CC BY
1Ленивцева А.А. Анти-УБСЖ-терапия диабетического макулярного отека / А.А. Ленивцева, Я.В. Бахарева, А.Н. Талялёва и др. //Вестник оперативной хирургии и топографической анатомии. - 2023. - Т. 1, №2 (09). - С. 16-20
УДК 61.616-08
АНТИ-УЕОЕ-ТЕРАПИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОГО МАКУЛЯРНОГО ОТЕКА
ЛЕНИВЦЕВА А.А., БАХАРЕВА Я.В., ТАЛЯЛЁВА А.Н., ШАКИРОВ Э.Р. Южно-Уральский государственный медицинский университет, Челябинск, Россия
Аннотация
В данной статье рассмотрено такое направление в лечении диабетического макулярного отека: как aHTO-VEGF-Tepanra. Описаны основные препараты, используемые для лечения ДМО, такие как: афлиберцепт, ранибизумаб, бевацизумаб. Рассмотрены преимущества и недостатки данных препаратов. Кроме того, в статье рассмотрена возможность применения биоаналогов анти-VEGF-препаратов. Важно отметить, что существует значительная разница между дженериками и биоаналогами. Дженерики стабильны, поскольку их состав и процесс синтеза предопределены, в то время как биоаналогам необходимо уделять большое внимание с точки зрения их стабильности. Можно предположить, что в ближайшие годы в мире офтальмологии, особенно в лечении заболеваний сетчатки, произойдут серьезные изменения, поскольку все больше и больше биоаналогов получают одобрение для клинического применения в различных частях земного шара. Кроме того, в статье рассмотрен собственно патогенез диабетического макулярного отека, причиной которого является хроническая гипергликемия, приводящая к развитию микроангиопатии и дегенеративной нейроретинопатии. Описан эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF -vascular endothelial growth factor), который является одним из самых важных звеньев в патогенезе макулярного отёка и диабетической ретинопатии. VEGF приводит к росту новообразованных сосудов и нарушению гематоретинальных барьеров, увеличивая сосудистую проницаемость и вызывая развитие макулярного отёка. В семействе VEGF различают несколько видов: A, B, C, D и PlGF (placental growth factor - плацентарный фактор роста). Считается, что в патогенезе диабетических поражений сетчатки прослеживается участие VEGF-A, VEGF-В и PlGF.
Ключевые слова: диабетическая ретинопатия, диабетический макулярный отек, лазерная коагуляция сетчатки, VEGF, анти-VEGF препараты, афлиберцепт, ранибизумаб, бевацизумаб.
* Сведения об авторах:_
Ленивцева Анастасия Александровна, e-mail: [email protected], федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования ""Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации, лечебный факультет, 454092, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Воровского, 64 ORCID: 0000-0003-3433-3746
Бахарева Яна Валерьевна, e-mail: [email protected], федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования " Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации, лечебный факультет, 454092, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Воровского, 64 ORCID: 0000-0003-2179-739X
Талялёва Анастасия Николаевна, e-mail: [email protected], федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования " Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации, лечебный факультет, 454092, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Воровского, 64 ORCID: 0000-0002-5110-7452
Шакиров Эмиль Рифатович, e-mail: [email protected], федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования " Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации, лечебный факультет, 454092, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Воровского, 64 ORCID: 0000-0002-8456-5281
ANTI-VEGF THERAPY FOR DIABETIC MACULAR EDEMA
LENIVTSEVA A.A., BAKHAREVA YA.V., TALYALEVA A.N., SHAKIROV E.R. South-Ural State Medical University, Chelyabinsk, Russia
Abstract
This article discusses such a direction in the treatment of diabetic macular edema: as an anti-VEGF therapy. The main drugs used for the treatment of DMO are described, such as: aflibercept, ranibizumab, bevacizumab. The advantages and disadvantages of these drugs are considered. In addition, the article considers the possibility of using biosimilars of anti-VEGF drugs. It is important to note that there is a significant difference between generics and biosimilars. Generics are stable because their composition and synthesis process are predetermined, while biosimilars need to be given great attention in terms of their stability. It can be assumed that in the coming years, serious changes will take place in the world of ophthalmology, especially in the treatment of retinal diseases, as more and more biosimilars are approved for clinical use in various parts of the globe. In addition, the article considers the actual pathogenesis of diabetic macular edema, the cause of which is chronic hyperglycemia, leading to the development of microangiopathy and degenerative neuroretinopathy. The endothelial vascular growth factor (VEGF -vascular endothelial growth factor), which is one of the most important links in the pathogenesis of macular edema and diabetic retinopathy, is described. VEGF leads to the growth of newly formed vessels and disruption of hematoretinal barriers, increasing vascular permeability and causing the development of macular edema. There are several types in the VEGF family: A, B, C, D and PlGF (placental growth factor).It is believed that VEGF-A, VEGF-B and PlGF are involved in the pathogenesis of diabetic retinal lesions.
