CC BY
198
вопросы аттестации и повышения квалификации
Харченко О.Ф.
Гродненский государственный медицинский университет
Антибиотикоассоциированная диарея у детей: новые возможности лечения
Доказано, что уровень здоровья населения, и прежде всего детей, в значительной мере зависит от качества окружающей среды. Проблемы экологического характера, являющиеся неотъемлемым спутником цивилизованного общества (выброс промышленных, сельскохозяйственных, бытовых отходов), ведут к ухудшению экологического состояния внутренней среды ребенка и, в первую очередь, индигенной микрофлоры кишечника. Дисбаланс эволюционно сложившейся экосистемы «макроорганизм - микроорганизмы» имеет для человека тяжелейшие последствия, вызывая нарушения в функционировании различных систем. Микрофлора ребенка в силу своих физиологических особенностей в этой ситуации становится своеобразным индикатором явной и латентной патологии. Дополнительным «грузом», ухудшающим симбиотические взаимоотношения в экологических нишах макроорганизма, стало широкомаштабное применение антибактериальных средств.
Широкое применение антибиотиков (АБ) в животноводстве и ветеринарии привело к значительному загрязнению пищевых продуктов. Так, тетра-циклиновые АБ обнаруживаются в 11% мясных продуктов, пеницилли-новые - в 33%, стрептомицин - в 25% образцов молока [2, 4].
Антибиотики системного действия практически ежегодно занимают первые места в общем объеме продаж лекарственных средств. Для практикующих педиатров АБ - это препараты выбора при многих ин-
фекционных заболеваниях. Однако их широкое и часто неоправданное применение при острых вирусных респираторных инфекциях, к сожалению, ставшее уже догматической привычкой наших педиатров, чревато серьезными последствиями. Такая же тенденция наблюдается и в других странах. Например, АБ при неосложненных ОРВИ во Франции применяют в 24% случаев, в США - 25%, в Канаде - 38%. В Дании 60% детей до двух лет с признаками ОРВИ получают минимум один курс АБ-терапии ежегодно. В Китае 97%
детей, обратившимся за медицинской помощью, назначают антибиотик [2].
Повсеместное и недостаточно контролируемое применение АБ в нашей жизни ведет к формированию антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов, аллергизации организма, изменению направленности иммунного ответа, развитию кандидозной суперинфекции, дис-биозу кишечника.
Особое место среди осложнений антибактериальной терапии занимают антибиотикоассоциированные диареи (ААД, антибиотикоассоци-ированный колит, нозокомиальный колит, antibiotic associated diarrhea). ААД - это три и более эпизодов неоформленного стула более двух дней подряд, развившихся на фоне применения АБ вплоть до 4-8 недель после их отмены, если не выявлена другая причина. Частота ААД составляет 2-30% [5]. Практически все используемые на сегодняшний день АБ могут вызвать диарею, однако чаще всего это бывает при применении линкозамидов (клинда-мицин, линкомицин) - 20-30% случаев, амоксициллина клавуланата - 10-25%, ампициллина - 5-10%, цефалоспоринов II и III поколений -4-9%, макролидов (в основном природных) - 2-5% случаев. Способ введения АБ не имеет большого значения. При приеме внутрь АБ унич-
тожают индигенную микрофлору и воздействуют на слизистую оболочку кишечника. При парентеральном введении АБ воздействуют на биоценоз кишечника, выделяясь с желчью, слюной, секретами тонкой и толстой кишок.
Классификация. Выделяют две формы ААД, которые принципиально различаются по механизму развития, клинической картине и прогнозу:
- идиопатическая ААД (ИААД);
- ААД, обусловленная токсическим действием C. difficile, или псев-домембранозный колит.
