CC BY
98УДК 616.94:615.015.8:614.2
АНТИБИОТИКО-РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ГНОЙНО-СЕПТИЧЕСКИХ ИНФЕКЦИЙ В МНОГОПРОФИЛЬНОМ СТАЦИОНАРЕ
1 Козлова Н.С. (доцент кафедры)*, 2Баранцевич Н.Е. (н.с.), 2Баранцевич Е.П. (зав. НИЛ)
1 Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова (кафедра медицинской микробиологии); 2 Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова, Санкт-Петербург, Россия
©Коллектив авторов, 2018
В многопрофильном стационаре в 2015 г. были выделены 1507 штаммов бактерий - возбудителей гнойно-септических инфекций (ГСИ), среди которых превалировали энтеробактерии (42,3% от числа выделенных культур). Совместный удельный вес представителей восьми видов грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов в структуре возбудителей ГСИ превышал три четверти от числа выделенных культур (84,5%). Ведущим грамо-трицательным микроорганизмом в стационаре оказалась Klebsiella pneumonia (25,4%), ведущим грамположительным - Enterococcus faecalis (12,3%). Среди возбудителей доля Escherichia coli составила 10,0%, Pseudomonas aeruginosae - 8,9%, Staphylococcus aureus -7,8%, удельный вес Acinetobacter baumannii был 7,2% Staphylococcus epidermidis - 6,8% и Enterococcus faecium - 6,2%. Методом серийных разведений определена чувствительность к антимикробным препаратам культур восьми ведущих видов возбудителей, 87,7% штаммов которых оказались устойчивыми хотя бы к одному антибиотику. Наибольшую активность в отношении грамположительных кокков в стационаре проявляли ванкомицин и линезолид, в отношении псевдомонад и ацинетобактера - полимиксин B и колистин, в отношении клебсиелл и эшерихий - фосфомицин.
Ключевые слова: антибиотикорезистентность, ацинетобактер, гнойно-септические инфекции, многопрофильный стационар, псевдомонады, стафилококки, энтеробактерии, энтерококки
ANTIBIOTICORESISTANCE IN AGENTS OF NOSOCOMIAL INFECTIONS IN A MULTIDISCIPLINARY MEDICAL CENTRE
1Kozlova N.S. (associate professor of the department), 2Barantsevich N.E. (scientific collaborator), 2Barantsevich E.P. (head of scientific research unit)
1 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov (department of medical microbiology); 2 Almazov National Medical Research Centre; Saint-Petersburg, Russia
©Collective of authors, 2018
1507 bacterial strains - purulent-septic infection agents were isolated in a multidisciplinary centre in 2015. Enterobacteriaceae prevailed among isolated cultures (42,3%). Eight gram-positive and gram-negative bacterial species are dominated, representing 84,5% of isolated strains.
Klebsiella pneumoniae prevailed among gram-negative stains (25,4%), Enterococcus faecalis - among gram-positive (12,3%). Escherichia coli comprised 10,0%, Pseudomonas aeruginosae - 8,9%, Staphylococcus aureus - 7,8%, Acinetobacter baumannii - 7,2%, Staphylococcus epidermidis
* Контактное лицо: Козлова Надежда Сергеевна, e-mail: [email protected]
- 6,8% and Enterococcus faecium - 6,2% in agents of purulent-septic infections. Minimal inhibitory concentrations of antibiotics were studied in eight prevailing species. 87,7% of strains were resistant to at least one antimicrobial agent. The lowest level of resistance in gram-positive cocci was found to vancomycin and linezolid, in P. aeruginosae and A. baumannii
- to polymyxin and colistin, in К. pneumoniae and E. coli - to fosfomycin, polymyxin and colistin.
Key words: Acinetobacter, Enterobacteriaceae, Enterococcus, multidisciplinary centre, purulent-septic infection, resistance to antibiotics, Pseudomonas, Staphylococcus
ВВЕДЕНИЕ
В последние десятилетия в инфекционной патологии появилось понятие «оппортунистические инфекции», под которыми подразумевают заболевания, развивающиеся на фоне уже имеющихся иммуноде-фицитных состояний и вызываемые микроорганизмами со слабовыраженной патогенностью, преимущественно так называемыми условно-патогенными микробами (УПМ). Характерным для них свойством является способность колонизировать абиотические и биотические поверхности с образованием биопленок, в составе которых микроорганизмы становятся значительно устойчивее как к действию антимикробных препаратов (АМП) и иммунных факторов организма, так и неблагоприятных факторов внешней среды [1, 2]. В медицинских учреждениях, особенно стационарах, в условиях широкого использования АМП и применения искусственных суставов, протезов, сердечных клапанов, катетеров, сосудов и др. создаются селективные преимущества для распространения УПМ, резистентных к антибиотикам и дезинфектантам. При этом ведущее место среди внутрибольничных инфекций занимают гнойно-септические инфекции (ГСИ), частота которых увеличивается, при этом расширяется спектр их клинических проявлений, включая тяжелые заболевания с летальным исходом [1, 2].
Широко распространенной группой возбудителей ГСИ, прежде всего, пневмонии и сепсиса, в стационарах являются грамотрицательные микроорганизмы, среди которых наибольшую опасность представляют неферментирующие грамотрицательные бактерии (НГОБ), особенно псевдомонады и ацинетобактер [3, 4], и целый ряд энтеробактерий, таких как клебсиеллы, эшерихии, серрации и др. [1, 5, 6]. Для НГОБ характерна не только природная устойчивость ко многим антибиотикам, но и продукция металло-бета-лактамаз, способных расщеплять все бета-лактамные антибиотики, включая карбапенемы, с которой часто ассоциируется резистентность к препаратам с другими механизмами действия, в том числе аминогликозидам и фторхино-лонам [1, 3]. Так, в исследовании МАРАФОН в 2013-14 гг. у 63,5% изолятов Acinetobacter baumanii были выявлены гены приобретенных карбапенемаз класса D [4]. Устойчивость энтеробактерий к АМП чаще всего связана с плазмидной локализацией генов антибио-тикорезистентности, в том числе отвечающих за продукцию бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС), которые широко распространены как среди патогенных [7], так и условно-патогенных энтеробактерий [5,6]. Наряду с резистентностью к целому ряду АМП разных механизмов действия, в последние годы среди энтеробактерий появились штаммы, продуцирующие карбапенемазы [5, 8]. Все вышесказанное приводит к глобальному росту устойчивости к карбапенемам и снижает эффективность применения препаратов этой
группы в терапии внутрибольничных инфекций.
