CC BY
45
Анти-В клеточная терапия синдрома и болезни Шёгрена
Васильев В.И., Логвиненко О .А., Кокосадзе Н.В.% Насонов ЕЛ.
ГУ Институт ревматологии РАМН, Российский онкологический научный центр РАМН*, Москва
Болезнь Шёгрена (БШ) - распространенное системное заболевание неизвестной этиологии, характерной чертой которого является хронический аутоиммунный процесс в секретирующих эпителиальных железах с развитием паренхиматозного сиалоаденита с ксеросто-мией и сухого конъюнктивита/кера-токонъюнктивита. Синдром Шёгрена (СШ) -лимфоидная инфильтрация слюнных и слёзных желёз, развивающееся у 5-25% больных с системными заболеваниями соединительной ткани, чаще ревматоидным артритом (РА), реже системной красной волчанкой (СКВ) и другими аутоиммунными заболеваниями [1]. В-клеточная гиперактивность (слайд-1) лежит в основе патогенетических механизмов развития БШ/СШ и проявляется лимфоидной инфильтрацией как секретирующих эпителиальных желёз, так других органов и тканей, образованием аутоантител (РФ.АНФ.ЯоДа) и криоглобулинов с моноклональным РФ в составе, а также развитием у 5-16% больных преимущественно В-клеточных лимфом [1-5]. Частота развития неходжкинских лимфом (НХЛ) при БШ в 44-50 раз выше, чем в общей популяции[3]; превалируют экстра-нодальные лимфомы МАЦГ-типа, развивающиеся в слюнных железах [4,5]. В общем НХЛ составляют только 2-5% неоплазм слюнных желёз, но 50% МАЬТ-лимфом слюнных желёз развиваются из лимфоэпителиальных поражений при БШ/СШ[6]. Генерализованный криоглобу-линемический васкулит, НХЛ, аутоиммунные панцитопении являются основными причинами смерти больных БШ (частота 37,7%, 34,5% и 6,6%, соответственно) [2,3,4,7]. В настоящее время отсутствуют чётко доказанные, эффективные принципы терапии некоторых состояний (МА1_Т-лимфом, генерализованных васкулитов и аутоиммунных
панцитопений), развивающихся у больных БШ/СШ, что стимулирует исследователей к использованию новых подходов в лечении у данной категории больных.
Ритуксимаб - химерное анти-С020 моноклональное антитело, которое связывается с антигеном С020 на поверхности В-клеток, в настоящее время активно используется в лечении В-клеточных лимфом [8]. Он считается одним из самых перспективных препаратов в лечении различных аутоиммунных заболеваний, таких как БШ, СКВ, РА и криоглобулинемический васкулит [9,10]. Гипотеза о том, что В-клетки играют ключевую роль в патогенезе БШ базируется на следующих доказательствах (слайд1,2) значительно меньшее количество В-клеток с фенотипом С019+/С027+/1дГ>+ в периферической крови больных БШ, по сравнению со здоровыми лицами или больными РА; более высокое содержание активированных В-клеток в крови больных БШ, чем у здоровых лиц или больных РА; С019+,С020+ и С027+ В-клетки в значительном количестве выявляются в биоптатах околоушных слюнных желёз, причём активированные В-клетки составляют 10-20% клеточного инфильтрата на ранних стадиях и 50-70% на поздних стадиях заболевания [11,12]. Основываясь на вышеизложенном, нами проведено исследование по эффективности и безопасности использования препарата ритуксимаб в терапии осложненных форм болезни и синдрома Шёгрена.
Материалы и методы.
Проведена оценка эффективности и переносимости препарата Рт в лечении осложненных форм БШ/СШ (слайдЗ,4). Медиана возраста до начала лечения составила 55 лет (размах 48-57лет), медиана длительности течения
Предпосылки для использования ритуксимаба при болезни Шёгрена.
Гипотеза о ключевой роли В-клеток в патогенезе болезни Шёгрена
В-клеточная гиперреактивность лежит в основе патогенетических механизмов развития БШ/СШ и проявляется лимфоидной инфильтрациеи как секретирующих эпителиальных желёз, так и других органов и тканей, образованием аутоантител (РФ.АНФ, Ро/1.а) и криоглобулинов с моноклональным РФ в составе, а также развитием у 5-16% больных преимущественно В-клеточных неходжкинских лимфом (НХЛ).
