CC BY
76
© Коллектив авторов, 2014 УДК 616.37-002.4-085:615.281.9
С. А. Алиев, Э. С. Алиев, Т. И. Омаров, М. Г. Махмудов
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ИНФИЦИРОВАННОГО ПАНКРЕОНЕКРОЗА: СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ
Кафедра хирургических болезней № 1 (зав. — проф. Н. Ю. Байрамов), Азербайджанский медицинский университет, г. Баку
Ключевые слова: инфицированный панкреонекроз, антибиотики, антибактериальные препараты, антибактериальная терапия
Инфицированный панкреонекроз (ИПН) является одной из наиболее тяжёлых форм пан-креатитассоциированных инфекций, который характеризуется микробной инвазией в некротизи-рованные участки поджелудочной железы (ПЖ), парапанкреатической и забрюшинной клетчатки, сопровождается инфекционно-токсическим шоком, бактериальной токсемией, сепсисом и полиорганной дисфункцией [5, 11, 18, 24]. Инфицирование некротизированных очагов происходит за счёт транслокации бактерий из просвета кишки в результате нарушения защитного барьера слизистой оболочки и проницаемости стенки кишки для микроорганизмов. Последнее обусловлено панкреатогенной токсемией, воздействием медиаторов воспаления на нервно-мышечный аппарат кишки и нарушением микроциркуляции в её стенке. ИПН может развиваться в сроки от 3 сут до 8 нед после появления первых клинических симптомов острого деструктивного панкреатита. Однако в большинстве случаев он диагностируется в течение первых 2-3 нед от начала заболевания [7, 18, 46, 50, 55].
ИПН является патоморфологическим субстратом для развития тяжёлых гнойно-септических осложнений (абсцесс ПЖ, флегмона забрюшин-ной клетчатки, гнойный перитонит) и сепсиса. По данным литературы, частота ИПН в структуре деструктивных форм острого панкреатита (ОП) колеблется в пределах от 21 до 75% [9, 12, 13, 28, 59], при этом летальность варьирует от 10 до
56,5% [1, 8, 19, 24]. Доказано, что если летальность при стерильном панкреонекрозе обычно не превышает 15% [18], то при ИПН она достигает более высоких значений и составляет 30-85,7% [6, 13, 25, 42, 52]. Летальность после хирургического лечения ИПН достигает 46,4%, уровень которой прямо коррелирует со степенью поражения паренхимы ПЖ и парапанкреатической клетчатки [27].
Согласно современной концепции патогенеза сепсиса и в соответствии с решением Чикагской Согласительной конференции (1991 г.), ИПН является одной из нозологических причин абдоминального хирургического сепсиса. Пан-креатогенная разновидность абдоминального сепсиса, как наиболее тяжёлая форма проявления ИПН, развивается в случаях инфицирования масштабных (крупноочаговых, субтотальных и тотальных) форм панкреонекроза, характеризуется тяжёлым клиническим течением, сопровождается системной воспалительной реакцией организма, полиорганной недостаточностью и высокой летальностью [2, 10, 15, 21, 37].
По данным большинства исследователей, спектр возбудителей гнойно-септических осложнений, выделяемых у больных с ИПН, полиморфный и представлен преимущественно полирезистентными бактериями семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae), Pseudomonas auruginosa, энтерококками, а также группой бактероидов (Bacteriodes spp.) [18, 22, 31, 41, 43, 46]. ИПН часто имеет полимикробную этиологию и вызывается ассоциациями аэробных и анаэробных микроорганизмов
Сведения об авторах:
Алиев Садай Агалар оглы, Алиев Эмиль Садай оглы (e-mail: [email protected]),
Омаров Тарйел Искендер оглы (e-mail: taryel-omerov @rambler.ru), Махмудов Махир Гюмрах оглы (e-mail: [email protected]), кафедра хирургических болезней № 1, Азербайджанский медицинский университет, AZ 1007, г. Баку, ул. Бакиханова, 23
(Bacteriodes spp. и клостридии). В последнее время у пациентов с ИПН всё чаще выявляются Candida spp., Staphylococcus aureus и коагулазонегатив-ные стафилококки [31, 43, 45, 58]. Необходимо отметить, что присутствие Candida spp. у больных с ИПН ассоциируется с высокой частотой системных осложнений и летальных исходов [43, 50].
