CC BY
95
УДК 616.12-008.331.1
в.н. ослопов1, Ю.Б. ослопова2
казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 2Казанский федеральный университет, 420000, г. Казань, ул. Кремлевская, д. 18
Антиаритмические препараты различных классов в лечении экстрасистолии — фокус на клеточную мембрану
ослопов Бладимир Ииколаевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней, тел. +7-905-316-25-35, e-mail: [email protected]
ослопова Юлия Владимировна — кандидат медицинских наук, доцент, и.о. заведующей кафедрой фундаментальных основ клинической медицины Института фундаментальной медицины и биологии, тел. +7-917- 287-94-56, e-mail: [email protected]
В статье представлены результаты исследования одного из самых частых нарушений сердечного ритма — экстрасистолии у 87 больных гипертонической болезнью (ГБ) с позиций оригинальной концепции развития этого заболевания — мембранной теории ГБ Ю.В. Постнова. У больных ГБ был исследован так называемый мембранный генофенотип — скорость Na^-Li^-противотранспорта (Na+-U+-ПТ) в мембране эритроцита по M.Canessa (1980) и был применен квартильный анализ величин скорости Na+-U+-ПТ; проводилось холтеровское мониторирование ЭКГ с подсчетом количества экстрасистол до и после лечения. Больным ГБ, помимо антигипертензивной терапии, назначались антиаритмические препараты: пропафенон, метопролол, амиодарон, верапамил. Выявлено, что по мере возрастания скорости Na+-U+-ПТ в мембране эритроцита эффективность лечения экстрасистолии антиаритмическими препаратами снижается. Антиаритмические препараты разных классов по-разному проявляют свою активность в зависимости от квартильной (по скорости Na+-U+-ПТ) принадлежности больных ГБ, что необходимо учитывать врачу в своей практической деятельности.
Ключевые слова: экстраситолия, гипертония, клеточные мембраны, антиаритмические препараты.
V.N. OSLOPOV1, Yu.V. OSLOPOVA2
1Kasan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012
2Kazan (Volga region) Federal University, 18 Kremlyovskaya Str., Kazan, Russian Federation, 420008
Antiarrhythmic drugs of different classes in the treatment of premature ventricular contraction — focus on the cell membrane
Oslopov V.N. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Propedeutics of Internal Diseases, tel. +7-905-316-25-35, e-mail: [email protected]
Oslopova Yu.V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor, acting Head of the Department of Fundamental Basis of Clinical Medicine of Institute of Fundamental Biology and Medicine, tel. +7-917-287-94-56, e-mail: [email protected]
The article presents the results of a study of one of the most frequent types of heart beat disorder — premature ventricular contraction — conducted on 87 patients with hypertensive disease. The study utilized the original conception of development of the latter — the Yu.V. Postnov's membrane theory of hypertensive disease. A so-called membrane genophenotype — the speed of Na+-Li+-countertransport (Na+-Li+-CT) in the erythrocyte membrane after M. Canessa (1980) — was investigated in the patients, then the quartile analysis of the Na+-Li+-CT speed values was performed; the Holter monitoring of ECG with the extrasystole number counting before and after the treatment was also used. Apart from the antihypertensive therapy, the patients were assigned several antiarrhythmic drugs: propafenone, metoprolol, amiodarone, verapamil. It was shown that the effectiveness of the antiarrhythmic drugs reduces with the growth of the Na+-Li+-CT speed in the erythrocyte membrane. Antiarrhytmic drugs of different classes exhibit different activity depending on the quartile (by the Na+-Li+-CT speed) the patient belongs to, and that is what the physicians should take into account in their practice.
Key words: Premature ventricular contraction, hypertonia, cell membranes, antiarrhythmic drugs.
РЕМЕННЫЕ ВОПРОСЫ ДИДГН
Аксиомой является утверждение о том, что большинство пациентов с экстрасистолией (ЭС) не требуют применения собственно антиаритмической терапии. Однако при плохой переносимости ЭС, существенно нарушающих качество жизни пациентов (даже без органической патологии сердца), и при ЭС у пациентов с органическими изменениями миокарда, когда ЭС является риском развития осложнений, при исчерпании возможностей нелекарственного воздействия и лечения основного заболевания все же возникает необходимость применения лекарственных антиаритмических препаратов (ААП).