Среди грамположительных микробов наибольшая роль в этиологии ГСИ различной локализации в стационарах принадлежит грамположительным коккам, преимущественно стафилококкам [1, 9, 10] и энтерококкам [1, 2]. Наибольшую опасность среди стафилококков представляют метициллинрезистентные штаммы Staphylococcus aureus (MRSA), которые составляют около половины выделенных культур стафилококков и в большинстве случаев являются полирезистентными. В то же время в развитии госпитальных инфекций неуклонно возрастает этиологическая роль коагулазоне-гативных видов стафилококков (КНС), большинство их которых является метициллинрезистентными и полирезистентными [10, 11]. По данным литературы, около 60-90% клинических изолятов КНС относятся к виду Staphylococcus epidermidis, который, помимо бактериемий, вызывает развитие эндокардитов, ка-тетер-ассоциированных инфекций, воспалительных процессов в области протезов сердечных клапанов и суставов и т.п. [1, 11] Этому, вероятно, способствуют конкурентные преимущества S. epidermidis, так как продуцируемые им аутоиндукторы блокируют токси-нообразование у большинства штаммов S. aureus, в то время как вещества, продуцируемые S. aureus, не препятствуют пролиферации S. epidermidis [12]. Третье - четвертое место среди ведущих возбудителей нозо-комиальных инфекций занимают энтерококки, прежде всего, Enterococcus faecalis (80-90% энтерококковых инфекций) и Enterococcus faecium [1, 2]. Этому способствует их высокая способность к колонизации слизистых оболочек и образованию биопленок, природная и приобретенная резистентность к АМП, включая ванкомицин, а также устойчивость во внешней среде [1, 2]. Энтерококки могут вызывать широкий спектр нозокомиальных ГСИ, в том числе катетер-ассоцииро-ванные инфекции.
В связи с вышеизложенным актуальной представляется оценка структуры возбудителей ГСИ и их анти-биотикорезистентности на локальном уровне, то есть выделенных в отдельном стационаре за определенный период времени, что и было целью нашего исследования.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В 2015 г. в многопрофильном стационаре г. Санкт-Петербурга при обследовании больных с ГСИ из различного материала, включая пробы из стерильных и нестерильных локусов с признаками инфекции и колонизации, были выделены 1507 штаммов различных микроорганизмов. В стационар (общее число коек около 1500) госпитализируют пациентов из различных районов Санкт-Петербурга, а также других городов, большинство из которых уже проходили лечение в других больницах. Поэтому риск инфицирования полирезистентными клонами микроорганизмов из лечебных учреждений других городов и, возможно, стран, в многопрофильном стационаре особенно высок [13]. Идентификацию этиологически значимых микроорганизмов осуществляли фенотипически и по последовательности первых 500 пар нуклеотидов гена 16SPHK [14]. Определение чувствительности чистых культур ведущих видов выделенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам проводили методом
серийных разведений в агаре Мюллер-Хинтон с диапазоном концентраций от 0,06 мкг/мл до 128 мг/л [12]. Были использованы референтные штаммы Escherichia coli АТСС 25922, E.coli АТСС 35218, S.aureus АТСС 29213, Pseudomonas aeruginosae АТСС 27853, E. faecalis ATCC 29212. Определение категорий чувствительности на основании полученных МИК выполняли в соответствии с рекомендациями European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (2017) [15]. При отсутствии критериев оценки чувствительности к определенному АМП использовали критерии CLSI [16].
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В структуре исследуемого материала от больных с ГСИ в стационаре (Рис.1) преобладали пробы материала из респираторного тракта, составившие около трети от всех взятых проб (30,1%).
Раны Д^гое
12% тракеи
Рис. 1. Удельный вес исследованного клинического материала.
Чаще всего (11,9%) проводили исследование брон-хоальвеолярного лаважа (БАЛ), мокроты (10,1%) и катетеров из трахеи (7,5%), реже - промывных вод бронхов (0,6%). Пробы мочи составили более четверти изучаемого материала (26,3%), исследование крови на стерильность и центральных венозных катетеров проводили в 20,2% случаев. Меньшей была доля (9,8%) отделяемого носа и ротовой полости (зева, носа, языка, слизистой оболочки рта), ран (6,5%) и желудочно-кишечного тракта (4,1%). Удельный вес прочих проб биоматериала (плевральная, перитониальная, синовиальная, перикардиальная, спинномозговая жидкости, материал из влагалища, придаточных пазух носа и др.) был незначительным (3,0%). В микробном пейзаже возбудителей ГСИ в многопрофильном стационаре превалировали грамотрицательные микроорганизмы, которые составили более половины (62,4%) от общего числа всех выделенных штаммов (Рис. 2). Среди них преобладали энтеробактерии, удельный вес которых превышал две трети от числа грамотрицательных бактерий (67,8%) и был немногим меньше половины от общего числа выделенных культур (42,3%). Аналогичные данные получены в исследовании МАРАФОН [5], где было показано, что в РФ энтеробактерии остаются ведущими бактериальными возбудителями нозокомиальных инфекций, при этом отмечается неуклонное возрастание их удельного веса в структуре возбудителей внутрибольничных ГСИ по сравнению с предыдущими периодами (30,1% - в 2002-2004 гг., 34,5% - в 2006-2007 гг., 33,7% - в 2011-2012 гг., 43,1% - в 2013-14 гг.).
Рис.2. Структура возбудителей ГСИ в стационаре.
Энтеробактерии, выделенные в стационаре, включали представителей девяти родов - Klebsiella spp., Escherichia coli, Enterobacter spp., Serratia spp., Morganella morganii, Proteus spp., Citrobacter freundii, Hafnia alvei и Pantoea agglomerans. Наиболее распространенными оказались клебсиеллы, составившие более половины от числа энтеробактерий (61,7%) и более четверти (26,1%) от общего количества штаммов. Среди клеб-сиелл, безусловно, превалировала Klebsiella pneumonia (Рис. 3), доля которой составила 96,9% от числа штаммов данного рода и четверть (25,3%) от общего количества изолятов. Удельный вес E. coli в стационаре был гораздо ниже (около четверти от числа энтеробактерий - 23,7% и 10,0% - от общего количества выделенных культур).
Рис.3. Структура энтеробактерий - возбудителей ГСИ в стационаре.