Генерализованный криоглобулинемический васкулит, НХЛ, аутоиммунные панцитопении являются основными причинами смерти больных БШ( частота 37,7%, 34,5% и 6,6% соответственно).
1. Значительно меньшее количество В-клеток с фенотипом
С019+7С027+/1д0+ в периферической крови больных БШ по сравнению со здоровыми лицами или больными ревматоидным артритом.
2. Более высокое содержание активированных В-клеток в крови больных БШ. чем у здоровых лиц или больных ревматоидным артритом.
3. С019+, С020+. СР27+ В-клетки в значительном количество
выявляются в биоптатах околоушных слюнных желёз, причём активированные В-клетки составляют 10-20% клеточного инфильтрата на ранних стадиях и 50-70% на выраженных и поздних стадиях заболевания.
2
К' їмиичгікис П[Ы»ВВ. їсинв На.іігіиг Ко.« во
ІММфоММ ||||ф\ 1И|<
1-ЫП ИаттарстишмиышЯ ашгамииит В-КЮІ.ІУст 6
I смерим аиміїиш
2-Ы11 ІІчрп>ра Мірі нихіммчі 6
Камалыкямй ачмъч юны
Ииіс|К'іимиі*.іьііий ііисимпмиі ,іичфт їм.
IV»иоїшрнаа .їймфлісіюпиіна IIЛ сі
3-ЫИ V вс.іичсхис <)УЖ МЛІ.Т- 4
ММІС|Ч'ІИІІИ<МЬІШЙ ІІИСЯМОІІИІ .іиифіпц. III
4-Ы11 11>рііч|м ■ 5
ІІМ(М>1ИОЙ ссромм
Г.юмсде.тисфрт с нсфропічсскии синдромом Ікииік-Йрпплня Артрити
5-ЫН ІІчрпчра • 2
І .№ЧС(П.юнсфрмі
ПвшжЙртцпи fc.MII У ве.мчгние < )УЖ МЛІ.Т- 5
Роионцчім .»ичфАтоцчцит іичфома. III
7-ЫП Vвс.імчснис ОУЖ МЛІ. Г- 6
Иифи.іьірл * чііпх ікапвх іимфомл. III в»
ІЧ'ІВІІмріІіІ« ,<Иифя.ІСИ>ЧІЗІИ>
Чгеоинирова Ггп.іьіаі миав і граним .ігчгмии
СПОР ІІ«чнл»
ремиссна
<ОР Ік.им.
рсчиссия
• Частичная
ГСЧИСХ.И»
КІІІ Лсідтьмий
межи
КІІІ ІІолмая
рсчиссма
КІІІ ІІаЬІМЯЯ
{Ч'чмссмя
Лсйксрохґ* І ким»«
МІ Лі рСЧМЛ'ИІ
з
Х-МІІ
•*•1,111
1Ц-ЫП
11-ОСН* «II
12-
РАН’ІІІ
13-
РЛН III
к'.ІММЯНССЬЯС проявлении
Увеличение (»УЖ
ІІа інчнг іичфичм
Чгсопиирова ІЧіі.тьіаі миав іерании . іечгннч
Увеличение ОУЖ
Фіті к|ниі«і Л\ тпиму) ниый тр Увеличение ОУЖ
МЛІ I-
МАІ.Г-
личфпчд. II
11«* ниа рСЧИССИ*
ІІопіак
речена
ІІміїиичкниа
Поник
ремиссна
іимфд
Чріриїм
Ча’інчіііі
ремиссна
11.« та»
рсчтхт
Динамика уровня гамма-глобулинов.%
Динамика криоглобулинемии и моноклональной секреции иммуноглобулинов
Кріїиі.іобч.іііньї Моноклональные I»
До .ІСЧПІІІЯ пос. те До .течении ІІОС.ІЄ
отр отр отр отр
отр отр отр отр
отр отр отр отр
4+ 4+ отр
4+ отр Мк+ВЛк отр
2+ отр отр отр
4+ отр отр отр
отр отр отр отр
4+ отр Мк отр
отр отр Ск+ВЛк <;к+&1к
4+ отр отр отр
отр отр отр отр
отр отр отр отр
заболевания была 10 лет (размах 7-20лет). Всем больным перед введением ритук-симаба в стандартной дозе 375мг/м2 проводилась пульс-терапия (ПТ метил-преднизолоном 500мг внутривенно капе-льно), на следующий день после введения ритуксимаба проводилась комбинированная ПТ (500мг метилпреднизолона + 1,0г циклофосфана внутривенно капельно). Отдельные больные получали монотерапию ритуксимабом, стандартные режимы полихимиотерапии или другие иммуносупрессивные препараты. Диагноз НХЛ ставился согласно классификации ВОЗ [13,14]. Больные обследовались полностью до и после окончания терапии, рестадирование НХЛ проведено через 2 месяца после окончания терапии. Клеточный мониторинг субпопуляций Т и В-лимфоцитов в периферической крови проводился до, через неделю после 2-й инфузии, через неделю, 3 и 6 месяцев после последнего введения ритуксимаба.