Лечение ИПН до сих пор продолжает оставаться одним из сложных и нерешённых вопросов абдоминальной хирургии. Актуальность проблемы объясняется следующими факторами: 1) в структуре острых хирургических заболеваний органов брюшной полости отмечается заметная тенденция к росту деструктивных и осложнённых форм ОП; 2) до настоящего времени не разработана единая стратегия лечения ИПН; 3) отсутствует стандартизированный протокол консервативной терапии; 4) существующие рекомендации по применению в качестве профилактических и лечебных схем антибактериальных препаратов носят противоречивый характер; 5) низкая клиническая эффективность большинства антибактериальных препаратов, существующих на фармацевтическом рынке, создаёт сложность в подборе оптимальной схемы комбинированной антибактериальной терапии (АБТ) с учётом принципа деэскалации, возможного синергизма и антагонизма, проникновения антимикробных препаратов в ткань ПЖ; 6) отсутствует общепринятая концепция хирургической тактики, не определены чёткие показания к выбору рационального метода и объёма оперативного вмешательства [19, 22-26, 35, 37].
Несмотря на то, что хирургическое лечение ИПН является приоритетным, одним из важнейших составляющих комплексного лечения больных с ИПН является АБТ, ибо исход заболевания и результаты лечения в значительной степени определяются адекватностью применения препаратов антимикробного действия [3, 6, 11, 12, 15, 53]. Несмотря на появление новых поколений антибиотиков и антибактериальных препаратов с широким спектром антимикробного действия, вопросы рациональной антибиотико-профилактики и АБТ при ИПН пока остаются окончательнонерешёнными. Сложностьитрудность в проведении целенаправленной и эффективной этиотропной АБТ, выборе адекватной схемы антибиотиков и антибактериальных препаратов объясняются различными подходами, существующими в эмпирической АБТ, полимикробным характером микробного пейзажа, полирезистентностью микрофлоры, отсутствием в ряде случаев возможности типирования видового состава бактериальной флоры и определения чувствительности
выделенных микроорганизмов к антибиотикам [22, 32, 34, 48].
До сих пор среди хирургов не существует единого мнения относительно превентивной АБТ при ИПН. Некоторые авторы [44, 45] рекомендуют проведение профилактической АБТ пациентам с данными компьютерной томографии о некрозе более чем 30% ткани ПЖ. Клинические наблюдения отдельных хирургов [8], базирующиеся на относительно низкой частоте инфекционных осложнений панкрео-некроза (не более 2%), поздних сроках их манифестации, а также на подтверждённой неэффективности превентивной АБТ в случаях, когда риск развития инфекционных осложнений сохраняется длительное время, позволили считать нецелесообразным рутинное назначение антибиотиков с профилактической целью у больных с ИПН. Основным мотивом скептического отношения хирургов к профилактической АБТ являются факты, свидетельствующие о развитии инфекционных осложнений у ^ больных, которым были назначены антибиотики широкого диапазона действия, проникающие в ткань ПЖ и имеющие адекватный спектр активности против микроорганизмов, обычно выделяемых при ИПН. С другой стороны — установлено, что с увеличением использования антибиотиков происходит смена возбудителей гнойно-септических осложнений от преобладающих грамотрица-тельных бактерий к более частому выявлению грамположительных спустя 2-3 нед от начала профилактической АБТ [41, 42]. Трудность объективной оценки эффективности профилактического назначения антибиотиков при ИПН связана с разнородностью структуры больных с ОП, различными критериями, определяющими выбор эффективных антимикробных препаратов, оптимальной схемы и продолжительности АБТ [8, 9, 14]. Общепризнанным считается, что выбор антимикробных препаратов для лечения и профилактики ИПН, в первую очередь, должен основываться на результаты бактериологического или культурального исследования с учётом видового состава микроорганизмов, наиболее часто выделяемых при ИПН, и степени проникновения препаратов в ткань или секрет ПЖ. Результатами ряда исследований, проведённых в последние годы, определена степень проникновения (органотроп-ность) различных антибиотиков в ткань ПЖ [20, 30, 34, 36, 38, 39]. Критериями, определяющими эффективность эмпирической АБТ, считаются минимальная ингибирующая концентрация антибиотиков для большинства микроорганизмов, являющихся этиологически значимыми возбуди-
телями гнойно-септических осложнений при ИПН, снижение частоты гнойно-септических осложнений, числа проводимых операций и летальных исходов. Экспериментальными и клиническими исследованиями последних десятилетий установлено, что такие препараты как «Пиперациллин», «Цефтизоксим», «Цефотаксим», «Ципрофлок-сацин», «Офлоксацин» и «Имипенем» создают оптимальные тканевые концентрации, которые превышают значения минимальной подавляющей (ингибирующей) концентрации для большинства возбудителей ИПН [36]. В противоположность этому Д. Тгаёе1 и соавт. [57] в экспериментах на собаках показали, что такие препараты как «Ампициллин», «Цефазолин» и «Гентамицин» не обеспечивают терапевтические концентрации в ПЖ ни в норме, ни при воспалении.