Идиопатическая ААД - это состояние, при котором не удается выявить конкретного возбудителя диареи. Выделяют следующие механизмы развития ИААД:
1) ускорение моторики кишечника (гиперкинетический вариант диареи) вызывают клавулановая кислота, 14-членные макролиды, являющиеся стимуляторами мотилино-вых рецепторов желудочно- кишечного тракта;
2) повышение осмотического давления в кишечнике (гиперосмо-лярный вариант диареи) за счет неполного всасывания АБ (цефалек-син);
3) усиление секреции воды и хлоридов в толстом кишечнике за счет нарушения процесса деконъюгации желчных кислот в результате нару-
шенного биоценоза (секреторный вариант диареи);
4) токсический вариант диареи: пенициллины,тетрациклины;
5) изменение количественного и качественного состава индигенной микрофлоры кишечника - дисбакте-риоз. Необходимо обратить внимание на ятрогенные причины развития дисбактериоза: длительное назначение АБ, неправильный режим введения и расчет дозы, использование препаратов низкого качества. По нашим данным, 28% участковых педиатров совместно с АБ назначают фунгицидные препараты (чаще всего нистатин), что ведет к подавлению роста лактозопозитивных и к избыточному размножению лактозонега-тивных кишечных палочек, протея.
Клиника: водянистая диарея и болевой абдоминальный синдром появляется либо во время лечения (гиперкинетический или гиперосмо-лярный варианты), либо (у 25-30% пациентов) через 1-10 дней после прекращения лечения АБ (дисбакте-риоз).
Лечение больных с ИАД. В большинстве случаев диарея купируется самостоятельно после отмены антибиотика, однако в некоторых ситуациях требуется дополнительная медикаментозная терапия:
- при гиперосмолярном и гиперкинетическом вариантах возможно применение антидиарейных препа-
ратов (лоперамид, тримебутин). Ло-перамид назначают при абсолютной уверенности в отсутствии инфекционного генеза диареи, по-скольку в противном случае имеется риск развития такого грозного осложнения, как токсический мегаколон.
при констатации явлений дис-бактериоза назначаются пре- и про-биотики. Следует помнить, что эффективное лечение ИААД возможно лишь при применении больших доз пробиотиков, превышающих на несколько порядков дозы обычных бакпрепаратов: для детей - не менее 5 х 109 КОЕ/сутки, для взрослых - не менее 10 х 109 КОЕ/сутки.
Микроорганизмы, входящие в состав бактериальных препаратов, должны отвечать следующим требованиям [1]:
1) отсутствие патогенной активности;
2) резистентность в отношении желудочного, билиарного, панкреатического секретов;
3) сохранение стабильности состава и жизнеспособности в течение всего срока хранения препарата;
4) должны состоять из живых клеток, обладающих высокой адгезивной и антагонистической активностью в отношении патогенных и условно-патогенных микроорганизмов;
5) не должны угнетать индиген-ную кишечную флору;
6) наличие генетического паспорта и доказательства генетической стабильности.
Этим требованиям ВОЗ соответствуют следующие штаммы бактерий: L.аcidophilus, L. rhamnosus (L GG), B. Bifidum, Streptococcus faeci-um SF 68, Streptococcus termophilus, Saccharomyces boulardii.
Учитывая довольно высокую распространенность ИААД, для ее профилактики необходимо прежде всего вдумчивое рациональное назначение антибиотиков, использование пробиотиков с доказанной эффективностью в адекватных дозах с первого дня антибиотикоте-рапии, особенно у пациентов из групп риска.
Вторая форма ААД - псевдомем-бранозный колит (ПМК) - диарея, обусловленная оппортунистической пролиферацией условного патогена Clostridium difficile на фоне антибактериальной терапии, ставшей причиной потери экранного эффекта, создаваемого резидентной микрофлорой. Первый клинический случай ААД был описан в 1893 г. американским хирургом J. Finney, однако этиологическая роль C. difficile в развитии ПМК доказана лишь в 1997 г. J.G. Bartlett. Clostridium difficile входят в состав нормальной микрофлоры кишечника, но при развитии дисбио-за на фоне лечения антибиотиками создаются благоприятные условия
для перехода их в токсинобразую-щие формы.
Носителями C. difficile являются 3-6% здоровых людей. Частота но-сительства данного микроба резко возрастает у госпитализированных пациентов: через 1-2 недели госпитализации 13-14% пациентов становятся носителями C. difficile, а через 4 недели госпитализации - 50%. У здоровых детей первого года жизни в 30-90% случаев в кале обнаруживается этот микроорганизм. Однако даже на фоне приема антибиотиков у данной группы детей редко развивается ПМК. Это обусловлено отсутствием на слизистой желудочно-кишечного тракта у детей первого года жизни рецепторов к токсинам Clostridium difficile.