Результаты.
У 7 из 9(78%) больных достигнута полная ремиссия лимфомы, у 2 больных наблюдалась частичная ремиссия. У 5 из 6(83%) больных Рт оказал положительное влияние на системные проявления. Одна больная БШ с генерализованным криогло-булинемическим васкулитом оказалась рефрактерной к проводимой терапии Рт+КПТ и погибла в стационаре от некупируемого отёка легких. Субъективное улучшение стоматологических и офтальмологических проявлений заболевания наблюдалось у 12 из 13(92%), тогда как объективное улучшение подтверждено только у 6 из 13(46%) больных. Динамика лабораторных проявлений до и после терапии в настоящем исследовании представлена на слайдах № 5-8. У всех 7(100%) больных со значительным увеличением ОУЖ наблюдалась нормализация размеров слюнных желёз и внутри-железистых лимфоузлов. Рестадирование лимфомы через 2 месяца после окончания курсов терапии Рт+КПТ с повторным иммуноморфологическим исследованием биоптата околоушных слюнных желёз показало полное отсутствие опухолевого субстрата у больной (слайды 9-12). Рецидивы криоглобулинемической пурпуры не наблюдались у 2(100%) больных, также как перестал обнаруживаться моноклональный 1дМк в крови после окончания
лечения (слайд 8). Деплеция С019+ клеток достигнута после второй инфузии Рт у 12 из 13 больных и сохранялась в течение 3-6 месяцев после завершения исследования. Статистически достоверно снижались уровни СОЭ (р=0,002), медиана уровней 1дС, 1дА, 1дМ и у-глобулинов (р=0,05-0,002). У 7 больных перестал определяться 1дМ РФ (54%), тогда как у 6(46%) пациентов титры его значительно снизились.
Побочных проявлений при проведении терапии Рт не наблюдалось.
Динамическое наблюдение продолжено за 11 больными с медианой наблюдения 8,5 месяцев. Одна больная погибла от псевдомембранозного колита на фоне необоснованного и длительного применения антибиотиков. Обострения заболевания не наблюдалось. У больной с частичной ремиссией МАИ-лимфомы ОУЖ после монотерапии ритуксимабом развился рецидив лимфомы через месяц после окончания терапии. У больной с генерализованным криоглобулинемиче-ским васкулитом через 7 месяцев после проведения 2-х инфузий вновь появились рецидивы пурпуры, в крови стал определяться 1дМк. Обе больные повторно пролечены Рт в сочетании с КПТ с хорошим результатом.
Обсуждение.
В табл.1 представлены литературные данные по применению ритуксимаба у больных БШ. Начиная с первого сообщения БЫИ \Л/.^1.[15] до 2005 года описывались единичные больные БШ с лимфомами, получавшими Рт в виде монотерапии или в сочетании с полихимиотерапией, с положительными результатами у всех больных. Некоторые исследователи отмечали положительное воздействие на железистые и вне-железистые проявления БШ [16,17,18, 19,20,21]. Монотерапия ритуксимабом эффективна у 40-50% больных БШ с МА1.Т-лимфомами 1-МЕ стадии и у 80-100% больных не только с индолентными, но и высокоагрессивными диффузными В-крупноклеточными лимфомами (ДВККЛ) в комбинации с различными цитотоксиче-скими препаратами [22-25]. Использование комбинации ИСНОР (ритуксимаб, циклофосфан, доксирубицин, винкристин, преднизолон) увеличила в три раза выживаемость больных БШ с ДВККЛ, по сравнению с использованием только
Количество больных Показания для терапии Рг 'Эффективность при НХЛ 'Эффективность при системных проявленнях Влияние Рт на субъективные проявления БШ Влияние на объективные проявления БШ Побочные эффекты
Shih, 2002(15) 1 НХЛ 4- но + 4- _
Somcr. 2003 (16) 1 НХЛ -f о + 4- .