Механизм антиаритмического действия ААП, используемых для лечения аритмий, обусловлен их влиянием на электрофизиологические свойства сердца и его проводящей системы [1, 2], что было показано экспериментальными исследованиями на изолированных клетках здорового миокарда, когда было установлено взаимодействие ААП с их молекулярными «мишенями» — ионными каналами и рецепторами. До настоящего времени в клинической практике используется классификация ААП, предложенная Е.М. Vaughan Williams (1970) [3] и дополненная B. Singh (1972) (введен IV класс ААП) и D. Harrison (1979) (разделение I класса на подклассы А, В и С в зависимости от скорости восстановления №+-каналов после блокады). Согласно этой классификации, лекарственные Аап подразделяются на 4 класса в зависимости от их влияния на проводимость и продолжительность потенциала действия. Но, назначая те или иные ААП конкретному пациенту, врач не имеет возможности и предварительно не изучает у пациента состояние потенциала действия миокардиальной клетки.
Попытку связать воедино данные теоретических, экспериментальных и клинических исследований, весь спектр знаний о механизмах возникновения аритмий, действии и клинической эффективности ААП предприняли члены Европейского и Американского обществ кардиологов и электрофизиологов, которые в 1990 г. в Таормине на острове Сицилия выступили с докладом (документом) «Сицилиан-ский гамбит» [4].
Процесс выбора ААП, согласно концепции Сици-лианского гамбита, включает ряд основных этапов:
• Установление электрофизиологического механизма аритмии.
• Выявление критических компонентов аритмии, т. е. совокупности всех функциональных и морфологических (анатомических) условий, необходимых для возникновения или поддержания аритмии.
• Установление уязвимого параметра аритмии. В каждом аритмогенном механизме существует один или несколько электрофизиологических параметров, изменение которых приводит к купированию аритмии или предотвращает ее возникновение. Уязвимый параметр — это наиболее чувствительный параметр, изменение которого наиболее оправдано.
• Определение молекулярных клеточных мишеней воздействия на уровне клеточной мембраны, в качестве которых выступают мембранные каналы и трансмембранные ионные потоки, рецепторы и ионные насосы.
Однако Н.А. Мазур (2009) [5] считает, что «Сици-лианский гамбит практического значения не имеет, т. к. он просто представляет собой описание всех изученных свойств препаратов».
Исследовали функциональное состояние мембраны клетки (Ослопов В.Н., 1995) [6], определяя
облегченную диффузию ионов Na+ посредством изучения скорости Na+-Li+-проти-вотранспорта (Na+-Li+-ПТ) в мембране эритроцита по методу M.Canessa (1980) [7] в русле мембранной теории ГБ Ю.В. Постнова [8]. Подчеркнем, что клеточная мембрана, ее каналы, рецепторы, белки — это тот «плацдарм», на котором фактически берет начало ЭС, и одновременно та мишень, на которую действуют аАп. В настоящее время электрофизиологические механизмы возникновения аритмий изучены недостаточно. Наиболее признанными считаются 2 гипотезы: повторное распространение синусного импульса и усиление нормального автоматизма клеток проводящей системы или возникновение патологического автоматизма клеток. Эти электрофизиологические нарушения возникают в результате изменения проницаемости клеточной мембраны для ионов Na+, К+, Сa2+, перенос которых осуществляется через каналы из внеклеточного пространства внутрь клетки и наоборот [5]. Скорость же Na+-Li+-ПТ (параметр, на 80 % генетически детерминированный) в этом случае является тем мембранным «фенотипом», используя который можно «феноти-пически» определиться как с особенностями развития ЭС при определенном состоянии мембраны клетки, так и с оптимизацией лекарственной антиаритмической терапии.
Обследованы 87 больных ГБ, находившихся на стационарном лечении в МКДЦ г. Казани. ГБ без другой патологии страдало 35 пациентов, ГБ I стадии выявлена у 11 пациентов, ГБ II стадии — у 23 пациентов. Сочетание ГБ и ИБС имели 52 пациента. Терапия, которую получали эти пациенты до госпитализации (иАПФ, нитраты, статины, дезагреганты), была продолжена в стационаре МКДЦ.