В отличие от идиопатической ААД риск развития ПМК не зависит ни от дозы, ни от кратности, ни от способа введения антибиотика. Описаны случаи развития ПМК даже после однократного введения антибиотика [6, 7].
Факторы1 риска развития ПМК:
1) пребывание в стационаре, особенно в палатах интенсивной терапии и реанимации, использование инвазивных методов диагностики и лечения;
2) возраст от 1 года до 5 лет и старше 70 лет;
3) недостаточное мытье рук медперсоналом;
4) лечение антибиотиками: линко-замиды, ампициллин, цефалоспори-ны третьего поколения, амоксицил-лина клавуланат;
5) ПМК в анамнезе (у 15-35% больных наблюдается рецидив).
Клиническая картина ПМК обусловлена наличием у C. difficile двух факторов патогенности: энтероток-сина А, обладающего холероподоб-ным эффектом, в результате чего развивается секреторная диарея, и цитотоксина В, вызывающего некроз слизистой кишечника. Сами же бактерии C. difficile не обладают инвазивными свойствами и в подсли-зистый слой не проникают.
Симптомы
- водянистая диарея до 20-30 раз в течение 10-12 дней, часто с примесью слизи и редко - крови (дифференциально-диагностический признак с неспецифическим язвенным колитом, болезнью Крона);
- метеоризм;
- схваткообразные боли в животе, уменьшающиеся после дефекации;
- фебрильная или гектическая лихорадка;
- выраженный лейкоцитоз, иногда - лейкемоидная реакция, редко - лейкопения, которая является предиктором фульминантного течения;
- нарастание симптомов, несмотря на прекращение антибактериальной терапии.
Учитывая длительный и упорный характер диареи, у больных с ПМК возможно развитие таких осложнений, как: дегидратация, электролитный дисбаланс, артериальная гипотензия, токсическая дилятация кишечника, перфорация толстой кишки, кишечное кровотечение, перитонит, сепсис, реактивный полиартрит, вторичная экссудативная энтеропатия, гипоальбуминурия, массивные отеки.
Для постановки диагноза необходимо сочетание трех факторов:
1. Связь диареи с приемом антибиотиков.
2. Тяжелый диарейный синдром в сочетании с высокой лихорадкой.
3. Доказательство этиологической роли Clostridium difficile.
«Золотым» стандартом верификации возбудителя является исследование цитопатического эффекта на культуре клеток, однако в силу сложной технологии он доступен лишь специализированным лабораториям. В практической же работе используют иммуноферментный анализ, который выгодно отличается от других методов своей простотой, быстротой получения результатов (через 2-3 часа), хорошей чувствительностью (65-99%), специфичностью (75-100%). Данным методом в кале определяют токсины А и В C. difficile. Непосредственное выделение возбудителя имеет второстепен-
ное значение в связи с медленным ростом бактерии на средах.
Основные принципы лечения больных с ПМК: изоляция больного, отмена «виновного» антибиотика, антибактериальная терапия, энте-росорбция токсинов, восстановление водно-электролитного баланса, восстановление нормального биоценоза кишечника, профилактика рецидивов заболевания (у 25-35% -рецидивы, у 2-5% - множественные рецидивы).
Учитывая высокую резистентность C. difficile к антибиотикам, выбор препаратов ограничен. Традиционно используются нитроими-дазолы, гликопептиды, полипептиды в соответствующих возрастных дозировках:
1. Метронидазол внутрь из расчета 15 мг/кг в сутки в течение 10-14 дней.
2. Ванкомицин внутрь в виде раствора 40 мг/кг в сутки в течение 7-10 дней.
3. Бацитрацин (цикатрин, поли-бактрин) 25000 МЕ 4 раза внутрь в течение 7-10 дней.
Перспективным признается использование в детской практике ни-трофуранов, в частности Нифурок-сазида-Рихтер производства ОАО «Гедеон Рихтер». Препарат практически не всасывается в кишечнике, благодаря чему создается его высокая концентрация при пероральном
приеме. В обычных терапевтических дозах обладает бактериостатиче-ским действием за счет ингибирова-ния активности дегидрогеназ и блокады синтеза белка на рибосомах микроорганизмов, а в высоких дозах - бактерицидным.
