CC BY
32
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(9) DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-9-662-668
6. Wang Q., Tang X.N., Yenari M.A. The inflammatory response in stroke. J. Neuroimmunol. 2007; 184: 53—68.
7. Chiba T., Umegaki K. Pivotal roles of monocytes/macrophages in stroke. Mediators Inflamm. 2013; 2013: ID 759103. Available at: http://dx.doi.org/10.1155/2013/759103.
8. Whiteley W., Jackson C., Lewis S. et al. Inlammatory markers and poor outcome after stroke: a prospective cohort study and systematic review of interleukin-6. PLoSMed. 2009; 6 (9): ID e1000145. Available at: http://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/ journal.pmed.1000145.
9. Luna J.M., Moon Y.P., Liu K.M., Spitalnik S., Paik M.C., Cheung K. et al. High sensitivity C-reactive protein and interleukin-6 dominant inflammation and ischemic stroke risk: The Northern Manhattan Study. Stroke. 2014; 45 (4): 979—87.
10. Strle K., Zhou J.H., Shen W.H., Broussard S.R., Johnson R.W., Freund G.G. et al. Interleukin-10 in the brain. Crit. Rev. Immunol. 2001; 21: 427—49.
11. Pelidou S.H., Kostulas N., Matusevicius D., Kivisakk P., Kostulas V., Link H. High levels of IL-10 secreting cells are present in blood in cerebrovascular diseases. Eur. J. Neurol. 1999; 6: 437—42.
12. Tarkowski E., Rosengren L., Blomstrand C., Wikkelso C., Jensen C., Ekholm S., Tarkowski A. Intrathecal release of pro- and anti-inflammatory cytokines during stroke. Clin. Exp. Immunol. 1997; 110: 492—9.
13. McColl B.W., Rothwell N.J., Allan S.M. Systemic inflammatory stimulus potentiates the acute phase and CXC chemokine responses to experimental stroke and exacerbates brain damage via interleu-kin-1- and neutrophil-dependent mechanisms. J. Neurosci. 2007; 27: 4403—12.
Original investigations
14. Kaito M., Araya S., Gondo Y., Fujita M., Minato N., Nakanishi M., Matsui M. Relevance of distinct monocyte subsets to clinical course of ischemic stroke patients. PLoS One. 2013; 8 (8): e69409. Available at: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal. pone.0069409
15. Kitagawa K., Yagita Y., Sasaki T., Sugiura S., Omura-Matsuoka E et al. Chronic mild reduction of cerebral perfusion pressure induces ischemic tolerance in focal cerebral ischemia. Stroke. 2005; 36: 2270—4.
16. Lambertsen K.L., Clausen B.H., Babcock A.A., Gregersen R., Fenger C., Nielsen H.H. et al. Microglia protect neurons against ischemia by synthesis of tumor necrosis factor. J. Neurosci. 2009; 29: 1319—30.
17. Hallenbeck J.M. The many faces of tumor necrosis factor in stroke. Nature Med. 2002; 8 (12): 1363—8.
18. Rodriguez-Yanez M., Castillo J. Role of inflammatory markers in brain ischemia. Curr. Opin. Neurol. 2008; 21 (3): 353—7.
19. Yirmiya R., Goshen I. Immune modulation of learning, memory, neural plasticity and neurogenesis. Brain Behav. Immun. 2011; 25: 181—213.
20. Kulesh A.A., Shestakov V.V. Cognitive status in a different pathogenic stroke subtypes: chronobiological approach. Permskiy medit-sinskiy zhurnal. 2015; 32 (1): 43—50. (in Russian)
21. Kulesh A.A., Lapaeva T.V., Shestakov V.V. Chronobiological characteristics of stroke and poststroke cognitive impairment. Zhurn. nevrol. ipsikhiatr. 2014; 114 (11): 31—4. (in Russian)
22. Blake G.J., Ridker P.M. Infammatory bio-markers and cardiovascular risk prediction. J. Intern. Med. 2002; 252 (4): 283—94.
Поступила 10.01.16 Принята в печать 16.02.16
© ПОНОМАРЕВА Е.Ю., 2016 УДК 616.127-002-022-085.281
Пономарева Е.Ю.
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ НА РАЗНЫХ ЭТАПАХ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ИНФЕКЦИОННЫМ ЭНДОКАРДИТОМ: ПРАВИЛЬНО ЛИ МЫ ДЕЙСТВУЕМ?
ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И.Разумовского» Минздрава России, 410056, г. Саратов
Для корреспонденции: Пономарева Елена Юрьевна — канд. мед. наук, доц. каф. госпитальной терапии лечебного фак.; e-mail: [email protected]
Цель. Изучить особенности антибактериальной терапии (АБТ) на разных этапах лечения больных инфекционным эндокардитом (ИЭ) в реальной клинической практике.
