renal Disorders. In: Geary DF, Schaefer F, eds. Comprehensive pediatric nephrology. 1st ed. Mosby. 2008; 385-394
9. Rigante D, Gaspari S, Bersani G, Stabile A. Antiphospho-lipid syndrome; clinical spectrum and therapeutical/prophylactic strategies in the pediatric population. Eur Rev Med Pharmacol Sci
2008; 12 (1): 47-53
10. Improda N, Alessio M, Capalbo D et al. Acute adrenal failure as the presenting feature of primary antiphospholipid syndrome in a child. Ital J Pediatr 2012; 38:49-53
11. AvCin T. Antiphospholipid syndrome in children. Cur Opin Rheumatol 2008; 20:595-600
12. Шитикова АС. Механизмы нарушения гемостаза при антифосфолипидном синдроме. Ученые записки СПбГМУим. акад.И.П. Павлова 2004; 11(3): 47-59 [SHitikova AS. Mehanizmy narushenijа gemostaza pri antifosfolipidnom sindrome. Uchenye zapiski SPbGMU im. akad.I.P. Pavlova 2004; 11(3): 47-59]
13. Constantin T, Ponyi A, Fekete G. Clinical relevance of antiphospholipid antibody tests in childhood. Eur J Pediatr 2004; 163:507-508
14. Nalli C, Piantoni S, Andreoli L et al. Antiphospholipid syndrome and antiphospholipid antibodies in children: the two sides of the coin. IMAJ 2012; 14: 310-312
15. De Laat B, Pengo V, Pabinger J et al. The association between circulating antibodies against domain I of beta2-glycopotein I and thrombosis: an international multicenter study. J Thromb Haemost 2009; 7:1767-1773
16. Баркаган ЗС, Момот АП, Сердюк ГВ, Цывкина ЛП. Основы диагностики и терапии антифосфолипидного синдрома. М. Ньюдиамед 2003; 48 [Barkagan ZS, Momot AP Serdyuk GV, Cyvkina LP. Osnovy diagnostiki i terapii antifosfolipidnogo sindroma. M. N'yudiamed 2003; 48]
17. Папаян ЛП, Кобилянская ВА, Шитикова АС. Общие принципы диагностики антифосфолипидного синдрома. Ученые записки СПбГМУ им. акад.И.П. Павлова 2004; (3): 5962 [Papajаn LP, Kobiljаnskajа VA, SHitikova AS. Obshie principy diagnostiki antifosfolipidnogo sindroma. Uchenye zapiski SPbGMU im. akad.I.P. Pavlova 2004; (3): 59-62]
18. Turini RBF, Chechia TE, Fernandes TA et al. Antiphospholipid syndrome and thrombocytopenia in childhood. Rev Paul Pediatr 2012; 30 (3): 412-417
19. Avcin T, Cimaz R, Silverman ED et al. Pediatric antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic features of 121 patients in an international registry. Pediatrics 2008; 122:1100-1107
20. Andreoli L, Nalli C, Motta M et al. Anti- p2glycoprotein 1 IgG antibodies from 1-year old healthy children born to mothers with systemic autoimmune diseases preferentially target domain 4/5: might it be the reason for their «innocent» profile? Ann Rheum Dis 2011; 70:380-38
21. Avcin T, Toplak N. Antiphospholipid antibodies in response to infection. Curr Rheumatol Rep 2007; 9:212-218
22. Папаян КА, Капустин СИ, Федотова ЕП. Клиническое наблюдение синдрома антифосфолипидных антител и тромбофилии у пациента с волчаночным нефритом. Нефрология 2012; 16(3): 90-94 [Pap^n KA, Kapustin SI, Fedotova EP. Klinicheskoe nablyudenie sindroma antifosfolipidnyh antitel i trombofilii u pacienta s volchanochnym nefritom. Nefrologije 2012; 16(3): 90-94]
23. Erkan D, Cervera R, Asherson RA. Catastrophic antiphospholipid syndrome. Where do we stand? Arthritis Rheum 2003; 48:3320-3327
24. Noda S, Ogura M, Tsutsumi A, et al. Thrombotic microangiopathy due to multiple auto antibodies related to antiphospholipid syndrome. Pediatr Nephrol 2012; 27(4):681-685
25. Boffa M-C, Lachassine E. Infant perinatal thrombosis and antiphospholipid antibodies: a review. Lupus 2007; 16:634-641
26. Myones BL. Update on antiphospholipid syndrome in children. Curr Rheumatol Rep 2011; 13: 86-89
27. Lim W. Antiphospholipid antibody syndrome. Hematology 2009; 1:233-239
28. Marks SD, Tulus K. Lupus Nephritis. In: Geary DF, Schaefer F, eds. Comprehensive pediatric nephrology. 1st ed. Mosby 2008; 329-342
29. Козыро ИА, Сукало АВ. Новые маркеры в диагностике люпус-нефрита у детей (обзор литературы). Нефрология 2015; 19(3): 74-81 [Kozyro IA, Sukalo AV. Novye markery v diagnostike
lyupus-nefrita u detei (obzor literatury). Nefrologija 2015; 19(3): 74-81]
30. Joint European League Against Rheumatism & European Renal Association - European Dialisys and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) Recommendations for the Management of Adult and Paediatric Lupus Nephritis. Ann Rheum Dis 2012; 71: 1771-1782
Сведения об авторах:
Папаян Людмила Петровна, д.м.н., профессор, руководитель лаборатории свертывания крови
Санкт-Петербург, 2-я Советская ул., д. 16. ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и транс-фузиологии ФМБА России». Тел.: (812) 717-35-82, E-mail: [email protected]
Ludmila P. Papayan doctor of Medical Science, Professor Head of the Blood Coagulation laboratory,
Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology
Saint-Petersburg, 16 Sovetskaya 2 St. Tel. (812) 717-35-82, E-mail: [email protected]
Папаян Карина Альбертовна, доцент каф. факультетской педиатрии, к.м.н.
194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет. Тел.: 416-52-86, E-mail: [email protected] Papayan Karma Albertovna
Saint-Petersburg State Pediatric Medical Univercity, Docent of department Faculty pediatrics, 194100, Saint-Petersburg, 2 Litovskaya St. Tel. 416-52-86, E-mail: [email protected]
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Поступила в редакцию: 11.01.2016 г. Принята в печать: 18.03.2016 г.