Большинство авторов [16-19, 22, 23, 25, 33] солидарны в том, что АБТ при ИПН, осложнённым развитием отграниченного или диффузного перитонита, образованием абсцессов и(или) флегмоны забрюшинного пространства, требует особого подхода к проведению эмпирической АБТ. Назначаемые антибиотики должны хорошо проникать в ткань ПЖ, накапливаться в высокой концентрации в полости абсцессов, пери-тонеальном экссудате и забрюшинной клетчатке и быть активными в отношении кишечной палочки и анаэробных микроорганизмов — основных патогенных форм возбудителей, высеиваемых из очагов инфицированного некроза. Многие авторы предпочтение отдают хорошо зарекомендовавшим себя комбинациям аминогликозидов с антианаэробными препаратами или цефало-споринов с антианаэробными препаратами. Этот принцип двоякого воздействия на аэробно-анаэробные микроорганизмы стал «золотым стандартом» в лечении больных с ИПН. По мнению Ю. С. Винника и соавт. [4], диагноз пан-креонекроза является абсолютным показанием к назначению превентивной АБТ. Авторы считают, что основным требованием, предъявляемым к антибактериальным препаратам для системной антибиотикотерапии, является воздействие назначаемых антибиотиков на весь спектр возможных аэробных и анаэробных, грамотрицательных и грамположительных возбудителей панкреатит-ассоциирующей инфекции, а также способность селективно проникать в ткань ПЖ через гемато-панкреатический барьер [20, 23, 24].
Результатами экспериментальных исследований, проведённых ещё в середине 90-х годов ХХ в., были выявлены преимущества превентивного назначения антимикробных препаратов при тяжёлых формах ИПН [40, 48, 60]. Учитывая,
что одним из наиболее вероятных путей инфицирования панкреонекроза является бактериальная транслокация из кишечника, ряд авторов [39] провели сравнительное исследование эффективности селективной деконтаминации кишечника (перо-ральные антибиотики и цефотаксим внутривенно), монотерапии пероральными антибиотиками, цефо-таксимом и имипенемом у крыс с индуцированным ИПН. Авторами установлено, что концентрация бактерий в ткани ПЖ через 96 ч после индукции ИПН снижалась у крыс, которым проводились селективная деконтаминация кишечника и монотерапия имипенемом. Пероральное назначение антибиотиков и монотерапия цефотаксимом не способствовали изменению спектра микробного пейзажа. Эффективность селективной деконтаминации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в сочетании с традиционной АБТ (цефатаксим внутривенно) доказана проспективным рандомизированным сравнительным клиническим исследованием E. J. Luiten и соавт. [47]. По данным авторов, селективная деконтаминация ЖКТ в сочетании с АБТ способствует достоверному снижению частоты летальных исходов и числа оперативных вмешательств, в то время как статистически значимых различий летальности в исследуемой группе и контрольной, получившей только стандартную терапию, выявлено не было. Аналогичные результаты были получены в рандомизированных клинических исследованиях других авторов [33, 54]. Однако невыясненным остается вопрос, явились ли полученные результаты следствием внутривенного использования антибиотиков или деконтаминации ЖКТ. В последние годы большое внимание привлекают такие методы профилактики инфицирования как энтеральный лаваж и энтеральное зондовое питание, применяемые в максимально ранние сроки заболевания [7].
По данным A. Widdison и соавт. [60], внутримышечное введение цефотаксима способствует предотвращению развития инфекционных осложнений у кошек с тяжёлым панкреонекрозом, индуцированным путём инокуляции в проток ПЖ культуры Escherichia coli. Ранними клиническими исследованиями, проводимыми с целью изучения эффективности различных режимов АБТ у больных с ИПН, не выявлено преимущество какого-либо антибиотика для «профилактического» назначения, что диктует необходимость дополнительных проспективных рандомизированных исследований.
Результаты многоцентрового клинического исследования P.Pederzoli и соавт. [51] свидетельствуют о значительном снижении частоты инфицирования участков некроза при раннем
назначении АБТ у больных с верифицированным диагнозом ИПН. В этом исследовании 74 пациента с деструктивными формами ОП из 6 различных центров рандомизированы в 2 группы: одна группа получала (внутривенно) антибиотик из карбапе-немов (имипенем/циластатин), другая — плацебо. При этом авторами не было получено статистически значимых различий между обеими группами в уровне летальности (7% против 12%). Также не было выявлено достоверное различие в количестве больных, требовавших оперативного лечения, и в частоте развития таких системных осложнений, как полиорганная недостаточность. Однако по результатам рандомизированного исследования установлено, что пациентов, которых лечили пефлоксацином, частота развития инфекционных осложнений в очаге некроза была значительно выше, чем у тех, которым назначали имипенем, цилостатин (34 и 10% соответственно) [33]. Двойным слепым контролируемым исследованием Я. ^ептапп и соавт. [44], основанном на сравнительном анализе результатов антибиотико-профилактики с использованием ципрофлоксацина в комбинации с метронидазолом у 114 пациентов с ИПН и плацебо, не выявлено статистически значимых различий в частоте развития системных осложнений и уровне летальности. В то же время, по данным авторов, инфекционные осложнения, полиорганная дисфункция, сепсис или синдром системной воспалительной реакции организма развились только у 28% пациентов, которые получали антибиотики, по сравнению с 46% в группе плацебо. Результатами ряда рандомизированных контролируемых клинических исследований, проводимых в последние годы, доказаны преимущества раннего назначения профилактической АБТ у больных с тяжёлым деструктивным ОП [33, 38, 49, 54, 56].