Материал и методы. В ретроспективном (с 2001 по 2008 г.) и проспективном (с 2008 по 2014 г.) исследованиях за 14-летний период у 302 госпитализированных пациентов с определенным ИЭ нативных клапанов проведен анализ АБТ на амбулаторном этапе и в условиях стационара. Проанализированы выбор антибактериальных препаратов, продолжительность, побочные эффекты длительного применения антибиотиков в сопоставлении с результатами стационарного лечения больных ИЭ.
Результаты. Констатировано частое применение коротких курсов антибиотиков на амбулаторном этапе у пациентов с ИЭ по поводу лихорадки без установленного диагноза, преобладание назначения цефтриаксона в монотерапии и комбинации с аминогликозидами в качестве стартового режима в стационаре. Имеются отступления от рекомендуемой длительности АБТ ИЭ. Из побочных эффектов длительного применения антибиотиков чаще встречались диспепсические нарушения, а наибольшую проблему представляла нефротоксичность, приводящая к полной или частичной отмене антибиотиков.
Выводы. Возможности АБТ ИЭ используются в реальной практике не полностью. Наибольшим препятствием к реализации адекватной АБТ ИЭ является низкий уровень ранней диагностики заболевания, в том числе этиологической, при приемлемой безопасности длительной АБТ для пациентов. Ключевые слова: инфекционный эндокардит; антибактериальная терапия.
Для цитирования: Пономарева Е.Ю. Антибактериальная терапия на разных этапах лечения больных инфекционным эндокардитом: правильно ли мы действуем? Клин. мед. 2016; 94 (9): 662—668. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-9-662-668
Ponomareva E.Yu.
ANTIBACTERIAL THERAPY AT DIFFERENT STAGES OF TREATMENT OF INFECTIOUS ENDOCARDITIS. DO WE ACT CORRECTLY?
V.I. Razumovsky Saratov State Medical University, 410012 Saratov, Russia
Objective. To study characteristics of antibacterial therapy (ABT) at different stages of treatment of patients with infective endocarditis (IE) in clinical practice.
Оригинальные исследования
Materials and methods. In retrospective (2001 to 2008) and prospective (2008 to 2014) studies lasting 14-years, 302 hospitalized patients with confirmed native valve IE were given antibiotic therapy at outpatient and inpatient stages of treatment. The choice of antibacterial drugs, duration and side effects ofprolonged use of antibiotics (AB) were analyzed in comparison with the results of hospital treatment of patients with IE.
Results. It was shown that outpatients with IE due to fever without a specific diagnosis, were frequently prescribed short courses of antibiotics with the prevalence of ceftriaxone monotherapy and its combination with aminoglycosides as the starting treatment under hospital conditions. The cases of incompliance with the recommended duration of antimicrobial therapy were documented. The most common side effects of AB included diarrheal disorders, but the most serious problem was nephrotoxicity resulting in total or partial withdrawal of ABT.
Conclusions. The potential of antibiotic treatment of IE is employed but incompletely, the main obstacles to the implementation of adequate antibiotic therapy of IE being the low rate of early diagnosis of the disease including etiological one and the unacceptable level of long-term safety of ABT for the patients.
Keywords: infectious endocarditis; antibiotic therapy.
For correspondence: Elena Y. Ponomareva - MD, PhD, lecturer, Dpt, Hospital therapy, Therapeutic Fac.; e-mail: [email protected]
For citation: Ponomareva E.Yu. Antibacterial therapy at different stages of treatment of infectious endocarditis. Do we act correctly? Klin. med 2016; 94 (9): 662—668. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-9-662-668
Received 31.01.16 Accepted 22.03.16
Проблема инфекционного эндокардита (ИЭ) сохраняет актуальность с XVI столетия, к которому относят первое упоминание об этом заболевании в медицинской литературе, по сегодняшний день [1]. Несмотря на возросшие возможности диагностики и лечения, ИЭ и сегодня, в XXI веке, ассоциируется с высокой смертностью и серьезными осложнениями [1—4].
Антибактериальная терапия (АБТ) является основным методом лечения при ИЭ. Именно АБТ еще до внедрения в практику кардиохирургического лечения позволила существенно улучшить прогноз и снизить летальность от ИЭ [1—3]. Сегодня для лечения ИЭ применяются современные антибиотики различных фармакологических групп и механизмов действия в зависимости от этиологии заболевания. АБТ ИЭ осуществляется в соответствии с международными рекомендациями [2—5] и отечественными руководствами по ИЭ [1] или АБТ [6]. В них определены необходимость продолжительной АБТ, максимально раннего и целенаправленного (в зависимости от возбудителя) назначения антибиотиков, использование бактерицидных антибиотиков, парентерального (преимущественно внутривенного) пути введения, комбинации антибактериальных препаратов и т. п. Эти основные принципы и положения АБТ ИЭ полностью подтверждены в последней версии европейских рекомендаций 2015 г. [3]. В новой версии согласительного документа конкретизированы схемы и сроки применения антибиотиков в зависимости от возбудителя заболевания, а также уточнены рекомендации по отдельным классам антибактериальных препаратов, используемых в терапии ИЭ (аминогликозиды, глико- и липопептиды), позволяющие повысить эффективность и безопасность их применения. Предложены новые подходы к лечению ИЭ, вызванного стафилококками; при этом отмечена необходимость поиска оптимальной АБТ стафилококкового ИЭ и эмпирической АБТ, несмотря на согласие экспертов по большинству позиций [3].