В исследовании МАРАФОН [5] в стационарах РФ также преобладали эти два вида микроорганизмов, так, 48,7% изолятов энтеробактерий относились к виду K. pneumoniae (20,6% - от общего числа возбудителей) и 26,2% - к E. coli (11,1% - от общего числа бактерий). Энтеробактерии остальных родов в настоящем исследовании выделялись редко и были представлены небольшим количеством штаммов. Так, доля энтеро-бактера составила 6,0%, серрации - 2,8%, морганеллы - 2,5%, протея - 2,4% от числа энтеробактерий, удельный вес цитробактера, Pantoea agglomerans и гафнии был еще меньшим (по 0,3% каждый). Структура энтеробактерий - возбудителей ГСИ в стационаре представлена на рисунке 3.
Около трети от числа грамотрицательных (31,5%) и 19,6% от общего числа выделенных микроорганизмов составили неферментирующие грамотрицательные бактерии (НГОБ). Они были представлены в основном псевдомонадами (47,0% - от числа НГОБ и 9,2%
- от общего числа микробов), и ацинетобактером (41,6 и 8,2% соответственно). Среди псевдомонад, безусловно, преобладала Pseudomonas aeruginosae (96,4% -культур псевдомонад, 45,3% - штаммов НГОБ и 8,9%
- от общего числа изолятов), среди ацинетобактера -Acinetobacter baumanii (87,8% - изолятов ацинетобак-тера, 36,5% - культур НГОБ и 7,2% - от общего числа выделенных штаммов). Значительно меньшей оказалась доля Stenotrophomonas maltophilia (7,4% - от числа НГОБ и 1,5% - от общего количества микроорганизмов), остальные роды (Achromobacter xylosoxidans, Chryseobacterium sp., Aeromonas hydrophila, Burkholderia cepacia, Moraxella catarrhalis) были представлены единичными штаммами. В рамках исследования МАРАФОН [3] в 2013-14 гг. в стационарах РФ доля P. aeruginosae была больше, чем в данном многопрофильном стационаре, и составила в 2013-2014 гг. 19,0%. В аналогичных исследованиях прошлых лет показаны колебания удельного веса P. aeruginosae в структуре возбудителей внутрибольничных ГСИ (23,0% - в 20022004 гг., 26,3% - в 2006-2007 гг. и 20,2% - в 2011-2012 гг.) с некоторой тенденцией к снижению удельного веса этого возбудителя. A. baumanii в том же исследовании [4] по распространенности среди возбудителей нозо-комиальных инфекций занимал третье место (13,7%).
Находки других грамотрицательных бактерий в стационаре были крайне редки. Так, Haemophilus spp. выявляли в исследуемом материале всего в 0,4% от общего количества выделенных культур или 0,6% - от числа грамотрицательных бактерий.
Удельный вес грамположительных бактерий составил более трети от числа выделенных культур (37,6%). Подавляющее большинство таких штаммов было представлено грамположительными кокками (99,1%), 4 изо-лята (0,7%) являлись представителями Corynebacterium spp. и одна культура (0,2%) - Gardnerella vaginalis. Наиболее распространенными грамположительными кокками в стационаре были энтерококки, составившие почти половину от всех грамположительных бактерий (49,9%) и 18,8% - от общего числа выделенных изо-лятов. Удельный вес Enterococcus faecalis в 2 раза превышал таковой E. faecium (32,9% и 16,7% - от числа грамположительных кокков и 12,3% и 6,2% - от общего числа культур), остальные виды энтерококков были представлены единичными штаммами. Немного ниже была доля стафилококков: 46,6% - от числа грамполо-жительных бактерий и 17,5% - от общего числа культур. Стафилококки были представлены шестью видами, среди которых превалировали Staphylococcus aureus (21,0% - от числа грамположительных кокков и 7,8% -от общего количества изолятов) и S. epidermidis (18,3%
- от числа грамположительных кокков и 6,8% - от общего количества штаммов). Реже обнаруживали S. hominis (3,7% - от количества грамположительных кокков) и Staphylococcus haemoliticus (3,6%), Staphylococcus simulans и Staphylococcus warneri были представлены единичными штаммами (по 0,2% грамположительных кокков). В исследовании МАРАФОН [9] доля S. aureus среди возбудителей внутрибольничных инфекций составила 11,0% со снижением его удельного веса в полтора раза по сравнению с 2011-12 гг. (16,7%).
Находки стрептококков в стационаре были редкими, выделены единичные культуры 5 видов (Streptococcus anginosus, Streptococcus oralis, Streptococcus
salivarius, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae), все вместе они составили всего 2,0% от числа грамположительных кокков и 0,7% - от общего количества изолятов.
В целом в структуре возбудителей ГСИ в стационаре преобладали штаммы грамотрицательных и грамположительных микробов восьми видов (Рис. 4), их совместный удельный вес превышал три четверти от числа выделенных культур (84,5%).
Рис. 4. Ведущие виды возбудителей ГСИ в стационаре.
Среди них, безусловно, превалировала K. pneumoniae, составившая более четверти всех выделенных изолятов (25,3%). Штаммы второго, наиболее распространенного, вида Е. faecalis выявляли в два раза реже (12,3%), почти в три раза меньше был удельный вес E. coli (10,0%). В целом удельный вес трех видов ведущих возбудителей составил почти половину от общего числа штаммов (47,6%). На долю P. aeruginosae приходилось 8,9%, S. aureus - 7,8% S. epidermidis - 6,8%; удельный вес A. baumannii был 7,2% и E. faecium - 6,2%, изолятов остальных видов - незначительным и не превышал 2% для каждого.
Таким образом, ведущим грамотрицательным микроорганизмом в стационаре оказалась K. pneumoniae, ведущим грамположительным - E. faecalis. В исследовании МАРАФОН в стационарах России соотношение ведущих видов возбудителей внутрибольничных инфекций отличалось от выявленного в данном многопрофильном стационаре. В целом по России ведущим видом также являлась K. pneumoniae (20,6%), на втором и третьем месте находились представители НГОБ - P aeruginosae (19,0%) и A. baumannii (13,7%), при этом удельный вес указанных трех видов возбудителей составил в совокупности более половины выделенных штаммов (53,3%).
У наиболее распространенных в стационаре восьми видов возбудителей ГСИ методом серийных разведений была определена чувствительность к антимикробным препаратам. Установлено, что большинство из 1269 изученных штаммов были устойчивы хотя бы к одному АМП (87,7%). Удельный вес таких культур среди ведущих видов возбудителей ГСИ представлен на рисунке 5.
Рис.5. Удельный вес устойчивых к АМП штаммов среди ведущих видов возбудителей ГСИ.