В исследование включались пациенты с частой суправентрикулярной экстрасистолией (СВЭ) и желудочковой экстрасистолией (ЖЭ) (градация II-IV по В. Лауну, М. Вольфу, 1975) и с субъективной непереносимостью экстрасистолии (ЭС).
При лечении ЭС пациентам назначались следующие препараты в суточной дозе: пропафенон 450 мг, метопролол 100 мг, амиодарон 600 мг, верапамил 120 мг. При ЖЭ ААП назначались с ориентацией на прогностическую классификацию J.T. Bigger (1983) [9]. У пациентов с потенциально опасной жЭ, возникшей на фоне ГБ и ИБС: стенокардии напряжения II-III ФК, ПИКСа, назначался метопролол, у пациентов со сниженной ФВ ЛЖ, ХСН II-III ФК, предпочтение отдавалось амиодарону. Пациентам с СВЭ назначался верапамил.
Эффективность лечения ЭС антиаритмическими препаратами различных классов оценивали по клиническим и инструментальным критериям, а также с позиции функционального состояния мембраны клетки, определяемого по величине скорости Na+-Ы+-ПТ в мембране эритроцита. Инструментальные исследования включали Холтеровское монитори-рование ЭКГ (ХМТ) (монитор «Schiller МТ-200») до лечения и на фоне приема ААП, а также ЭхоКГ. Проводился количественный подсчет ЭС, давалась их качественная характеристика, учитывалось наличие пароксизмов тахикардии, оценивалась динамика сегмента ST и зубца Т, динамика изменения интервала QTc. Критерием эффективности ААТ, по данным ХМТ, считалось уменьшение общего количества ЭС не менее чем на 60-75 %, парных — на 90 %, полное устранение пробежек желудочковой и суправентрикулярной тахикардий [10].
СО
РЕМЕННЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ
Рисунок 1.
Суммарный антиаритмический эффект от всех ААП в отношении всех экстрасистол: А. без учета скорости Ма+-и+-ПТ; Б. в квартилях величин скорости Ма+-Ц+-ПТ_
Функциональное состояние клеточных мембран оценивали по максимальной скорости Ыа+-Ы+-ПТ в мембране эритроцита по методу М. Canessa (1980) в микромолях □ на 1 литр клеток [эритроцитов] в час (мкМ □), заключавшемуся в измерении обмена внутриклеточного □+, в загруженных этим ионом клетках, на внеклеточный Ыа+ и Мд2+ из среды инкубации. Исследование проводили в квартилях (КВ) величины скорости Ыа+-Ы+-пТ. Границы квартилей популяционного распределения величин скорости №+-Ы+-ПТ таковы: I КВ 38-203, II КВ 204-271, III КВ 272-345, IV КВ 346-730 мкМ и (Ослопов В.Н., Ослопова Ю.В., Арлеевский И.П., 2006) [11].
При исследовании «суммарного» эффекта от всех ААП у всех пациентов с ЭС без учета скорости Ыа+-Ы+-ПТ выявлено снижение количества ЭС после лечения на 50 % (р = 0,0001) (рис. 1 А). Результат исследования «суммарного» эффекта от всех ААП «суммарно» у всех пациентов в отношении всех ЭС в квартилях величин скорости Ыа+-Ы+-ПТ представлен на рис. 1 Б. Общее количество ЭС, приходящееся на одного пациента в сутки, уменьшилось под влиянием «всех АПП» эффективно (на 64,5 %) и при этом достоверно (р<0,01) лишь у пациентов с ЭС I КВ скорости Ыа+-Ы+-ПТ. У пациентов других квартилей величин скорости Ыа+-Ы+-ПТ критерий эффективности антиаритмической терапии (ААт) не достигается. При этом можно выявить определенный тренд в эффективности ААТ «в зависимости от» скорости Ыа+-Ы+-ПТ — эффективность ААТ в целом снижается по мере увеличения скорости Ыа+-Ы+-ПТ: I КВ — 65%, II КВ — 46%, III КВ — 56%, IV КВ — 33%.
Влияние каждого из антиаритмических препаратов представлено на рисунке 2.