К сожалению, наличие и доступность самых современных рекомендаций и руководств не гарантирует
безусловного исполнения рекомендаций. Отсутствие заметных достижений по снижению смертности у пациентов с ИЭ в последние десятилетия среди прочих возможных причин позволяет предположить наличие диссоциации между содержанием рекомендаций по АБТ ИЭ и повседневной практикой ведения таких больных на всех этапах оказания медицинской помощи.
Цель настоящей работы — изучить реальную практику назначения АБТ на разных этапах лечения у пациентов с ИЭ, госпитализированных в областной стационар.
Материал и методы
В исследование включено 302 больных с определенным ИЭ (диагноз установлен с использованием модифицированных DUKE-критериев, 2009 г.) нативных клапанов, госпитализированных в областную клиническую больницу Саратова (n = 234), городские и районные стационары области (n = 68) за 15 лет (с 2000 по 2014 г.). У всех больных проведены обязательное клиническое обследование и лабораторно-инструменталь-ные исследования, включающие трансторакальную эхокардиографию и троекратное бактериологическое исследование крови. Проведен анализ АБТ по данным медицинских карт госпитализированных больных (n = 302) и медицинской документации амбулаторного этапа, выписок из историй болезни пациентов центральных районных больниц (n = 210). Параметрами анализа явились выбор антибиотиков, продолжительность и непрерывность АБТ, побочные эффекты антибактериальных препаратов. Для решения отдельных задач из общего количества пациентов выделяли подгруппы. Так, продолжительность АБТ в стационаре изучена у 68 пациентов, лечившихся в стационарах города и районов области, побочные эффекты АБТ — у 96 пациентов, у которых длительность непрерывного применения антибиотиков на время проведения анализа составила 3 нед и более. Изучены своевременность диагностики — время установления диагноза и/или госпитализации от
Н Амоксициллин □ Макролиды I Фторхинолоны П Цефтриаксон
Рис. 1. АБТ ИЭ (п = 210) на амбулаторном этапе.
появления первых симптомов ИЭ у каждого пациента. Об эффективности терапии судили на основании исходов стационарного лечения. Ограничением анализа АБТ при ИЭ можно считать тот факт, что при его проведении принимались во внимание антибактериальные препараты в соответствии с международными непатентованными названиями без учета различий дженериков.
Результаты и обсуждение
Среди обследованных пациентов с ИЭ было 212 (70%) мужчин и 90 (30%) женщин, средний возраст составил 47±13 года. Левосторонняя локализация клапанного поражения отмечена у 211 (70%) пациентов, правосторонняя — у 69 (23%), у 22 (7%) больных наблюдалось сочетанное поражение правых и левых отделов сердца. Моноклапанное поражение диагностировано у 214 (71%) больных, локализация инфекции на двух и более клапанах — у 88 (29%). ИЭ, ассоциированный с медицинским вмешательством, отмечен у 70 (23%) больных, в 76 (25%) случаев ИЭ развился у потребителей инъекционных наркотиков. Преобладание мужчин, преимущественно левосторонняя локализация и моноклапанное поражение, особенности возникновения ИЭ у обследованных нами пациентов в целом соответствуют «портрету» современного ИЭ, описанному в литературе [2, 3, 7], за исключением возраста (средний возраст пациентов европейских центров составляет 58 лет). О тяжести состояния пациентов свидетельствует наличие у 190 (63%) из них показаний для экстренной госпитализации, причем 55 (29%) больных госпитализированы в отделе -ния реанимации и интенсивной терапии.
Очевидно, что основой для рационального назначения АБТ ИЭ — своевременного начала, выбора препарата (ов), пути введения, необходимой продолжительности и т. п. — является качественный диагностический процесс. Несвоевременность диагностики остается одним из важных препятствий для оказания помощи больным ИЭ, что наблюдалось и у обследованных нами пациентов. Так, время от начала лихорадки до госпитализации составило в среднем 45,2 [15; 45] сут, порой превышая 1 год. Первоначальный диагноз ИЭ к моменту госпитализации в областной стационар верно установлен лишь у 25% обследованных пациен-
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(9)
_DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-9-662-668
Original investigations
тов. Во всех остальных случаях имели место диагностические ошибки, структура и причины которых обсуждены нами ранее [8] и соответствуют результатам других исследователей [1].