Нифуроксазид-Рихтер имеет широкий спектр антибактериальной активности как в отношении грам-положительных (р-гемолитический стрептококк группы А, стафилококки, клостридии), так и в отношении гра-мотрицательной флоры (кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, клебси-еллы, энтеробактер, кампилобактер). Препарат не вызывает возникновения лекарственно-устойчивых штаммов, а также перекрестной устойчивости с другими антибактериальными препаратами. Эффективность действия не зависит от рН в просвете кишечника. Еще в 1989 г. Y Buisson доказал, что даже в высоких дозах нифуроксазид не нарушает микробную интестиналь-ную флору макроорганизма. В связи с этим Нифуроксазид-Рихтер можно рекомендовать к применению в лечении как идиопатической ААД (декон-таминация патогенной и условно-патогенной флоры при дисбактериозе), так и Clostridium dlffldle-обусловленной форме.
Препарат выпускается в таблетках и в форме суспензии (в 5 мл суспензии содержится 220 мг нифу-роксазида).
Взрослым и детям старше 6 лет препарат назначается по 2 таблетки 4 раза в день либо по 1 чайной ложке (5 мл) суспензии 4 раза в день.
Детям до 6 лет нифуроксазид назначается в суспензии: от 2 до 6 мес. - по 1/2 чайной ложки 2 раза в день, от 6 мес. до 6 лет - по 1 чайной ложке 3 раза в день. Препарат принимают независимо от приема пищи в течение 10-14 дней.
Для связывания и удаления микроб-ных токсинов из просвета кишечника применяются различные энтеросорбенты (препарат выбора -холестирамин).
Для восстановления биоценоза оптимально использование самоэлиминирующихся пробиотиков-антаго-нистов - энтерола, энтерожермина. В литературе имеются сообщения о возможности монотерапии ИААД и ПМК большими дозами пробиотиков [3, 6]. Авторами доказано, что бактерицидное действие нормальной микрофлоры обеспечивает выздоровление более чем у 95% больных ААД. Поскольку количество микробов, обеспечивающих лечебный эффект, на несколько порядков выше дозы обычных бакпрепаратов, предлагается вводить их локально с помощью клизм или через колоноскоп.
При обезвоживании применяют инфузионные растворы и оральную регидратацию (регидрон, оралит, гастролит, цитро-глюкосолан). В пе-
риод реконвалесценции больные должны получать фитотерапию. Выраженным бактерицидным эффектом обладают зверобой, календула, эвкалипт, тысячелистник, шалфей, душица, брусника, подорожник, лапчатка; иммунокорригирующим
- крапива, мелисса, мать-и-мачеха, череда, фиалка трехцветная.
Антибиотикоассоциированная диарея - сложная проблема как для врача, так и для пациента. Поэтому для профилактики ААД особенно важно проведение четкого и взвешенного выбора антибактериальных препаратов, назначение их по строгим показаниям с учетом всех факторов риска конкретно у каждого пациента.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Бельмер, С.В. Микробиоценоз кишечника и иммунитет: лекции по педиатрии / С.В. Бельмер, А.В. Хав-кин; под ред. В.Ф. Демина. - М., 2003. - С. 101-112.
2. Горелов, А.В. Современные подходы к профилактике антибиотикоассоцированной диареи у детей: в 7 т. / А.В. Горелов, Д.В. Усенко. - М., 2005. - Т. 7: Болезни органов пищеварения. -325 с.
3. Захарова, И.Н. Роль пробиотиков в профилактике антибиотикоассоцированных диарей у детей / И.Н. Захарова [и др.] // Практика педиатра.
- 2006. - № 7. - С. 23-27.
4. Корниенко, Е.А. Современный подход к коррекции кишечной микробиоты у детей: метод. пособие / Е.А. Корниенко. - СПб., 2007. - 55 с.
5. Силивончик, Н.Н. Кишечная микрофлора: физиология, патология, модификация: метод. пособие / Н.Н. Силивончик. - Минск, 2008. - 20 с.
6. Скворцов, В.В. Дисбиоз кишечника и анти-биотик-ассоциированная диарея, диагностика и лечение / В.В. Скворцов // Леч. врач. - 2008. - № 2. - С. 43-47.
7. Урсова, Н.И. Нарушения микрофлоры и дисфункции билиарного тракта у детей / Н.И. Урсо-ва. - М., 2005. - 218 с.