Keywords: diabetic retinopathy, diabetic macular edema, laser coagulation of the retina, VEGF, anti-VEGF drugs, aflibercept, ranibizumab, bevacizumab.
Актуальность. Диабетический макулярный отёк (ДМО) считается одной из наиболее главных факторов слепоты у людей, болеющих сахарным диабетом. Достаточно долго основным подтвержденным и доказанным методом, применяемым в качестве лечения диабетического макулярного отека (ДМО) считалась фокальная лазерная коагуляция, с помощью которой значительно снижался риск потери зрения (примерно в два раза). Но в последние года все большее внимание привлекает новый метод лечения ДМО, механизм которого осуществляется на местном ингибировании фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) [1].
Цель работы. Изучить влияние анти-VEGF-препаратов на лечение диабетического макулярного отёка.
На начальных этапах сахарного диабета в сетчатке значительно нарастает
воспроизведение сосудистого эндотелиального фактора роста и рецепторная чувствительность к нему, что приводит к возникновению сосудистых аномалий. Совместно с оксидативным стрессом это ведет к созданию достаточно больших зон ишемии и к активации экспрессии VEGF, приводя к появлению ДМО и
новообразованным сосудам. Отсюда можно сделать вывод, что основным и необходимым патогенетическим методом лечения ДМО является анти-VEGF-терапия.
В настоящее время используются такие ингибиторы VEGF, как ранибизумаб (или торговое название "Lucentis", Novartis), являющийся антигенсвязывающим фрагментом антитела к VEGF-А; афлиберцепт или "Eylea", связывающий не только все изоформы VEGF-A и VEGF-B, но и PGF (placental growth factor -плацентарный фактор роста); и бевацизумаб, который блокирует связывание VEGF с его рецепторами [13].
Способности прогрессивной офтальмологии в излечении таких грозных состояний, как пролиферативная диабетическая ретинопатия и ДМО, существенно продвинулись в последнее время, но, поскольку диабетические поражения сетчатки занимают одно из первых мест среди этиологических факторов слепоты в мире, механизмы их возникновения до сих пор продолжают изучаться [3].
Патогенез макулярного отёка. При значительном повышении уровня глюкозы, которое связано с сахарным диабетом, нарушается как внутренний гематоретинальный
барьер, к нему относится эндотелий ретинальных сосудов, так и внешний, а именно пигментный эпителий. Данное нарушение с последующим распадом плотных контактов между данными клетками ведет к увеличенной проницаемости капилляров, что ведет к проникновению жидкого содержимого во внеклеточное пространство, а это в свою очередь приводит к формированию диабетического макулярного отёка [10].
Оксидативный стресс является
раздражителем для выхода воспалительных цитокинов, хемокинов, а также молекул адгезии, которые вызывают перемещение лейкоцитов и лейкостаз. А это в свою очередь приводит к обструкции капилляров и ретинальной ишемии, что считается основным звеном патогенеза. Ишемия, ведет к таким изменения, как поражение эндотелия сосудов при гипергликемии, создание тромбов и формирование окклюзии в капиллярах сетчатки. Значительное увеличение площади ретинальной ишемии ведет к возрастанию VEGF. Этот фактор является одним из самых главных звеньев в патогенезе макулярного отёка и диабетической ретинопатии.
VEGF приводит к росту новообразованных сосудов и нарушению гематоретинальных барьеров, приводя к возрастанию сосудистой проницаемости и вызывая развитие макулярного отёка.
Таким образом, повышенная экспрессия VEGF считается одним из основных ведущих звеньев в патогенезе диабетических поражений сетчатки, в частности ДМО, поэтому её подавление при использовании
интравитреальных инъекций ингибиторов ангиогенеза можно признать патогенетически оправданной терапией [10].
Анти VEGF терапия диабетического макулярного отека.
Механизм функционирования анти-VEGF препаратов осуществляется путём связывания с фактором роста, а также ингибирование экспрессии гена VEGF либо его рецептора. В настоящее время применяют такие ингибиторы VEGF, как ранибизумаб ("Lucentis", Novartis), который является антигенсвязывающим фрагментом антитела к VEGF-А; афлиберцепт ("Eylea"), связывающий не только все изоформы VEGF-A и VEGF-B, но и PGF (placental growth factor - плацентарный фактор роста); и бевацизумаб, который блокирует объединение VEGF с его рецепторами [14].