Существующие клинические рекомендации и руководства не предполагают начало АБТ ИЭ в амбулаторных условиях. Инфекция кровотока с деструкцией сердечных клапанов и тяжелыми осложнениями требует лечения в стационаре. Амбулаторная парентеральная терапия при ИЭ может применяться только как продолжение госпитального этапа при стрептококковой этиологии, у стабильных пациентов без серьезных осложнений [2, 3]. Тем не менее в реальной практике большинство пациентов с ИЭ получали АБТ в условиях поликлиники с первых дней лихорадки. Анализ 210 выписок из амбулаторных карт свидетельствует о назначении антибиотиков 149 (71%) пациентам; 50 (24%) больным АБТ не назначалась, в 11 (5%) случаях этот аспект терапии не отражен в документации. По поводу самых частых начальных проявлений ИЭ (лихорадки и интоксикации) АБТ назначается этим пациентам довольно рано, иногда с 1—3-х суток заболевания, но при отсутствии верного диагноза. Частота назначения различных антибактериальных препаратов больным ИЭ на амбулаторном этапе представлена на рис. 1. Выбор антибактериального препарата, пути введения и продолжительности АБТ осуществляется, исходя из первоначального диагностического предположения. В качестве таковых выступают пневмония и другие респираторные инфекции, инфекции мочевых путей, локализованные формы инфекций кожи и мягких тканей и т. п. [8]. Поэтому не удивляет преобладание монотерапии и перорального приема антибактериальных препаратов на ранних этапах лечения, преимущественное назначение амоксициллина, макролидов, фторхи-нолонов. В условиях поликлиники у обследованных пациентов применялись короткие курсы антибиотиков продолжительностью от 3 до 14 дней (в среднем 7,8± 4,3 сут). У 84 (40%) пациентов антибактериальные препараты были назначены повторно.
Таким образом, амбулаторный этап ведения пациентов с установленным впоследствии ИЭ характеризуется бессистемным (кратковременным, нередко повторным) назначением антибактериальных препаратов перорально. Подобные субоптимальные режимы АБТ, не достигая терапевтического эффекта при ИЭ, способствуют формированию устойчивости микроорганизмов к антибиотикам и минимизируют шансы на последующее выделение возбудителя заболевания из кровотока. Одной из основных причин негативного результата гемокультуры при ИЭ является предшествующее назначение антибиотиков [2].
Антибактериальная терапия ИЭ, как правило, начинается на основе предположения о возможных возбудителях, затем корректируется в соответствии с полученными данными гемокультуры и резистентности микроорганизмов к антибиотикам [2—5]. В стационаре
Оригинальные исследования
у всех обследованных пациентов с АБТ начиналась в эмпирическом режиме. Положительный результат посева крови на стерильность выявлен у 124 (41%) пациентов: в 85% случаев выделены стафилококки, в 7% — энтерококки, в 8% — прочие возбудители. С одной стороны, эти результаты подтверждают значительную частоту указанных возбудителей ИЭ, отмеченную другими исследователями [2, 3, 9]. С другой стороны, вряд ли мы можем опираться на наши данные о выделении возбудителей для полного представления об этиологических факторах заболевания, учитывая многократное предшествующее применение антибиотиков не только в амбулаторно-поликлинических условиях, но и в районных и городских стационарах. Следует отметить также, что возможность коррекции АБТ на основании данных о чувствительности конкретного возбудителя к антибиотикам имелась менее чем у половины пациентов. Молекулярные серологические технологии для выявления редких и «проблемных» возбудителей заболевания не использовались. Следовательно, обсуждаемые в литературе причины редкого выделения возбудителя при ИЭ (предшествующее назначение антибиотиков [2], низкое качество питательных сред, редкость или отсутствие использования для этиологической диагностики молекулярных серологических технологий [9]) актуальны и для обследованных нами пациентов.
На рис. 2 представлены результаты анализа стартового этапа АБТ у обследованных пациентов с ИЭ в стационаре в сопоставлении с данными многоцентрового исследования МАЭСТРО, проводившегося на протяжении нескольких лет в 8 регионах России с целью изучения реальной практики назначения антибиотиков при ИЭ [10]. Как следует из представленных данных, частота назначения ни одной из используемых групп антибиотиков в наших наблюдениях и в упомянутом исследовании значимо не различалась (p>0,05). В стартовом режиме в стационаре пациентам с ИЭ чаще всего назначаются цефалоспорины III поколения (преимущественно цефтриаксон). Согласно европейским рекомендациям, цефтриаксон наряду с пенициллинами может использоваться при ИЭ, вызванном штаммами стрептококка, абсолютно чувствительными к пенициллину (в монотерапии или комбинации с гентамицином) [2], при культуронегативном ИЭ, вызванном бартонеллой [2], а также при энтерококковом ИЭ, если возбудители резистентны к аминогликозидам (в комбинации с ампициллином) [3]. Следовательно, рекомендуемая частота использования цефтриаксона при ИЭ в целом уступает показателю рекомендуемой для антибиотиков пени-циллинового ряда. В то же время полусинтетические пенициллины в наших наблюдениях оказались в числе антибактериальных препаратов, используемых редко, тогда как в соответствии с международными рекомендациями они являются препаратами первой линии для АБТ стрептококкового ИЭ (ампициллин), рекомендуются и для АБТ стафилококкового ИЭ (флуклоксацил-лин, оксациллин), и для АБТ ИЭ в эмпирическом режи-
Щ] Прочие
© Пенициллины
В Карбапенемы
□ Гликопептиды
§ Амикогликозиды
| Фторхинолоны
И Цефалоспорины III поколения
Собственные МАЭСТРО, 2011 данные (п=302) (л=126)
Рис. 2. Частота назначения антибиотиков на начальном этапе стационарного лечения.