По данным С. Ваээ! и соавт. [34], наименьшей степенью проникновения в ткань ПЖ обладают аминогликозиды — гентамицин, амикацин (13%). Наиболее высокой тканевой концентрации достигают пефлоксацин (89%) и метронидазол (99%). По данным многих авторов [30, 38, 39, 57], такие препараты как «Клиндамицин», «Хлорамфеникол», «Метронидазол», «Цефепим» и «Цефтриаксон» достигают адекватных концентраций в ткани ПЖ. По мнению Э. П. Деллинджера [8], профилактическая АБТ показана только в случаях лабораторно верифицированной инфекции или при наличии показаний к оперативному вмешательству по поводу подтверждённого ИПН. Автор считает, что эмпирическое назначение антимикробных препаратов должно проводиться с учётом этиологической структуры ИПН и локальных
данных об антибиотикорезистентности наиболее вероятных возбудителей гнойно-септических осложнений. В дальнейшем АБТ корректируется с учётом результатов культурального исследования и определения чувствительности выделенных возбудителей к антибиотикам. В качестве препаратов выбора автор рекомендует использовать карбапенемы, комбинации цефалоспоринов третьего-четвёртого поколений или ципрофлок-сацина с метронидазолом или клиндацимином, а также ингибиторзащищенные ß-лактамы. Однако, по мнению автора, клиническая значимость выявленных фармакокинетических параметров большинства антибиотиков и антимикробных препаратов, используемых в практике, остается неизвестной. В настоящее время отсутствуют данные, которые бы продемонстрировали корреляцию между достигаемыми в ткани ПЖ терапевтическими концентрациями различных антибиотиков и их клинической эффективностью у больных с ИПН.
На основании опыта лечения 116 больных с ИПН Д. Ю. Рязанов и соавт. [22] считают, что простое изучение исходов лечения с применением разных схем АБТ не позволяет решить указанную задачу, поскольку при таком подходе невозможно учесть многообразие различных компонентов лечения и исход заболевания. При изучении авторами видового состава микрофлоры у 85,9% больных возбудители верифицированы, при этом этиологически значимые штаммы грамположительных микроорганизмов выявлены в 62,7%, грамотрицательных — в 37,3% наблюдений, причём в ассоциации — у 28,3% больных. Спектр грамположительных микроорганизмов был представлен различными ассоциациями Staphylococcus aureus (44,5%), Enterococcus faecalis (22,2%), Staphylococcus epidermidis (11,1%), Streptococcus ssp. (11,1%) Streptococcus pneumonia (11,1%). Среди грамотрицательных микроорганизмов доминировали Enterobacter ssp. и Pseudomonas aeruginosa, которые высеивались одинаково часто — 37,5%. Proteus mirabilis и Escherichia coli верифицированы также одинаково часто — в 12,5% наблюдений. У 14,1% больных при бактериоскопическом исследовании гноя и инфицированных секвестров ПЖ и забрюшинной клетчатки обнаружены анаэробные микроорганизмы. По данным авторов, наиболее высокую эффективность препаратов для грамположитель-ных микроорганизмов составили: препараты из группы карбапенемов («Меропенем» — 95%, «Имипенем» — 94%); для грамотрицательных: кар-бапенемы («Меропенем» — 78%), фторхинолоны («Ципрофлоксацин» — 76%) и аминогликозиды
(«Аминокацин»). Анаэробные микроорганизмы проявили высокую чувствительность только к метронидазолу — 82%, имипенему — 69%, клин-дамицину — 67%, цефокситину — 66%. На основании результатов 172 микробиологических исследований с определением чувствительности к антибактериальным препаратам с помощью стандартизированных наборов, авторами предложены оптимальные схемы комбинированной системной эмпирической антибактериальной битерапии с учётом возможного синергизма и антагонизма, проникновения в ткань ПЖ, риска побочных эффектов препаратов. Анализ терапевтической эффективности антибактериальных препаратов показал, что ни один из проведённых в исследовании не имеет 100% активности в отношении микроорганизмов. Наиболее эффективными являются карбапенемы, цефалоспорины второго, третьего и четвёртого поколений, фтор-хинолоны, аминогликозиды третьего поколения. Авторы считают, что в настоящее время нельзя рекомендовать лечение больных с ИПН в режиме монотерапии, необходимо применение комбинированной бактериальной битерапии, достоверно снижающей уровень летальности. Проведение комбинированной антибактериальной битерапии в комплексном лечении больных с ИПН позволило авторам снизить летальность в 1,5 раза. Перспективным представляется дальнейшее исследование видового состава микрофлоры у больных с ИПН с проведением лабораторного мониторинга.