Ранибизумаб (Луцентис). Ранибизумаб -это часть антитела, которая связывает и подавляет биологическую активность всех изоформ человеческого VEGF-A. Данный препарат тормозит соединение VEGF-A с его рецепторами на поверхности клеток эндотелия (VEGR1 и VEGR2), что в свою очередь ведет к препятствованию образования новых сосудов и их пролиферации. Препарат используется только в виде инъекций в стекловидное тело. Рекомендуемая доза составляет 0,5 мг 1 раз в месяц.
Первые три инъекции делают с частотой 1 раз месяц в течение 3 месяцев, после чего лечение ранибизумабом откладывают (фаза
стабилизации) и регулярно (не менее 1 раз месяц) проводят изучение остроты зрения пациента. Ежемесячные инъекции проводят до получения максимальной стабильной остроты зрения и до стабилизации клинической картины
[9].
Бевацизумаб (Авастин). Бевацизумаб -гуманизированное рекомбинантный
гиперхимерный моноклональный
гемагглютинин, перекрывающий соединение фактора роста вместе с его рецепторами. Рекомендуемая доза: 0,5 мг 1 раз/мес. "Нагрузочная" фаза на старте лечения включает три обязательные ежемесячные инъекции. После чего ежемесячные инъекции применяют до становления максимальной стабильной остроты зрения или до стабилизации и нормализации клинической картины
заболевания. Для интравитреального введения в Российской Федерации данный препарат не допустим, но применяется вне
зарегистрированных показаний "off-label" на основании решения медицинской комиссии [5].
Афлиберцепт ("Айлиа"). Афлиберцепт -это рекомбинантный белок, который включает в себя фрагменты внеклеточных доменов человеческих рецепторов VEGF один (VEGFR-1) и два (VEGFR-2), связанных с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G (IgG 1), связывает VEGF-A, VEGF-В и плацентарный фактор роста. Механизм действия: действует как рецептор-ловушка, который связывает VEGF-A (сосудистый эндотелиальный фактор роста А) и P1GF (плацентарный фактор роста) с более высокой аффинностью, чем их собственные рецепторы. Кроме того, может препятствовать связыванию и активации рецепторов VEGF. Вводится данный препарат интравитреально. Его рекомендованная доза составляет 2 мг
каждые 8 недель в течение первых 5 месяцев [5, 8].
Из побочных действий анти-VEGF-препаратов наиболее часто отмечают эндофтальмит, повреждения хрусталика и отслойку сетчатки. Как маркеры системного влияния анти-VEGF препаратов,
рассматриваются гипертензия и протеинурия.
Будущее анти-VEGF: биоаналоги анти-VEGF-препаратов. В области фармакотерапии пролиферативной ДАРП и ДМО были достигнуты значительные успехи с тех пор, как были разработаны анти-VEGF-препараты, такие как Lucentis (ранибизумаб), Eylea (афлиберцепт) и Avastin (бевацизумаб). Но срок действия патентов США на бевацизумаб и ранибизумаб истек в 2019 и 2020 годах соответственно, срок действия патента на афлиберцепт истекает в 2023 году. Европейские патенты на эти препараты истекают в 2022 году для бевацизумаба и ранибизумаба и в 2025 году для афлиберцепта [4]. С истечением срока действия этих патентов биоаналоги могут оказаться подходящей и более дешевой альтернативой [5, 12].
Важно отметить, что существует значительная разница между дженериками и биоаналогами. Дженерики считается более стабильным, поскольку их состав и процесс синтеза предопределены, в то время как биоаналогам необходимо уделять большое внимание с точки зрения их стабильности. Производить биоаналоги непросто, поскольку они не производятся на основе заранее определенной рецептуры [6]. Производители биоаналогов должны исходить из частичной, неполной информации и реконструировать исходный биологический препарат. Вложения и исследования, которые необходимы для создания биоаналогов, достаточно превышают
затраты на разработку дженериков [6]. Но время и деньги, необходимые для производства биоаналога, намного меньше по сравнению с оригинальными биологическими препаратами [4, 7].
Биоаналоги выгодны с финансовой точки зрения и обладают огромным потенциалом, из-за множества доступных вариантов, экономическим показателям [6]. В настоящее время на разных стадиях клинических испытаний находится большое количество биоаналогов. В общей сложности около десяти производителей трудятся над биоаналогом ранибизумаба, и даже некоторые из них одобрены, а другие все еще находятся на стадии разработки [6]. Помимо Разумаба, продукта Intas Pharmaceuticals Ltd., Индия, который одобрен в Индии; Byooviz (SB 11) от Samsung Bioepis, Южная Корея, недавно был одобрен FDA и EMA [6]. Шесть других биоаналогов, а именно FYB 201 (Германия), Xlucane (Швеция), R-TPR-024 (Индия), SJP-0133 (Япония), LUBT010 (Индия) и CKD-701 (Южная Корея) находятся в фазе III клинических испытаний.
Клинический пример.
Пациентка 75 л.