ме [2—4]. Редкое назначение в стартовых режимах АБТ ИЭ полусинтетических пенициллинов, вероятно, обусловлено предшествующим применением их на амбулаторном этапе, сопровождающимся терапевтическими неудачами. Что касается цефазолина, то его редкое применение на начальном этапе АБТ ИЭ в стационаре, видимо, связано с вытеснением этого препарата в сознании врачей цефалоспоринами III поколения как более современными и имеющими широкий спектр действия, т.е. более пригодными к использованию в эмпирическом режиме. В то же время активность цефазолина в отношении метициллинчувствительного стафилококка — одного из типичных возбудителей ИЭ — выше, чем у ЦФ III поколения (цефтриаксона и цефотаксима) [11] и сопоставима с активностью полусинтетических антистафилококковых пенициллинов [12].
У 150 больных ИЭ (т. е. примерно в половине случаев) в стартовом режиме в условиях стационара назначалась комбинация антибиотиков. Из применяемых комбинаций наиболее часто использовалась комбинация цефтриаксона и аминогликозидов (54 пациента, или 36%). Следующей по частоте использования оказалась комбинация цефтриаксона и макролидов (36 больных, или 24%), не рекомендуемая для ИЭ и, вероятно, обусловленная частой неверной диагностикой пневмонии вместо ИЭ.
Замена (полная или частичная) первоначального режима АБТ во время стационарного лечения проведена у 242 (80%) больных ИЭ. Главным основанием для подобной смены АБТ служила клиническая неэффективность, реже — результаты микробиологического исследования с учетом чувствительности/резистентности возбудителя или возникновение серьезных нежелательных эффектов. На каждого пациента с ИЭ за время лечения в стационаре с учетом смены препаратов и используемых комбинаций пришлось в среднем 3,5 наименования антибиотиков.
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(9) DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-9-662-668
% 60"
40
20
56%
26%
18%
1
2 нед и менее
2—4 нед
4—6 нед
Рис. 3. Продолжительность АБТ ИЭ в условиях стационара (количество пациентов с разными сроками АБТ, п = 68).
Эрадикация микроорганизмов из клапанных ве-гетаций при ИЭ возможна лишь при достаточно длительной непрерывной АБТ. Согласно европейским рекомендациям и отечественным руководствам, продолжительность АБТ при ИЭ нативных клапанов составляет от 4 до 6 нед в зависимости от возбудителя [2, 3]. Насколько эта рекомендация реализуется в практическом здравоохранении? Данные областного стационара вряд ли будут отражать действительность, так как многолетнее изучение проблемы ИЭ является залогом приверженности врачей к существующим рекомендациям. Отступление от рекомендаций по необходимой продолжительности АБТ ИЭ осуществляется в нашем стационаре лишь при возникновении существенных нежелательных реакций, при летальном исходе, неприверженности пациентов к лечению, приводящей к преждевременной выписке; последнее отмечено только у потребителей инъекционных наркотиков и встречалось лишь в 12 (4%) случаях. В связи с этим указанный аспект проанализирован на основании выписок из амбулаторных карт 68 пациентов городских и районных стационаров (рис. 3). Средняя продолжительность АБТ в стационаре у этих пациентов составила 24±13 сут, из них 23 больных впоследствии оказались пациентами областного стационара из-за рецидива клапанной инфекции. Около 40% пациентов с ИЭ не получают АБТ необходимой продолжительности. По данным, приводимым В.П. Тюриным и соавт. [13], средняя продолжительность стационарного лечения 5452 пациентов с ИЭ в России составила в 2012 г. 21,3 сут, в 2013 г. — 20,6 сут (5391 больной). В то же время, например в Японии, согласно данным регистра САЯБЕ-1Е, включавшего 513 больных ИЭ, средняя длительность лечения в стационаре составила 56±41 сут, что примерно соответствует усредненным рекомендуемым срокам применения антибиотиков при ИЭ, вызванном различными возбудителями, и позволило снизить госпитальную летальность до 11% [14].