Отмечено, что наиболее значимыми возбудителями внутрибольничных инфекций являются энтеробактерии с преобладанием изолятов Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae [5, 17, 18]. У энтеробактерий определяли чувствительность к пятнадцати АМП - ампициллину (Ap), цефотаксиму (Cft), цефепиму (Cpm), цефтазидиму (Czd), цефтриаксону (Cta), комбинациям амоксициллин / клавуланат (Am/cl), пипе-рациллин / тазобактам Pi/tz), ципрофлоксацину (Cip), моксифлоксацину (Mox), имипенему (Im), меропенему (Mer), эртапенему (Ert), гентамицину (Gm), амикаци-ну (Ak) и фосфомицину (Fm). Все изученные штаммы K. pneumoniae оказались устойчивыми к ампициллину (Рис. 6), что можно объяснить их способностью к продукции хромосомной бета-лактамазы класса А.
Рис.6. Устойчивость энтеробактерий к отдельным АМП.
Чаще всего обнаруживали культуры, устойчивые к амоксициллин / клавуланату (86,1%), фторхинолонам (к ципрофлоксацину - 76,4%, к моксифлоксацину -75,6%), цефалоспоринам III и IV поколения (по 75,1%), Реже выявляли изоляты, резистентные к гентамицину (68,2%), комбинации пиперациллин/тазобактам (55,1%). Удельный вес штаммов, нечувствительных к карбапенемам, был довольно высок. Половина выделенных культур клебсиелл была нечувствительна к эртапенему (49,9%), более трети - к меропенему (37,8%), 23,1% - к имипенему, в то время как еще в 2011-12 г. удельный вес таких культур в стационаре был незначительным [17]. Это является плохим прогностическим признаком в отношении эффективности препаратов данной группы при лечении ГСИ, вызываемыми клебсиеллами. Относительную активность в отношении клебсиелл сохранял амикацин (29,7% устойчивых культур). Наиболее активным в отношении клебсиелл из изученных АМП оказался фосфомицин, чувствительность к которому проявляли 95,8% штаммов.
Большая часть изученных культур E. coli (67,5%) оказались устойчивы хотя бы к одному антибактериальному препарату. Среди эшерихий превалировали культуры, устойчивые к ампициллину (57,0%), ци-профлоксацину и моксифлоксацину (по 42,4%), что делает применение этих препаратов в виде монотерапии инфекций, вызванных эшерихиями, нецелесообразным. Более трети штаммов проявили устойчивость к цефалоспоринам III (по 37,1%) и IV (34,4%) поколения, 33,1% - к амоксициллину / клавуланату. Почти треть выделенных культур оказалась устойчива к гентами-цину (29,1%), амикацин был гораздо активнее в отношении эшерихий (всего 3,3% резистентных штаммов). Для кишечной палочки характерной осталась чувствительность к фосфомицину, к которому были выявлены только две устойчивые культуры (1,3%). Несмотря на полувековое использование этого антибиотика, резистентность E.coli к нему со временем меняется очень незначительно, и во всем мире обычно не превышает 5%, что, возможно, связано с особенностями механизма его действия, препятствующими развитию к нему устойчивости [19]. У фосфомицина имеются и другие достоинства - отсутствие перекрестной устойчивости с другими антимикробными препаратами, редкую плазмидную передачу генов резистентности (менее 2%), а также доказанное предупреждение адгезии возбудителя к эпителию мочевыводящих путей, что делает фосфомицин по-прежнему актуальным для терапии инфекций, особенно мочевыводящих путей [19].
Наиболее активными среди изученных препаратов в отношении эшерихий оказались карбапенемы. Устойчивость к ним E. coli в проведенном нами исследовании была невысока. Так, только четыре штамма были нечувствительными к эртапенему (2,6%), только один - к меропенему (0,7%), культур, устойчивых к имипенему, не отмечали.
Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) АМП для энтеробактерий варьировали в широких интервалах от 0,06 до >128 мг/л. МИК50 и МИК90 изученных АМП для штаммов клебсиелл и эшерихий представлены в таблице 1.
Таблица 1
МИКантимикробных препаратовдля изолятов энтеробактерий
Антибиотик МИК для изолятов К. pneumoniae (мг/л) МИКдля изолятов E.coli (мг/л)
МИК5П МИК9П МИК5П МИК9П
Ампициллин >128 >128 >128 >128
Амоксициллин/кпа-вуланат 128 >128 4 >128
Пиперациллин/тазо-бактам 64 >128 2 8
Цефепим 64 >128 0,5 >128
Цефотаксим >128 >128 1 >128
Цефтазидим >128 >128 1 >128
Цефтриаксон >128 >128 1 >128
Ципрофлоксацин 64 >128 0,25 >128
Моксифлоксацин 64 >128 0,25 >128
Имипенем 0,25 8 0,125 0,25
Меропенем 0,5 16 0,06 0,125
Эртапенем 0,5 32 0,06 0,06
Гентамицин 32 >128 1 >128
Амикацин 4 >128 2 8
Фосфомицин 8 16 1 8
составила 19,0%, и A. baumannii (13,7%). Чувствительность НГОБ определяли к двенадцати АМП - цефепи-му (Cpm), цефтазидиму (Czd), комбинациям тикар-циллин / клавуланат (Ti/cl), пиперациллин / тазобак-там (Pi/tz), ципрофлоксацину (Cip), имипенему (Im), меропенему (Mer), дорипенему (Dor), гентамицину (Gm), амикацину (Ak), полимиксину В (Pol) и поли-миксину Е (колистину) (Col). Среди микроорганизмов данного вида в последнее время широко распространены культуры, продуцирующие металло-бета-лактама-зы, которые способны расщеплять все бета-лактамные антибиотики, включая карбапенемы, за исключением азтреонама, что и привело к глобальному росту устойчивости к этим препаратам. Для продуцентов метал-ло-бета-лактамаз характерна также ассоциированная устойчивость к препаратам с другими механизмами действия, в том числе к аминогликозидам и фторхи-нолонам. В проведенном нами исследовании большинство культур P. aeruginosae (88,8%) оказались устойчивыми хотя бы к одному антибиотику. Был выявлен высокий удельный вес нечувствительных к большинству изученных АМП штаммов (Рис.7) - ципрофлоксацину и комбинации тикарциллин / клавуланат (по 83,6%), карбапенемам (меропенему - 82,1%, в том числе 19,4% - умеренно устойчивых, дорипенему - 81,3%, в том числе - 11,2% с умеренной устойчивостью, имипене-му - 80,6%, в том числе - 14,2% умеренно устойчивых), гентамицину (77,6%), пиперациллин / тазобактаму (75,4%), антисинегнойным цефалоспоринам цефтазидиму (75,4%) и цефепиму (74,6%), амикацину (59,7%).