Ряд авторов [13] при ИПН до получения результатов микробиологического исследования рекомендуют проводить стартовую эмпирическую АБТ по принципам деэскалационной терапии меропенемом (3 г/сут) в комбинации с ванко-мицином (2 г/сут) с последующим переходом к антибиотикам более узкого спектра действия в зависимости от чувствительности верифицированных микроорганизмов. Для достижения высокой терапевтической эффективности авторы рекомендуют интрааортальное введение антибактериальных препаратов. Комбинированная АБТ, проводимая авторами, включала в себя цефало-спорины третьего поколения в максимальных (до 8 г/сут) дозировках в сочетании с аминогликози-дами и метронидазолом.
Учитывая, что основным источником инфекции при деструктивном ОП является микробная флора билиарного тракта, Ю. А. Нестеренко и соавт. [18, 19] считают целесообразным применение полусинтетических пенициллинов и препаратов, оказывающих высокое терапевтическое действие. Авторами у 387 больных проведено 710 микробиологических исследований, при кото-
рых получено 393 положительных посева (55,4%). Монокультура выделена в 305 случаях (77,6%) и ассоциации — в 88 (22,4%). Авторы чаще верифицировали Klebsiella pneumoniae (16,7%), Pseudomonas aeruginosa (23,1%), Escherichia coli (16,9%), Staphylococcus aureus (9,2%). При бактериологическом исследовании перитонеального экссудата авторами полученаразнообразнаямикро-флора: кишечная палочка — в 50,6%, кокковая флора — в 42,8%, синегнойная палочка — в 3,8% случаев. Чувствительность к канамицину кишечной палочки выявлена в 6,6% случаев, кокковой флоры — в 36%, синегнойной палочки — в 30%. К гентамицину кишечная палочка была чувствительна в 97% случаев, кокковая флора — в 90%, синегнойная палочка — в 100%. С профилактической целью авторы рекомендуют применение антибиотиков из группы аминогликозидов (кана-мицин, гентамицин). Результатами исследований этих авторов доказана высокая эффективность канамицина, что определено его более диффузной способностью проникновения в ткань ПЖ и жидкостные секторы организма, а также в очаги инфекции. В своей практике авторы отдают предпочтение цефалоспоринам третьего-четвёртого поколения, карбапенемам и фторхинолонам. Авторы часто используют сочетание цефалоспоринов (цепорин 60 мг на 1 кг массы тела, кефзол 50 мг на 1 кг массы тела 3 раза в сут) с гентамицином (4080 мг 3 раза в сутки). Ретроспективный анализ результатов микробиологических исследований с определением чувствительности микрофлоры к антибиотикам позволил авторам выбрать препараты для профилактического применения уже с момента начала комплексного консервативного лечения больных с панкреонекрозом. В клинике база данных создана и обработана при помощи компьютерной программы «Система микробиологического мониторинга» — «Микроб».
В. С. Савельев и соавт. [23, 24] рациональным вариантом антибиотикопрофилактики и АБТ считают использование цефалоспоринов четвёртого поколения, фторхинолонов, цефало-споринов третьего поколения в комбинации с метронидазолом до полного регресса симптомов системной воспалительной реакции.
Ю. Л. Шевченко и соавт. [29] с целью профилактики гнойных осложнений деструктивного ОП рекомендуют фторхинолоны в сочетании с метронидазолом, при появлении признаков инфицирования очагов некроза применяют цефа-лоспорины третьего поколения в комбинации с препаратами из группы карбапенемов (имипе-нем, меропенем).
И. В. Гусак и соавт. [7] рекомендуют следующую схему эмпирической АБТ: цефалоспорин третьего-четвёртого поколения (цефтазидим, цефипим) или защищенный аминопенициллин (пиперациллин/тазобактам) + аминогликозид (амикацин)+антианаэроб (метронидазол); карба-пенем (тиенам, меронем); фторхинолон третьего-четвёртого поколения (левофлоксацин, гатифлоксацин)+антианаэроб (метронидазол). По мнению авторов, диапазон антимикробного спектра новых фторхинолонов и незначительный уровень резистентности микроорганизмов к этим препаратам позволяют использовать их даже в качестве монотерапии (наравне с карбапенема-ми), что обеспечивает не только клиническое, но и фармакоэкономическое преимущество данной схемы.