Original investigations
Одной из гипотетических причин отступления от продолжительного применения антибиотиков у больных ИЭ может служить возникновение нежелательных последствий такой терапии. В самом деле АБТ нередко является источником разнообразных нежелательных реакций, частота и характер которых при использовании препаратов различных групп хорошо известны [15]. Частота различных побочных эффектов АБТ у 96 обследованных нами пациентов ИЭ представлена на рис. 4. Из побочных эффектов длительной АБТ ИЭ чаще всего отмечены диспепсические нарушения, в то время как наибольшую терапевтическую проблему представляет нефротоксичность, диагностируемая по снижению скорости клубочковой фильтрации. Таким образом, побочные эффекты длительной АБТ наблюдались достаточно часто (в 59% случаев), однако в большинстве случаев подлежали коррекции без замены или отмены препаратов. У 60 (20%) больных побочные эффекты АБТ явились основанием изменения первоначального режима терапии, а у 6 (2%) полного отказа от АБТ (развитие тяжелого повреждения гепатоцитов у 2 больных и острого повреждения почек у 4). Нефротоксичность в процессе длительной АБТ ИЭ обычно связана с аминогликозида-ми и сопоставимым с ними по этому эффекту ванкоми-цином, ее механизмы и пути преодоления неоднократно обсуждались в литературе [2, 16]. Наиболее выражена нефротоксичность антибиотиков у пожилых пациентов с ИЭ, у больных с исходно существующей нефропатией или поражением почек в результате самого заболевания [1, 16, 17]. В качестве мер профилактики нефротоксично-сти рекомендуется назначение соответствующих антибиотиков по строгим показаниям [15], однократное введение всей суточной дозы аминогликозидов при ИЭ [2, 3], а также систематический мониторинг уровня сывороточного креатинина и сывороточной концентрации ами-ногликозидов [2,4]. У всех обследованных пациентов, получающих нефротоксичные антибиотики, уровень сывороточного креатинина определяли не реже двух раз в неделю, концентрацию аминогликозидов в сыворотке не оценивали. Практика однократного введения всей необходимой суточной дозы аминогликозидов принята в нашем стационаре с 2009 г. Несмотря на меры про-
% 40-
зо-2010 0
36%
12%
18%
21%
кожная д^ кандвдоз |СКФ ^
Рис. 4. Побочные эффекты продолжительной АБТ ИЭ (n = 96).
Оригинальные исследования
филактики, констатация нефротоксического действия аминогликозидов (повышение уровня креатинина, снижение скорости клубочковой фильтрации) всегда служит основанием для отмены препаратов этого класса. В связи с этим следует обратить внимание на ограничение оснований к применению аминогликозидов при ИЭ на основании клинических исследований [3], в частности авторы не продемонстрировали преимуществ при стафилококковом ИЭ нативных клапанов.
Результаты стационарного лечения пациентов с ИЭ в наших наблюдениях можно связать именно с эффективностью или неэффективностью АБТ, так как кардио-хирургическое вмешательство за анализируемый период пребывания в стационаре не выполняли; 196 (65%) пациентов выписаны из стационара с улучшением — нормализовались самочувствие, температура тела и показатели крови, уменьшились или исчезли признаки сердечной недостаточности. У 47 (15,5%) больных ИЭ заметной динамики на момент выписки не отмечено, что обусловлено значительными гемодинамическими последствиями клапанной инфекции, выраженностью сердечной недостаточности, несмотря на отсутствие признаков активного инфекционного воспаления. Летальный исход в стационаре констатирован у 59 (19,5%) пациентов с ИЭ.
Заключение
Анализ реальной практики применения антибиотиков в амбулаторно-поликлинических условиях и в стационаре у больных инфекционным эндокардитом показывает, что возможности антибактериальной терапии этого заболевания используются лишь частично. Нерациональной антибактериальной терапии инфекционного эндокардита способствуют низкий показатель ранней диагностики заболевания, в том числе этиологической. Ошибочные диагностические предположения о наиболее распространенных причинах лихорадки (респираторные инфекции, инфекции мочевыводящих путей) приводят к использованию антибиотиков на амбулаторном этапе в неоптимальных режимах (короткие курсы, таблетированные формы, нерациональный выбор группы препаратов), что формирует устойчивость микроорганизмов к антибиотикам и уменьшает вероятность последующего выделения возбудителя инфекционного эндокардита из кровотока. В условиях стационара отмечены эмпирический характер и частая смена/ коррекция антибактериальной терапии в процессе лечения, главным образом на основании клинической неэффективности. Нередко отмечается нарушение рекомендованной продолжительности антибактериальной терапии инфекционного эндокардита, что повышает риск рецидива клапанной инфекции. Следует констатировать приемлемый уровень безопасности антибактериальной терапии у пациентов с ИЭ; при этом наиболее существенным фактором, ограничивающим возможности длительной антибактериальной терапии, является применение аминогликозидов. Оптимиза-
ции антибактериальной терапии инфекционного эндокардита будет способствовать повышение качества и своевременности диагностики заболевания, а также создание и внедрение в практику современной версии национальных рекомендаций по различным аспектам проблемы инфекционного эндокардита.
ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. REFERENCES)
1. Тюрин В.П. Инфекционные эндокардиты. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013.
5. Демин А. А. Инфекционный эндокардит (профилактика, диагностические критерии и лечение): ключевые положения 2010. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2010; 6 (5): 747—8.
6. Козлов Р.С., Дехнич А.В. Справочник по антимикробной терапии. Смоленск: МАКМАХ; 2013; выпуск 3.
7. Кэбелл К., Абрутин Э., Чипигина Н.С., Виноградова Т.Л. Прогресс на пути к глобальному пониманию инфекционного эндокардита — уроки международного сотрудничества. Сердце. 2006; 5 (8): 420—3.
8. Пономарева Е.Ю. Инфекционный эндокардит: объективные трудности для клинициста. Архивъ внутренней медицины. 2013; 6 (14): 59—64.
9. Данилов А.И., Алексеева И.В., Аснер Т.В. Этиология инфекционного эндокардита в России. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2015; 17 (1): 4—10.
10. Данилов А.И., Алексеева И.В., Аснер Т.В. и др. Реальная практика антимикробной терапии инфекционного эндокардита в РФ: промежуточные результаты исследования МАЭСТРО. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2013; 15 (2): 18—9.
11. Яковлев С.В. Критический анализ бета-лактамных антибиотиков для больничного формуляра. Русский медицинский журнал. 2007; (22): 1643—7.
13. Тюрин В.П., Сердюк И.У, Кушенко И.П., Лашенко Н.Н., Гайдукова И. А. Даптомицин в терапии инфекционного эндокардита. Клин. мед. 2012; (4): 63—6. 15. Кузьмина А.В., Поливанов В.А., Асецкая И.Л., Зырянов С. К. Вопросы безопасности при использовании антибактериальных препаратов в современной клинической практике. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2015; 17 (2): 146—56.
REFERENCES
1. Tyurin V.P. Infective Endocarditis. Moscow: GEOTAR-Media; 2013. (in Russian)
2. Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009): the Task Force on the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2009; 30 (19): 2369—413.
3. Habib G., Lancellotti P., Manuel J. et al. 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis. The Task Force for the Management of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. oi:10.1093/eurheartj/ehv319. Advance Access published August 29, 2015
4. ACC/AHA 2008 Guideline Update on Valvular Heart Disease: Focused Update on Infective Endocarditis. J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 52 (8): 676—85.
5. Demin A.A. infective endocarditis (prevention, diagnosis criteria and treatment): key provisions 2010. Ratsional'nfya farmakoterapiya v kardiologii. 2010; 6 (5): 747—8. (in Russian)
6. Kozlov R.S., Dekhnich A.V. Guide to Antimicrobial Therapy. Smolensk: MAKMAH; 2013; issue 3. (in Russian)
7. Kebell K., Abrutin E., Chipigina N.S., Vinogradova T.L. Progress towards a global understanding of the infective endocarditis — the lessons of international cooperation. Serdtse. 2006; 5 (8): 420—3. (in Russian)
8. Ponomareva E.Yu. Infective endocarditis: the objective difficulties for the clinician. Arkh. vnutrenney meditsiny. 2013; 6 (14): 59—64. (in Russian)
9. Danilov A.I., Alekseeva I.V., Asner T.V. The etiology of infective endocarditis in Russia. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya. 2015; 17 (1): 4—10. (in Russian)
10. Danilov A.I., Alekseeva I.V., Asner T.V. et al. The real practice of antimicrobial therapy of infective endocarditis in Russia: Interim re-
Clinical Medicine, Russian journal. 2Q16; 94(9) DOI 1Q.18821/QQ23-2149-2Q16-94-9-668-671
suits of the study MAESTRO. Klinicheskaya mikrobiologiya i anti-mikrobnaya khimioterapiya. 2013; 15 (2): 18—9. (in Russian)
11. Yakovlev S.V. Critical analysis of beta-lactam antibiotics for hospital formulary. Russkiy meditsinskiy zhurnal. 2007; (22): 1643—7. (in Russian)
12. Johnson ^ Cefazolin trumps Nafcillin for MSSA infection. In: Interscience Conference of Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). 2015: Abstract S912.
13. Tyurin V.P., Serdyuk I.U., Kushenko I.P., Lashenko N.N., Gayduko-va I.A. Daptomycin in the treatment of infectious endocarditis. Klin. med. 2012; (4): 63—6. (in Russian)
14. Nakatani S., Mitsutake K., Ohara T. et al. Recent picture of infective endocarditis in Japan. Lessons from cardiac disease registration
Original investigations
(CARDE-IE). Circ. J. 2013; 12: 1101—7.