Итак, у практического врача есть ААП 4 классов. На основе понимания электрофизиологических свойств ААП можем обсуждать следующее.
У нас есть ААП I класса — пропафенон. Мы знаем, что с его помощью мы можем заблокировать Ыа+-каналы и тогда аритмия прекратится. Но каким пациентам надо давать пропафенон? Как узнать, что у этого пациента надо заблокировать именно Ыа+-каналы, а не Са2+- или К+-каналы, чтобы избавить его от аритмии?
У нас есть препарат II класса — метопролол, и мы знаем, что для того, чтобы избавить пациента от аритмии с помощью метопролола, надо заблокировать ß-адренорецепторы. Но каким пациентам это поможет? У каких пациентов через этот механизм развивается аритмия?
У нас есть амиодарон — ААП III класса, и мы знаем, что его антиаритмическое действие основано на блокировании К+-каналов и с его помощью мы справимся с аритмией у тех пациентов, у которых надо пойти именно этим путем. Но как узнать, у кого из наших пациентов «нарушен» именно этот путь и востребуется именно аАп III класса?
Наконец, у нас есть блокатор медленных Ca2+-каналов — ААП IV класса — верапамил, и мы знаем, что антиаритмический эффект от верапамила будет достигнут через блокирование Са2+-каналов. Но какому пациенту надо назначить верапамил? У какого пациента нарушены Са2+-каналы и требуется применить именно антагонисты Ca2+, а не пропафенон, метопролол или амиодарон?
Исходя из полученных результатов, а именно, эффективном купировании экстрасистол у пациентов с малыми скоростями Na+-Li+-nT, т. е. относящихся к I квартилю величин скорости Na+-Ы+-ПТ, блокатором Na+^анала пропафеноном, и эффективным купированием экстрасистол у пациентов с большими скоростями Na+-Li+-nT, т. е. относящихся к IV квартилю величин скорости Na+-Li+-nT, блокатором К+-канала амиодароном и принимая во внимание положения Сицилианско-го гамбита об уязвимом параметре (The Sicilian gambit. A new approach to the classification of antiarrhythmic drugs..., 1991) [4], можно предположить следущее.
При экстрасистолии у пациентов I квартиля величин скорости Na+-Li+-nT, вероятно, преимущественно имеется длинный возбудимый мостик (зазор или окно возбудимости) и уязвимым параметром является проведение, которое должно угнетаться. Под влиянием препаратов I класса осуществляется блокада Na+^аналов, замедляется процесс возбуждения в миокарде, увеличивается блокада проведения и экстраситолия устраняется влиянием на проведение.
РЕМЕННЫЕ ВОПРОСЫ ДИДГН
Рисунок 2.
Итоговое сопоставление антиаритмической эффективности ААП различных классов без учета скорости Na+-Li+-ПТ (А) и в квартилях скорости Na+-Li+-ПТ (Б)
РЕМЕННЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ
При экстрасистолии у пациентов IV квартиля величин скорости Na+-U+^T, вероятно, преимущественно имеется короткий возбудимый мостик (зазор, или окно возбудимости) и уязвимым параметром является рефрактерность. Для прерывания re-entry надо увеличить рефрактерность. ААП III класса амиодарон создает блокаду К+-каналов, замедляет процесс реполяризации и, тем самым, увеличивает рефрактерность. Этим механизмом преимущественно устраняется экстрасистолия, возникающая у пациентов, относящихся к IV квартилю величин скорости Na+-Li+^T — влиянием на рефрактерность.
Таким образом, зная электрофизиологический механизм действия каждого класса ААП, мы можем сделать заключение, что ААП IC класса пропафенон, блокируя Na+-каналы, оказывает антиаритмический эффект у больных с ЭС I и II КВ величин скорости Na+-U+^T. В то же время блокирование Na+^аналов у пациентов с ЭС IV КВ не устраняет ЭС.
ААП II класса метопролол, основным механизмом действия которого является блокада ß-адренорецепторов, эффективен у пациентов с ЭС III КВ скорости Na+-Li+^T, тогда как блокада ß-адренорецепторов у пациентов с ЭС других квартилей не приводит к устранению ЭС.