Таким образом, приведённые данные литературы, как бы ни были они фрагментарны, свидетельствуют, что превентивная АБТ, предусматривающая раннее назначение антимикробных препаратов с учётом чувствительностивыделенных микроорганизмов к антибиотикам, биодоступности антибактериальных препаратов в очаг инфицированного некроза, с использованием оптимальных доз, сроков, продолжительности, путей введения препаратов, являясь неотъемлемым фрагментом системы мероприятий по профилактике гнойно-септических осложнений панкреонекроза, способствует снижению их частоты и уровня летальности и должна быть принята в качестве обязательного компонента комплексного лечения больных с ИПН.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Балныков С. И., Петренко Т. Ф. Прогнозирование исхода заболевания у больных некротическим панкреатитом // Хирургия. 2010. № 3. С. 37-40.
2. Бахтин В. А., Янченко В. А., Коротаев П. Н., Чикишев С. Л. Панкреатогенный абдоминальный сепсис // Труды Междунар. хир. конгресса «Новые технологии в хирургии». Ростов н/Д, 2005. С. 50.
3. Брискин Б. С., Хачатрян Н. Н., Рыбаков Г. С. и др. Антибактериальная терапия в лечении деструктивного панкреатита // Материалы IX Всероссийского съезда хирургов. Волгоград, 2000. С. 21-22.
4. Винник Ю. С., Миллер С. В., Теплякова О. В. Совершенствование дифференциальной диагностики и прогнозирование течения деструктивных форм острого панкреатита // Вестн. хир. 2009. № 6. С. 16-20.
5. Галимзянов Ф. В. Панкреатогенные флегмоны забрюшинной клетчатки // Вестн. хир. 2005. № 5. С. 30-34.
6. Гельфанд Б. Р., Бурневич С. З., Цыденжанов Е. Ц. и др. Тактика антибактериальной профилактики при панкреоне-крозе // Материалы IX Всероссийского съезда хирургов. Волгоград, 2000. С. 33-34.
7. Гусак И. В., Иванова Ю. В., Смачило Р. М. и др. Комплексное лечение больных деструктивным панкреатитом // УкраЫськ. х1мютерапевтич. журн. 2010. № 1-2 (23). С. 19-21.
8. Деллинджер Э. П. Инфекционные осложнения панкреатита // Клин. микробиол. и антимикробная химиотер. 2003. № 2. С. 108-118.
9. Ермолов А. С., Иванов П. А., Гришин А. В. и др. Профилактика и лечение гнойно-септических осложнений панкреонекроза // Труды Междунар. хир. конгресса «Новые технологии в хирургии». Ростов н/Д, 2005. С. 65.
10. Красильников Д. М., Абдульянов А. В., Бородин М. А. Оптимизация хирургического лечения больных панкреонекрозом // Анналы хир. гепатол. 2011. № 1. С. 66-71.
11. Кригер А. Г., Владимиров В. Г., Андрейцев И. Л. и др. Лечение панкреонекроза с поражением забрюшинной клетчатки // Хирургия. 2004. № 2. С. 18-22.
12. Лубянский В. Г., Карпенко А. А., Кузнецов Г. Л. и др. Лечение и профилактика инфицированных форм и осложнений пан-креонекроза с применением регионарной внутриартериальной инфузии // Вестн. хир. 2003. № 5. С. 69-74.
13. Лузганов Ю. В., Островская Н. Е., Ягубова В. А., Шкиря К. С. Дифференциальная диагностика и принципы терапии различных форм панкреатита и панкреонекроза // Российск. мед. журн. 2005. № 27. С. 7-12.
14. Маслов Ю. Н., Субботин А. В., Пономарев А. Ю., Пашков-ская О. В. Совершенствование местной антимикробной терапии при инфицированном панкреонекроза // Труды Междунар. хир. конгресса «Новые технологии в хирургии». Ростов н/Д, 2005. С. 82.
15. Миронов В. И., Шелест П. В., Фролов А. П. Комплексное лечение инфицированного панкреонекроза // Там же. С. 83.
16. Михайлусов С. В., Иманалиев М. Р. Принципы лечения больных с гнойными осложнениями панкреонекроза // Российск. мед. журн. 1996. № 2. С. 29-32.
17. Михайлусов С. В., Моисеенкова Е. В., Смирнова Н. А. Лабораторная диагностика инфицированного панкреонекроза // Клин. лаб. диагностика. 2010. № 11. С. 3-7.
18. Нестеренко Ю. А., Лаптев В. В., Михайлусов С. В. Диагностика и лечение деструктивного панкреатита. М.: Бином-Пресс, 2004. С. 182-185.