Не менее актуальными возбудителями госпитальных инфекций в России являются НГОБ, прежде всего Р. aeruginosae, доля которой среди возбудителей нозо-комиальных инфекций в исследовании МАРАФОН
Рис. 7. Устойчивость НГОБ к отдельным АМП.
Устойчивость Р. aeruginosae к карбапенемам в стационаре была выше, чем в исследовании МАРАФОН. В то же время, как и в этом исследовании, наибольшую активность в отношении штаммов этого вида в стационаре сохраняли колистин и полимиксин В, доля изо-лятов, устойчивых к ним, составила 3,0% и 1,5% соответственно.
В исследовании МАРАФОН было выявлено только 2,6% культур, устойчивых к колистину, все изученные штаммы оказались чувствительны к полимиксину В. Полимиксины являются давно известными антибиотиками, выделенными в конце 1940-х гг., которые, по сравнению с препаратами других групп, отличаются несколько меньшей эффективностью и большей токсичностью, наиболее часто вызывая нарушение функции почек [20]. Однако в настоящее время они остаются единственной группой препаратов, эффективных в отношении полирезистентных штаммов НГОБ, устой-
чивых к антибиотикам всех других классов. Так, распространенность устойчивости к полимиксинам среди нозокомиальных штаммов P. aeruginosae не превышает 5% [3].
Подавляющее большинство изолятов A. baumannii (97,2%) оказались резистентны хотя бы к одному АМП. Были широко распространены штаммы, устойчивые к большинству изученных препаратов. Удельный вес культур, нечувствительных к карбапенемам, был очень высок: для меропенема он составил 89,8% (в том числе 8,3% - умеренно устойчивых), дорипенема
- 91,7% (в том числе 10,2% - умеренно устойчивых), для имипенема - 89,8% (в том числе - 4,6% умеренно устойчивых). Рост устойчивости к карбапенемам связан с быстрым распространением в различных регионах РФ карбапенемазопродуцирующих штаммов A. baumannii, удельный вес которых вырос более чем в 20 раз в 2013-2014 гг. (более 64%) по сравнению с 20062007 гг. (менее 3%) [4]. В проведенном нами исследовании доля изолятов, устойчивых к комбинациям ти-карциллин / клавуланат и пиперациллин / тазобактам, цефепиму и цефтазидиму, составила по 92,6%, гента-мицину и ципрофлоксацину - по 90,7%, к амикацину
- 86,1%. Также, как и в исследовании МАРАФОН [4], только полимиксин В и колистин были активны в отношении выделенных культур ацинетобактера, устойчивых к ним штаммов не обнаружили.
Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) АМП для НГОБ варьировали в широких интервалах от 0,5 до >128 мг/л. МИК50 и МИК90 изученных АМП для штаммов псевдомонад и ацинетобактера представлены в таблице 2.
Таблица 2
МИК антимикробных препаратов для изолятов НГОБ
Антибиотик МИК для изолятов Р. aeruqinosae (мг/л) МИКдля изолятов А. baumannii (мг/л)
МИК5П МИК on МИК5П МИК„П
Тикарциллин/клавуланат >128 >128 >128 >128
Пиперациллин/тазобактам 64 >128 >128 >128
Цефепим 16 64 >128 >128
Цефтазидим 64 >128 >128 >128
Ципрофлоксацин 64 >128 64 >128
Имипенем 16 >128 32 64
Меропенем 16 64 32 >128
Дорипенем 4 32 16 64
Гентамицин 16 >128 >128 >128
Амикацин 32 >128 >128 >128
Полимиксин В 0,5 2 0,25 1
Колистин 0,5 2 0,25 1
Вторым по распространенности среди возбудителей ГСИ видом микроорганизмов в стационаре был Е. /авсаШ. Энтерококки еще с 70-80 годов прошлого века стали одной из главных причин внутрибольничных инфекций [1, 2]. Их характерной особенностью является чувствительность только к ограниченной группе АМП, при этом ни один из используемых в клинике препаратов не оказывает на них бактерицидного действия. Кроме этого, даже к тем АМП, к которым энтерококки являются природно-чувствительными, например к ванкомицину, у них быстро формируются и распространяются устойчивые штаммы. Для энтерококков характерна природная устойчивость низкого уровня к аминогликозидам вследствие отсутствия механизмов активного их транспорта в микробные клетки, позволявшая использовать для лечения вызываемых энтерококками инфекций комбинацию амино-гликозидов и бета-лактамных антибиотиков. При этом
в результате разрушения клеточной стенки в клетки поступало достаточное количество аминогликозидов для проявления их бактерицидного действия [21]. При приобретении энтерококками плазмид, кодирующих ферменты, модифицирующие аминогликозиды, они становятся резистентными к гораздо большим концентрациям этих препаратов (устойчивость высокого уровня), в связи с чем использование указанной комбинации оказывается неэффективным [21]. Резистентность к аминопенициллинам редко встречается среди культур E. faecalis, поэтому препараты этой группы, например ампициллин, могут быть использованы для лечения инфекций, вызванных этим микроорганизмом. Напротив, среди E. faecium в последние годы значительно увеличился удельный вес культур, устойчивых к аминопенициллинам. Так как достигаемые концентрации фторхинолонов в крови не являются эффективными в отношении энтерококков, применение этих препаратов имеет значение только при энтерококко-вых инфекциях мочевыводящих путей, где достижение этих концентраций возможно [21].
У энтерококков определяли чувствительность к семи АМП - ампициллину (Ap), доксициклину (Dx), ванкомицину (Van), линезолиду (Lin), ципрофлокса-цину (Cip), гентамицину (Gm) и фосфомицину (Fm).
В проведенном нами исследовании почти две трети Е. faecalis (62,2%) оказались устойчивы хотя бы к одному АМП. Чаще выявляли культуры, устойчивые к ципрофлоксацину (45,9%), гентамицину (38,4%) и доксициклину (37,8%). Почти все культуры (98,9%) сохраняли чувствительность к ампициллину, не было обнаружено штаммов, устойчивых к фосфомицину, ванкомицину и линезолиду (Рис.8).
Рис.8. Устойчивость энтерококков к отдельным АМП.
Устойчивость E. faecium к АМП была более выраженной. В отличие от Е. faecalis, все выделенные штаммы E. faecium оказались резистентными к ампициллину, что связано с более высокой продукцией этим видом энтерококков ПСБ5 по сравнению с другими [1]. Среди E. faecium не было выявлено также культур, чувствительных к ципрофлоксацину. Большая часть штаммов (69,1%) была устойчива к гентамицину, при этом МИК к этому препарату составляла у 50,2% штаммов >128, что является показателем отсутствия при
лечении синергии аминогликозидов и гликопептидов. Более половины культур были резистентны к доксици-клину (59,6%). Удельный вес изолятов, резистентных к фосфомицину и ванкомицину, был невысок (11,7% и 10,6% соответственно). Наибольшую активность в отношении E. faecium проявлял линезолид, к которому были чувствительны все изученные штаммы.