Пришла на консультацию 15.12.2020 с жалобами на периодические боли в глазу после нагрузки.
Анамнез заболевания: зрение вдаль правого глаза постепенно снижается на протяжении нескольких лет.
Анамнез жизни: УЗ ФЭК с ИОЛ 14.10.2020. ДАРП обоих глаз (ЛКС в 2015 г.); КЗМО ОД, после ИВВЛ от 25.04.17.
Сопутствующие заболевания: ГБ, СД 2 типа.
Острота зрения до инъекции Афлибирцепта: Vis OD 0.3 sph + 0.25 D = 0,4
После 3 загрузочных инъекций Афлибирцепта: Vis OD 0.5 sph + 0.25 D= 0,7
Рис. 1. Уровень по ЕТОИ^ дна правого глаза до (слева) и после (справа) трех инъекций афлиберцепта
Рис. 2. ВБсап. Состояние дна правого глаза до (слева) и после (справа) трех инъекций афлиберцепта
Выводы. Создание и введение в практику анти-УЕОБ-препаратов для интравитреального введения позволили открыть новые возможности в лечении ДМО. Применение анти-УЕОБ-терапии, как в качестве одного единственного метода лечения, так и в сочетании с лазерной коагуляцией сетчатки, значительно снижает выраженность отека
макулы и увеличивает остроту зрения. Можно предположить, что в ближайшие годы в мире офтальмологии, особенно в лечении заболеваний сетчатки, произойдут серьезные изменения, поскольку все больше и больше биоаналогов получают одобрение для клинического применения в различных частях земного шара.
Список литературы
1. Щуко А.Г. Глазные проявления сахарного диабета /А.Г. Щуко, Н.В. Волкова, Ю.С. Самсонова. - Иркутск, 2015. - 30 с.
2. А phase III study comparing BCD-021, a bevacizumab biosimilar, and reference bevacizumab in patients with stage IIIB or IV non-squamous NSCLC Presented at: ESMO Congress 2021 / N. Fadeeva [et al.] // ESMO Congress. - 2021. - Vol. 32. -P. 1336-1338.
3. Amoaku W.M. A review of therapies for diabetic macular oedema and rationale for combination therapy / W.M. Amoaku, S. Saker, E.A. Stewart //Eye (Lond). - 2015. - Vol. 29, №9. - P. 1115-1130.
4. Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab /N. Papadopoulos [et al.] // Angiogenesis. - 2012. - Vol. 15, №2. - P. 171-185.
5. Biosimilars in ophthalmology: "Is there a big change on the horizon?" /A. Sharma [et al.] // Clin Ophthalmol. - 2018. -Vol. 12, №21. - P. 37-43.
6. Dimasi J.A. Innovation in the pharmaceutical industry: new estimates of R&D costs / J.A. Dimasi, H.G. Grabowski, R. W. Hansen // J. Health Econ. - 2016. - Vol. 47. - P. 20-33.
7. Endophthalmitis rates among patients receiving intravitreal anti-VEGF injections: a USA claims analysis /S. Kiss [et al.] // Clin Ophthalmol. - 2018. - Vol. 12. - P. 1625-1635.
8. Ferris F.L. 3rd. Age-related macular degeneration and blindness due to neovascular maculopathy / F.L. Ferris, S.L. Fine, L. Hyman //Arch Ophthalmol. - 1984. - Vol. 102, №11. - P. 1640-1642.
9. Guidelines for the Management of Diabetic Macular Edema by the European Society of Retina Specialists (EURETINA) / U. Schmidt-Erfurth [et al.]//Ophthalmologica. - 2017. - Vol. 237, №4. - P. 185-222.
10. Kesik-Brodacka M. Progress in biopharmaceutical development: progress in biopharmaceutical development /M. Kesik-Brodacka //Biotechnol Appl Biochem. - 2018. - Vol. 65. - P. 306-322.
11. Kowalczuk L. Placentral growth factor contributes to micro-vascular abnormalization and blood-retinal barrier breakdown in diabetic retinopathy /L. Kowalczuk //PLoS Ones. - 2011. - Vol. 6, №3. - P. 1-13.
12. Massin P.G. Anti-VEGF therapy for diabetic macular edema: an update / P.G. Massin // Retina today. - 2008. - Vol. 3, №5. - P. 54-56.
13. Severe ocular inflammation following ranibizumab or aflibercept injections for age-related macular degeneration: a retrospective claims database analysis /E.H. Souied [et al.] // Ophthalmic Epidemiol. - 2016. - Vol. 23, №7. - P. 1-9.
14. Weinberger D. Outcome of bevacizumab (Avastin) injection in patients with age-related macular degeneration and low visual acuity /D. Weinberger, E. Priel, R. Axer-Siegel //Retina. - 2008. - Vol. 28, №9. - P. 1302-1307.