19. Нестеренко Ю. А., Михайлусов С. В., Пронин Р. Ю. и др. Лечение гнойных осложнений панкреонекроза // Материалы Третьего конгресса Ассоциации хирургов им. Н. И. Пирогова. М., 2001. С. 117-118.
20. Овчинников А. И., Смирнов А. А., Голиков А. В. и др. Профилактика гнойно-септических осложнений при панкреоне-крозе с тяжёлым течением // Труды Междунар. хир. конгресса «Новые технологии в хирургии». Ростов н/Д, 2005. С. 85-86.
21. Рыбаков Г. С., Дибиров М. Д., Брискин Б. С., Халидов О. Х. Панкреатогенный сепсис // Там же. С. 90.
22. Рязанов Д. Ю., Поталов С. А., Голдовский Б. М. Антибактериальная терапия инфицированного острого панкреатита // Медицина неотложных состояний. 2012. № 2. С. 1-7.
23. Савельев В. С., Филимонов М. И., Гельфанд Б. Р. и др. Комплексное лечение панкреонекроза (дискуссия) // Анналы хир. гепатол. 2000. № 5. С. 61-66.
24. Савельев В. С., Филимонов М. И., Гельфанд Б. Р., Бурне-вич С. З. Панкреонекроз и панкреатогенный сепсис. Состояние проблемы // Анналы хир. 2003. № 1. С. 12-19.
25. Саенко В. Ф., Андреещев С. А. Антибактериальная терапия панкреонекроза // КлЫч. х1р. 2001. № 3. С. 5-10.
26. Саенко В. Ф., Ломоносов С. П.,Зубков В. И. Антибактериальная терапия больных с инфицированным некротическим панкреатитом // КлЫч. х1р. 2002. № 8. С. 5-8.
27. Сандаков П. Я., Самарцев В. А., Минеев Д. А., Попов А. В. Оптимизация диагностики и хирургического лечения деструктивного панкреатита // Эндоскоп. хир. 2013. № 15. С. 3-10.
28. Султанов А. С., Тупчиев М. И., Абдулатипов Д. Г., Магомедов Х. А. Лечение острого панкреонекроза с гнойно-некротическими осложнениями // Сб. науч. трудов Всерос. съезда хирургов и XVII съезда хирургов Дагестана, посвящ. 90-летию чл.-кор. АМН СССР, засл. деят. науки РФ и Дагестана, проф. Р. П. Аскерханова. Махачкала, 2010. Т. 2. С. 51-52.
29. Шевченко Ю. Л., Карпов О. Э., Ветиев П. С. и др. Протокол комплексного лечения деструктивного панкреатита на ранних стадиях заболевания // Хирургия. 2009. № 6. С. 4-9.
30. Adam U., Herms S., Werner U. et al. The penetration of ciprofloxacin into human pancreatic and acute necrotizing pancreatitis // Infection. 2001. Vol. 29. P. 326-331.
31. Aloia T., Solomkin J., Fink A. S. et al. Candida pancreatitis infection: a clinical experience // Am. Surg. 1994. Vol. 60. P. 793-796.
32. Bartholomew M., Barkin J. Early antibiotic treatment in acute necrotizing pancreatitis // Gastrointest Endosc. 1996. Vol. 44, № 6. P. 763-764.
33. Bassi C., Falconi M., Talamini G. et al. Controlled clinical trial of pefloxasin versus imipenem in severe acute pancreatitis // Gastroenterology. 1998. Vol. 115. P. 1513-1517.
34. Bassi C., Pederzole P., Vesentini S. et al. Behavior of antibiotics during human necrotizing pancreatitis // Antimicrob. Agents Chemother. 1994. Vol. 38. P. 830-836.
35. Besselink M. G., van Santvoort A. F., Schaapherder A. F. et al. Dutch Acute Pancreatitis Study Group. Feasibility of minimally invasive approaches in patients with infected necrotizing pancreatitis // Br. J. Surg. 2007. Vol. 9. P. 604-608.
36. Buchler M., Malfertheiner P., Friess H. et al. Human pancreatic tissue concentration of bactericidal antibiotics // Gastroenterology. 1992. Vol. 103. P. 1902-1908.
37. Buchler M. W., Gloor M., Muller C.A. et al. Acute necrotizing pancreatitis: Treatment strategy according to the status of infection // Ann. Surg. 2000. Vol. 232, № 5. P. 619-626.
38. Delcenserie R., Dellon-Lozingnes M. P., Yzet T. et al. Pancreatic concentration of cefepime // Antimicrob Chemother. 2001. Vol. 47. P. 711-713.