Отметим, что со времени появления в 1986 г. первого штамма E. faecium, устойчивого к ванкомицину, распространение ванкомицинрезистентных штаммов произошло повсеместно, при этом устойчивость к ванкомицину гораздо чаще встречается среди E. faecium, чем среди E. faecalis. В Европе в среднем произошло крайне незначительное увеличение удельного веса таких культур среди E. faecium с 2012 до 2015 г. (с 8,1% до 8,3%), однако по отдельным странам установлен большой разброс доли таких изолятов от полного их отсутствия (0%) до почти половины от числа выделенных штаммов (45,8%) в Ирландии [22]. В целом значительное увеличение ванкомицинрезистентности среди E. faecium наблюдают в 12 странах Европы из 26. При сравнении удельного веса ванкомицинрезистентных E. faecium, выявленных в проведенном нами исследовании, с данными по странам Европы выявили, что доля таких культур в многопрофильном стационаре (10,6%) соответствовала таковой в Германии (10,2%) и Италии (11,2%) [22].
У стафилококков определяли чувствительность к пятнадцати АМП: бензилпенициллину (Pn), окса-циллину (Ox), тетрациклину (Тс), тигециклину (Tig), кларитромицину (Clr), клиндамицину (Clm), сульфа-метоксазол / триметоприм (Ctri), ванкомицину (Van), линезолиду (Lin), ципрофлоксацину (Cip), моксиф-локсацину (Mox), гентамицину (Gm), амикацину (Ak), рифампицину (Rif), фузидину (Fu). Большая часть культур S. aureus (86,7%) оказалась устойчива хотя бы к одному препарату. Чаще отмечали штаммы, устойчивые к пенициллину (83,2%). Доля метициллинрези-стентных штаммов была небольшой и составила 11,5%. Отметим, что доля MRSA среди стафилококков за несколько лет снизилась в стационаре более чем в 3 раза по сравнению с 2011-2012 гг. (36,0%), с чем, вероятно, связан низкий удельный вес культур, резистентных и к другим препаратам [12]. Так, к ципрофлоксацину были резистентны всего 12,4% культур S. aureus, к гентамицину - 8,8%, к моксифлоксацину - 10,3% и клиндамицину - 8,0%, кларитромицину - 3,5% (Рис. 9).
I $. aureus S. epider midis
MKtfm* an.ofst
7П0М 8СМЛГЧ
AOVW. J0Jt*№
Г1
- J
1 1 il J i ■ ]
1 jj J- ^ Л
(по 1,7% устойчивых изолятов) и сульфаметоксазол / триметоприм (0,7%). Не было выявлено штаммов, устойчивых к амикацину, фузидину, тигециклину, линезолиду и ванкомицину. Аналогичные данные получены в исследовании МАРАФОН [9]. Динамика удельного веса MRSA в стационарах России показывает, что доля последнего постепенно увеличивалась с 33,4% (2001-2002 гг.) до 54,4% (2006-2008 гг.) и 66,9% (20112012 гг.), а затем резко снизилась до 24,9% (2013-2014 гг.). В Европе удельный вес MRSA в целом снизился гораздо меньше - с 18,8% (2012 г.) до 16,8% (2015 г.) и составлял в 2015 г. от 0 до 57,2% в разных странах, при этом его доля была меньше в северных и больше - в южных и юго-восточных странах [22]. В то же время в Европе увеличивается удельный вес MRSA, вызывающих внебольничные заболевания, что служит показателем проникновения и распространения госпитальных клонов во внебольничных условиях [22]. В исследовании МАРАФОН так же, как в проведенном нами исследовании, не обнаружено культур S. aureus, устойчивых к фузидину, тигециклину, линезолиду и ванкомицину [9]. В Европе уже регистрируют штаммы S. aureus, устойчивые к линезолиду, при этом пока их удельный вес крайне незначителен (0,1%).
Устойчивость к АМП у S. epidermidis была гораздо более выраженной. Подавляющая их часть была устойчива хотя бы к одному антибиотику (96,1%). Удельный вес культур, устойчивых к отдельным АМП, был значительно выше, чем среди S. aureus. Почти все культуры были устойчивы к пенициллину (98,1%), большинство штаммов являлись метициллинрезистентными (91,3%). Чаще встречали изоляты, устойчивые к кларитромицину (80,6%), сульфаметоксазолу / триметопри-му (70,0%), гентамицину (54,4%), фторхинолонам (ципрофлоксацину - 53,4%, моксифлоксацину - 52,1%), клиндамицину (48,5%) и рифампицину (21,3%). Значительно меньшая часть штаммов оказалась устойчивой к тетрациклину (9,7%) и фузидину (7,8%). Наибольшую активность в отношении S. epidermidis проявляли амикацин (3,9% устойчивых штаммов), линезолид (2,9%), а также тигециклин и ванкомицин, к которым были чувствительны все изученные культуры.
Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) АМП для стафилококков варьировали в широких интервалах от 0,06 до >128 мг/л. МИК50 и МИК90 изученных АМП для штаммов S. aureus и S. epidermidis представлены в таблице 3.
Таблица 3
МИК антимикробных препаратов для изолятов стафилококков
Рис. 9. Устойчивость стафилококков к отдельным АМП.
Наибольшую активность в отношении золотистого стафилококка проявляли тетрациклин и рифампицин
Антибиотик МИКдля изолятов S. aureus (мг/л) МИКдля изолятов S. epidermidis (мг/л)
МИК5П МИК0П МИК ф МИКс
Бензилпенициллин >128 >128 >128 >128
Оксациллин 0,5 >128 >128 >128
Доксицикпин 0,25 1 2 8
Тигецикпин 0,125 0,5 0,125 0,5
Кларитромицин 0,125 0,5 64 >128
Клиндамицин 0,06 0,25 32 >128
Сульфаметоксазол / триметоприм 0,06 0,25 1 >128
Ванкомицин 1 1 1 1
Линезолид 1 2 1 2
Моксифлоксацин 0,25 1 0,25 >128
Ципрофлоксацин 0,5 16 16 >128
Рифампицин 0,25 0,5 0,06 64
Фузидин 0,06 0,25 0,125 0,5
Гентамицин 0,5 1 64 >128
Амикацин 1 2 1 8
Таким образом, основной проблемой для данного многопрофильного стационара являются грамотрица-тельные возбудители гнойно-септических инфекций, прежде всего, клебсиеллы и НГОБ, устойчивые к большинству АМП разных групп, а также некоторые грам-положительные кокки, преимущественно энтерококки. Полученные данные соответствуют общемировым тенденциям распространения антибиотикорезистент-ности среди микроорганизмов, что признается ВОЗ глобальной проблемой, решение которой следует относить к приоритетным задачам национальных систем здравоохранения [23].