ААП IV класса верапамил, осуществляя свое антиаритмическое действие блокадой Са2+-каналов, эффективен лишь у пациентов с ЭС, носителей величин I КВ скорости Na+-Li+^T. Блокада Са2+-каналов у пациентов с СВЭ III и IV КВ не устраняет ЭС. Обнаружено проаритмическое действие вера-памила при блокаде Са2+-каналов у пациентов II КВ скорости Na+-Li+^T.
Обращает на себя внимание тот факт, что «универсальный антиаритмик» амиодарон (ААП III класса), основным механизмом действия которого является блокада К+-каналов, не достигает критериев эффективности у пациентов с ЭС II КВ, что можно объяснить наличием у него свойств блокатора Са2+-каналов. Можно предположить, что блокирование Са2+-каналов у пациентов с ЭС II КВ величин скорости Na+-Li+^T является неэффективным и может быть даже опасным.
Итак, в работе продемонстрировано различие в ответе на антиаритмическую терапию пациентов с
ГБ с экстрасистолией, имеющих различные величины скорости Na+-Li+-nT. Можно предположить, что существует определенная ассоциированность, сце-пленность генов, кодирующих структурное состояние белков клеточных мембран, в которые встроен белок — переносчик Na+-Li+-nT и от которых зависит работа этого переносчика и генов, отвечающих за состояние мембранных каналов, мембранных ионных насосов, при этом, вероятно, генетически опосредованы и возможные аномалии ионных каналов, различные у пациентов с ГБ с экстрасистолией разных квартилей величин скорости Na+-Li+-противотранспорта.
ЛИТЕРАТУРА
1. Campbell Ronald W.F. International Handbook of Arrhythmia / W.F. Campbell Ronald. — New York: Informa Healthcare, 1997. — 92 p.
2. Camm A.J. Antiarrhythmic drugs at the crossroads: from the cell to the bedside / A.J. Camm, D.P. Zipes // J. Cardiovasc. Electrophysiol. — 1998 — V. 10. — P. 267-317.
3. Vaughan Williams E.M. Classification of antiarrhythmic action / Williams E.M. Vaughan, ed. Handbook of Experimental Pharmacology: Antiarrhythmic Drugs. — Berlin: Springer-Verlag, 1989. — P. 45-76.
4. The Sicilian gambit. A new approach to the classification of antiarrhythmic drugs based on their actions on arrhythmogenic mechanisms. Task Force of the Working Group on Arrhytmias of the European Society of Cardiology. Circulation. — 1991. — V. 84. — P. 1831-1851.
5. Мазур Н.А. Практическая кардиология / Н.А. Мазур. — М.: Медпрактика, 2009. — 616 с.
6. Ослопов В.Н. Значение мембранных нарушений в развитии гипертонической болезни: дис. на соиск. уч. ст. докт. мед. наук / В.Н. Осипов. — Казань, 1995. — 467 с.
7. Canessa M., Adragna N.C., Solomon H.S., Connoly T.M., Tosteson D.C. Increased sodium-lithium countertransport in red cells of patients with essential hypertension / M. Canessa, N.C. Adragna, H.S. Solomon, T.M. Connoly, D.C Tosteson // New Engl. J. Med. — 1980. — V. 302. — P. 772-776.
8. Постнов Ю.В. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран / Ю.В. Постнов, С.Н. Орлов. — М.: Медицина, 1987. — 189 с.
9. Bigger J.T. Clinical Types of Proarrhythmic Response to Antiarrhythmic Drugs / J.T. Bigger, D.I. Sahar // Am. J. Cardiol. — 1987. — V. 59. — P. 2E-9E.
10. Кушаковский М.С. Аритмии сердца. Нарушение сердечного ритма и проводимости / М.С. Кушаковский. — СПб.: Фолиант, 2007. — 672 с.
11. Ослопова Ю.В. Эффективность антиаритмических препаратов различных классов в зависимости от функционального состояния мембраны клетки / Ю.В. Ослопова, В.Н. Ослопов, И.П. Арлеев-ский // Тезисы Всероссийской научно-практической конференции «Электрокардиография: история, достижения и перспективы развития. К 100-летию регистрации электрокардиограммы в России». — Казань, 2006. — С. 36-38.