15. Kuz'mina A.V., Polivanov V.A., Asetskaya I.L., Zyryanov S.K. Safety issues when using antibacterial drugs in current clinical practice. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya. 2015; 17 (2): 146—56. (in Russian)
16. Fernández-Hidalgo N., Almirante B., Gavaldá J. et al. Ampicillin plus ceftriaxone is as effective as ampicillin plus gentamicin for treating enterococcus faecalis infective endocarditis. Clin. Infect. Dis. 2013; 56 (9): 1261—8.
17. Durante-Mangoni E., Bradley S., Selton-Suty C. et al. Current features of infective endocarditis in elderly patients: results of the International Collaboration on Endocarditis Prospective Cohort Study. Arch. Intern. Med. 2008; 168: 2095—103.
Поступила 31.01.16 Принята в печать 22.03.16
в КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2Q16 УДК 616.13-004.6-036.84
Магаева С.В. Кубатиев А.А.1, Широков Е.А.3, Симоненко В.Б.2
РЕГРЕССИЯ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ: МЕДИКАМЕНТОЗНЫЕ И АЛИМЕНТАРНЫЕ ФАКТОРЫ
ТУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии» РАН ;
2ФКУ «Центральный военный клинический госпиталь им. П.В. Мандрыка» МО РФ;
3ГБУ ВПО «Первый московский медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России,
служба превентивной ангионеврологии «СТОП — ИНСУЛЬТ» МК «ЦЭЛТ»
Для корреспонденции: Широков Евгений Алексеевич — д-р мед. наук, проф.; e-mail: [email protected]
Приводятся данные клинических исследований о влиянии лекарств на величину и плотность атеросклеротических бляшек в стенке коронарных и церебральных артерий. Анализируется феномен регрессии атеросклеротических поражений у ленинградских блокадников в период длительного голодания. Обсуждается влияние ингибиторов ангио-тензинпревращающего фермента на апоптоз гладкомышечных и пенистых клеток атеросклеротической бляшки в санологических механизмах при атеросклерозе. Сформулирована концепция естественной регрессии атеросклероза и целесообразности разработки путей ее фармакологической активации.
Ключевые слова: атеросклероз; атерогенез; дистрофия; регрессия атеросклеротических бляшек; апоптоз; статины; голодание.
Для цитирования: Магаева С.В., Кубатиев А.А., Широков Е.А. , Симоненко В.Б. Регрессия атеросклеротических поражений: медикаментозные и алиментарные факторы. Клин. мед. 2016; 94 (9): 668—671. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-9-668-671
Magaeva S.V. 1, Kubatiev A.A.1, Shirokov E.A.3, Simonenko V.B.2
REGRESSION OF ATHEROSCLECROTIC LESIONS: MEDICAMENTAL AND ALIMENTARY FACTORS
'Research Institute of General Pathology and Pathophysiology, Russian Academy of Sciences, Moscow;
2P.V. Mandryka Central Military Clinical Hospital, Russian Ministry of Defense;
3I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 119991, Moscow, «STOP-INSULT» Preventive Angioneurology Service The article reports results of clinical studies aimed to elucidate the influence of medicines on the size and density of atherosclerotic plaques in the walls of coronary and cerebral arteries. The phenomenon of regression of atherosclerotic lesions in the survivors of Leningrad siege during a long period of starvation is analyzed. The influence of inhibitors of angiotensin-converting enzyme on apoptosis of smooth muscle and foam cells of atherosclerotic plaques in the sanological mechanisms of atherosclerosis is discussed. The concept of natural regression of atherosclerosis is formulated and the necessity of development of the methods for is pharmacological activation are formulated.
Keywords: atherosclerosis; atherogenesis; regression of atherosclerotic plaques; apoptosis; statins; starvation. For correspondence: Evgeny A. Shirokov - MD, PhD, DSc, prof.; e-mail: е[email protected]
For citation: Magaeva S.V., Kubatiev A.A., Shirokov E,A,, Simonenko V.B. Regression of atherosclecrotic lesions: medicamental and alimentary factors. Klin. med. 2016; 94 (9): 668—671. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-9-668-671
Received 17.01.16 Accepted 16.02.16
Современные исследования (магнитно-резонансная томография, ультразвуковое дуплексное сканирование, спиральная компьютерная томография) подтвердили возможность регрессии атеросклеротических поражений сосудистой стенки на ранней стадии атеросклероза [1—5]. В последние годы опубликованы
результаты многочисленных исследований, отражающих влияние медикаментозной терапии на состояние атеросклеротических бляшек (АБ) у больных с выраженными клиническими проявлениями атеросклероза [3, 5—8]. Установлено, что длительное применение статинов в комплексной терапии больных с