ВЫВОДЫ
1. Структура возбудителей ГСИ в многопрофильном стационаре была крайне разнообразной с превалированием грамотрицательных микроорганизмов (62,4%), преимущественно энтеробактерий (42,5%). Наиболее распространенными возбудителями ГСИ различной локализации в стационаре оказались K. pneumoniae (25,3%) и E. faecalis (12,3%). Удельный вес культур восьми видов возбудителей составил более трех четвертей выделенных бактерий (84,5%).
2. Среди штаммов восьми ведущих видов возбудителей ГСИ в стационаре превалировали антибио-тикорезистентные культуры (87,7%). Наибольшую активность в отношении грамположительных кокков
проявляли ванкомицин (10,6% устойчивых культур E. faecium) и линезолид (2,9% резистентных штаммов S. epidermidis), в отношении стафилококков - еще и амикацин (3,9% устойчивых изолятов S. epidermidis) и ти-гециклин, к которому не было выявлено резистентных культур. Грамотрицательные бактерии, за исключением E. coli, характеризовались высоким уровнем устойчивости к большинству антимикробных препаратов. В отношении НГОБ проявляли высокую активность только полимиксин и колистин, в отношении клебси-елл и эшерихий - фосфомицин, в отношении E. coli -еще и амикацин (3,3% устойчивых штаммов) и карба-пенемы, особенно имипенем.
3. Распространение в стационаре штаммов микроорганизмов разных видов, устойчивых к карбапене-мам, является опасным прогностическим признаком, свидетельствующим о значительном снижении эффективности препаратов этой группы в отношении заболеваний, вызываемых энтеробактериями.
4. Вариабельность устойчивости возбудителей вну-трибольничных инфекций к антимикробным препаратам на локальном уровне и появление опасных для распространения генов резистентности штаммов подтверждает необходимость проведения постоянного мониторинга антибиотикорезистентности микроорганизмов с анализом механизмов их устойчивости.
ЛИТЕРАТУРА
1. Руководство по медицинской микробиологии. Оппортунистические инфекции: возбудители и этиологическая диагностика / под ред. А. С. Лабинской, Н.Н. Костюковой. М.: изд. Бином, 2013: 752 с. [Rukovodstvo po medicinskoj mikrobiologii. Opportunisticheskie infekcii: vozbuditeli i ehtiologicheskaya diagnostika / pod red. A. S. Labinskoj, N.N. Kostyukovoj. M.: izd. Binom, 2013:752 s. (In Russ).]
2. Медицинская микробиология / под ред. В. Б. Сбойчакова. СПб.: ВМедА, 2017: 448 с. [Medicinskaya mikrobiologiya / pod red. V. B. Sbojchakova. SPb.: VMedA, 2017: 448 s. (In Russ)].
3. Эйдельштейн М.В., Сухорукова М.В., Склеенова Е.Ю. и др. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Pseudomonas aeruginosae в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «МАРАФОН» в 2013-2014 гг. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2017; 19 (1): 37-41. [Eydelshteyn M.V., Suhorukova M.V., Skleenova E.Yu., i dr. Antibiotikorezistentnost nozokomialnyih shtammov Pseudomonas aeruginosae v statsionarah Rossii: rezultatyi mnogotsentrovogo epidemiologicheskogo issledovaniya «MARAFON» v 20132014 gg. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya himioterapiya. 2017; 19 (1): 37-41 (In Russ)].
4. Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю. и др. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Acinetobacter baumanii в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «МАРАФОН» в 2013-2014 гг. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2017; 19 (1): 42-48. [Suhorukova M.V., Eydelshteyn M.V., Skleenova E.Yu. i dr. Antibiotikorezistentnost nozoko-mialnyih shtammov Acinetobacter baumanii v statsionarah Rossii: rezultatyi mnogotsentrovogo epidemiologicheskogo issledovaniya «MARAFON» v 2013-2014 gg. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimik-robnaya himioterapiya. 2017; 19 (1): 42-48. (In Russ)].
5. Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю. и др. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Enterobacteriaceae в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «МАРАФОН» в 2013-2014 гг. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2017; 19 (1): 49-56. [Suhorukova M.V., Eydelshteyn M.V., Skleenova E.Yu. i dr. Antibiotikorezistentnost nozoko-mialnyih shtammov Enterobacteriaceae v statsionarah Rossii: rezultatyi mnogotsentrovogo epidemio-logicheskogo issledovaniya «MARAFON» v 2013-2014 gg. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrob-naya himioterapiya. 2017; 19 (1): 49-56. (In Russ)].
6. Козлова Н.С., Баранцевич Н.Е, Косякова К.Г. и др. Чувствительность к антибиотикам энтеробактерий, выделенных в стационарах двух районов Санкт-Петербурга. Проблемы медицинской микологии. 2017; 19 (1): С.34-42. [Kozlova N.S., Barantsevich N.E, Kosyakova K.G. i dr. Chuvstvitelnost k antibiotikam enterobakteriy, vyidelennyih v statsionarah dvuh rayonov Sankt-Peterburga. Problemyi meditsinskoy mikologii. 2017; 19 (1): S.34-42. (In Russ)].
7. Кофтырева Л.А., Егорова С.А., Кожухова Е.А. и др. Резистентность энтеробактерий к антимикробным препаратам выбора при лечении острых кишечных инфекций. Казанский медицинский журнал. 2009; 90 (5): 699-704. [Koftyireva L.A., Egorova S.A., Kozhuhova E.A. i dr. Rezistentnost enterobakteriy k antimikrobnyim preparatam vyibora pri lechenii ostryih kishechnyih infektsiy. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal. 2009; 90 (5): 699-704. (In Russ).
8. Баранцевич Е.П., Баранцевич Н.Е., Шляхто Е.В. Продукция карбапенемаз нозокомиальными штаммами К. pneumoniae в Санкт-Петербурге. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2016; 18 (3): 196-199. [Barantsevich E.P., Barantsevich N.E., Shlyahto E.V. Produktsiya karbapenemaz nozokomialnyimi shtammami K. pneumoniae v Sankt-Peterburge. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya himioterapiya. 2016; 18 (3): 196-199 (In Russ)].