39. Drewelow B., Koch K., Otto C. et al. Penetration of ceftrazidime into human pancreas // Infection. 1993. Vol. 21. P. 229-234.
40. Foitzik T., Fernandes-del Castillo C., Ferraro M. et al. Pathogenesis and prevention of early pancreatitis infection in experimental necrotizing pancreatitis // Ann. Surg. 1995. Vol. 222. P. 179-185.
41. Garg R. K., Khanna S., Bohidar N. P. et al. Incidence, spectrum and antibiotic sensitivity pattern of bacterial infections among patients with acute pancreatitis // J. Gastroenterology Hepatol. 2001. Vol. 16. P. 1055-1059.
42. Gloor B., Muller C.A., Worni M. et al. Pancreatis infection in severe pancreatitis. The role of fungus und multi resistant organisms // Arch. Surg. 2001. Vol. 136. P. 592-596.
43. Hoerauf A., Hammer S., Muller-Myhosk B., Rupprecht H. Intraabdominal Candida infection during acute necrotizing pancreatitis has a high prevalence and is associated with increased mortality // Crit. Care Med. 1998. Vol. 26. P. 2010-2015.
44. Isenmann R, Runzu M., Kron M et al. Prophylactic antibiotic treatment in patients with predicted severe acute pancreatitis: a placebo-controlled, double-blind trial // Gastroenterology. 2004. Vol. 126. P. 997-1004.
45. Isenmann R., Schwarz M., Rau B. et al. Characteristics of infection with Candida Species in patients with necrotizing pancreatitis // World. J. Surg. 2002. Vol. 26. P. 372-376.
46. Laws H. L., Kent R. B. 3 rd, Acute pancreatitis: management of complicating infection // Am. Surg. 2000. Vol. 66. P. 145-152.
47. Luiten E. J., Hop W. C., Lange J. F., Bruining H.A. Controlled clinical trial of selective decontamination for the treatment of severe acute pancreatitis // Ann. Surg. 1995. Vol. 222. P. 57-65.
48. Mithofer K., Fernandes-del Castillo C., Ferraro M. et al. Antibiotic treatment improves survival in experimental acute necrotizing pancreatitis // Gastroenterology. 1996. Vol. 110. P. 232-240.
49. Nordback I., Sand J., Saaristo R., Paajanen H. Early treatment with antibiotics reduces the need for surgery in acute necrotizing pancreatitis. A single-center randomized study // J. Gastrointest. Surg. 2001. Vol. 5. P. 113-120.
50. Pamruddin A. O., Chadwick P. R. Preventing pancreatic infection in acute pancreatitis // J. Hosp. Infect. 2000. Vol. 44. P. 245-253.
51. Pederzoli P., Bassi C., Vesentini S. et al. A randomized multicenter clinical trial of antibiotic prophylaxis of septic complications in acute necrotizing pancreatitis with imipenem // Surg. Gynecol. Obstet. 1993. Vol. 176. P. 480-483.
52. Rau B., Pralle U., Uhl W. et al. Management of sterile necrosis in instances of severe acute pancreatitis // J. Am. Coll. Surg. 1995. Vol. 181. P. 279-288.
53. Schwarz M., Isenmann R., Meyer H. et al. Antibiotic use in nec-rotizing pancreatitis. Results of a controlled study // Dtsch. Med. Wochenschr. 1997. Vol. 122. P. 356-361.
54. Sharma V. K., Howden C. W. Prophylactic antibiotic administration reduces sepsis and mortality in acute necrotizing pancreatitis: a meta-analisis // Pancreas. 2000. Vol. 22. P. 28-31.
55. Steinberg W., Tenner S. Acute pancreatitis // N. Engl. J. Med. 1994. Vol. 330. P. 1198-1210.
56. Takeda K., Sunamura V., Shibuya K. et al. Role of earlycontinuous regional arterial infuzion of protease inhibitor and antibiotic in nousurgical treatment of acute necrotiring pancreatitis // Digestions. 1999. Vol. 60, № 1. P. 9-13.
57. Trudel J., Wittnich C., Brown R. Antibiotics bioavailability in acute experimental pancreatitis // J. Am. Coll. Surg. 1994. Vol. 178. P. 475-479.
58. Tsui N. C., Zhao E., Miao B. et al. Microbiological findings in secondary infection of severe acute pancreatitis: a retrospective clinical study // Pancreas. 2009. Vol. 38, № 5. P. 499-502.
59. Werner J., Buchler M. W. Infections complications in necrotizing pancreatitis // Zentralbl. Chir. 2007. Vol. 132, № 5. P. 433-437.
60. Widdison A., Karanjia N., Reber H., Antimicrobial treatment in cats // Br.J. Surg. 1994. Vol. 81. P. 886-889.
Поступила в редакцию 14.04.2014 г.