9. Романов А.В., Дехнич А.В., Сухорукова М.В. и др. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Staphylococcus
aureus в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «МАРАФОН» в 20132014 гг. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2017;19 (1): 57-62. [Romanov A.V., Dehnich A.V., Suhorukova M.V. i dr. Antibiotikorezistentnost nozokomialnyih shtammov Staphylococcus aureus v statsionarah Rossii: rezultatyi mnogotsentrovogo epidemiologicheskogo issledovaniya «MARAFON» v 2013-2014 gg. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya hi-mioterapiya. 2017;19 (1): 57-62 (In Russ)].
10. Степанов А.С., Васильева Н.В. Оценка распространенности механизмов устойчивости Staphylococcus spp. среди изолятов, выделенных из клинического материала. Проблемы медицинской микологии. 2016; 18 (3): 45-48. [Stepanov A.S., Vasileva N.V. Otsenka rasprostranennosti mehanizmov ustoychivosti Staphylococcus spp. sredi izolyatov, vyidelennyih iz klinicheskogo materiala. Problemyi meditsinskoy mikologii. 2016; 18 (3): 45-48. (In Russ)].
11. Козлова Н.С., Баранцевич Е.П., Баранцевич Н.Е, Гоик В.Г. Антибиотикорезистентность стафилококков, выделенных из крови. Научное обозрение. 2014; 3: 184-190. [Kozlova N.S., Barantsevich E.P., Barantsevich N.E, Goik V.G. Antibiotikorezistentnost stafilokokkov, vyidelennyih iz krovi. Nauchnoe obozrenie. 2014; 3: 184-190 (In Russ)].
12. Козлова Н.С., Баранцевич Н.Е. Иванова Л. В. и др. Чувствительность к антибактериальным препаратам стафилококков, циркулирующих в многопрофильном стационаре. Проблемы медицинской микологии. 2015; 17 (4): 58-62. [Kozlova N.S., Barantsevich N.E. Ivanova L. V. i dr. Chuvstvitelnost k antibakterialnyim preparatam stafilokokkov, tsirkuliruyuschih v mnogoprofilnom statsionare. Problemyi meditsinskoy mikologii. 2015; 17 (4): 58-62. (In Russ)].
13. Гончаров А.Е., Зуева Л.П., Колоджиева В.В. и др. Молекулярно-генетический мониторинг в системе эпидемиологического надзора за инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи. Федеральные клинические рекомендации. М., 2014: 45 с. [Goncharov A.E., Zueva L.P., Kolodzhieva V.V. i soavt. Molekulyarno-geneticheskij monitoring v sisteme ehpidemiologicheskogo nadzora za infekciyami, svyazannymi s okazaniem medicinskoj pomoshchi. Federal'nye klinicheskie rekomendacii. M., 2014: 45 s.].
14. Козлова Н.С., Баранцевич Н.Е., Иванова Л.В. и др. Антибиотикорезистентность энтеробактерий, выделенных из мочи пациентов многопрофильного стационара. Проблемы медицинской микологии. 2015; 17 (3): 22-26. [Kozlova N.S., Barantsevich N.E., Ivanova L.V. i dr. Antibiotikorezistentnost enterobakteriy, vyidelennyih iz mochi patsientov mnogoprofilnogo statsionara. Problemyi meditsinskoy mikologii. 2015; 17 (3): 22-26 (In Russ)].
15. EUCAST-(2017) - [Электронный ресурс] - Режим доступа: http://www.eucast.org/clinical_breakpoints/
16. CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-second information supplement. CLSI document M100-S22. Wayne P.A. Clinical and Laboratory Standards Institute; 2016.
17. Козлова Н.С., Баранцевич Н.Е, Гоик В.Г., Баранцевич Е.П. Чувствительность к антимикробным препаратам энтеробактерий различного происхождения в многопрофильном стационаре. Проблемы медицинской микологии. 2016; 18 (3): 30-35. [Kozlova N.S., Barantsevich N.E, Goik VG., Barantsevich E.P. Chuvstvitelnost k antimikrobnyim preparatam enterobakteriy razlichnogo proishozhdeniya v mnogoprofilnom statsionare. Problemyi meditsinskoy mikologii. 2016; 18 (3): 30-35 (In Russ)].
18. Козлова Н.С., Баранцевич Н.Е., Баранцевич Е.П. Чувствительность к антимикробным препаратам эшерихий, выделенных в многопрофильном стационаре. Журнал акушерства и женских болезней. 2016; 65 (4): 83-89. [Kozlova N.S., Barantsevich N.E., Barantsevich E.P. Susceptibility to antibiotics in escherichiae isolated in a multidisciplinary medical centre. Zhurnal akusherstva i zhenskih boleznej. 2016; 65 (4): 83-89.]
19. Козлов Р.С., ГолубА.В. Выбор антимикробных препаратов при неосложненных инфекциях мочевых путей: как принять соломоново решение? Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2014; 16 (1):18-25. [Kozlov R.S., Golub A.V. Vyibor antimikrobnyih preparatov pri neoslozhnennyih infektsiyah mochevyih putey: kak prinyat solomonovo reshenie? Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya himioterapiya. 2014; 16 (1):18-25. (In Russ)].
20. Щетинин Е.В. Полимиксины - новый взгляд на известные антибиотики. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2000; 2 (3): 68-73. [Schetinin E.V. Polimiksinyi - novyiy vzglyad na izvestnyie antibiotiki. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya himioterapiya. 2000; 2 (3): 68-73. (In Russ)].
21. Сидоренко С.В., Резван С.П., Грудинина С.А. и др. Результаты многоцентрового исследования антибиотикочувствитель-ности энтерококков - [Электронный ресурс] - Режим доступа: http://nature.web.ru/db/msg.html?mid=1176638&uri=index. html [Sidorenko S.V., Rezvan S.P., Grudinina S.A., Krotova L.A., Sterhova G.V. Rezul'taty mnogocentrovogo issledovaniya antibiotikochuvstvitel'nosti ehnterokokkov - [Электронный ресурс] - Режим доступа: http://nature.web.ru/db/msg. html?mid=1176638&uri=index.html
22. Antimicrobial resistance surveillance in Europe Annual report of European Antimicrobial resistance surveillance network (EARS-net), 2015. Stockholm: ECDC, 2017, 101 p.
23. Antimicrobial resistance: global report on surveillance 2014. World Health Organization, Geneva, Switzerland. 2014: 232 p.
Поступила в редакцию журнала 21.02.2018
Рецензент: Кафтырева Л.А.