Vjulgarelis 2004 (17) 4 НХЛ 4/4 + 4/4(100%) 3/3(100%) НО - 2/4(50%) 2 ИР
Homer. 2004(18) 1 НХЛ + О + . НО
Ramos-Casals. 2004(19) 2 НХЛ 2/2 4- 2/2(100%) О НО - НО
Pijpc. 2005 (20) 1 НХЛ + о + + .
Goilenberg. 2005 6 НХЛ 2/6 1/2(50%) О 3/6(50%) 0/2 2/6(33%) 1-ИР, І-СР
Pijpc. 2005 (23) 15 НХЛ 7/15 3/7(43%) О + 10/14(70%) 2/7 с НХЛ(28%) 10/15(66%) 6/14(43%) 2-ИР, 3-СР
Ring, 2005(21) 1 Канальцевый ацидоз - о + ♦ -
Voulgarelis, 2006 6 НХЛ 6/6 6/6(100%) 3/6(50%) - - 2/6(33%)
Devauchellc-Pcnsec. 2007 (24) 16 Железистые поражения 15/16 1/1(100%) + ” 4/16(24,8%) 3-ИР, 1-СР
Scror, 2007 (22) 16 Системные проявления 11/16 НХЛ 5/16 4/5(80%) 9/11(82%) 5/16(36%) 2/16(18%) 3/16(19,8%) 2-ИР, 1-СР
Васильев. 2006 (27) 1 Криоваскулит, панцитопсния " 1/1(100%) + 4- -
Настоящее исследование 13 Системные проявления 4/13, НХЛ 9/13 7/9(78%) 5/6(83%) 12/13(92%) 6/13(46%)
«+►* «положительное влияние Рт на НХЛ, железистые и аиежелезнстые проявления БШ. «-« отсутствие НХЛ. побочных эффектов, влияния на железистые и внежелезистые проявления заболевания. НО- не оценивались. О-отсутствие системных проявлений заболевания. ИР- инфузионные реакции.
СР-сы вороточные реакции с обнаружением антнхнмерных антител.
курсов CHOP (100% против 18-36%) [2,26]. Несмотря на высокую частоту субъективных улучшений состояния слюнных/ слёзных желёз у 36-92% больных БШ [22,23,28], объективное увеличение саливации и лакримации наблюдается только у
18-46% больных с незначительной длительностью заболевания и наличием остаточной саливации [23,27]. Только в последних двух исследованиях оценено влияние терапии ритуксимабом на внежелезистые проявления заболевания.
Морфологическая картина околоушной слюнной железы ДО и ПОСЛЕ
лечения
5 курсов с интервалом в 14 дней:
1-ый день мсти пред 500 мг + Мабтсра 500 мг. 2-ой день метипред 500 мг * циклофосфан 1000 мг
Иммуногистохимическая и молекулярная картина околоушной слюнной железы
до лечения после
• В-клетки С020+ 85% 25%
• Т-клетки СОЗ+ 15% 75%
• 1дМ плаэматич клетки 25% 2%
• К|*67 пролиферативная
активность 25% 0
• к/А соотношение 3 1
• Моноклональность
тяжелых цепей 1д (ПЦР) есть нет
Динамика показателей
ДО ПОСЛЕ
лечения
CD19+ 6.1% 0.2%
Криоглобулины есть нет
РФ 1/160 нет
АНФ 1/320 1/160
Сиалометрия мл 0.5 3
Тест Ширмера мм 3 8
Частота положительной оценки колеблется от 50-100%, следует отметить, что в этих исследованиях использовалась комбина-цияего с различными цитотоксическими препаратами, КПТ и полихимиотерапией, и только у одного больного использовалась монотерапия с хорошим эффектом относительно легочных проявлений заболевания [22,24,27]. Во всех опубликованных исследованиях чётко показана эффективность ритуксимаба у больных с криоглобулинемической пурпурой, гломерулонефритом, альвеолитом, стойким синовитом и стабилизация или улучшение неврологических проявлений, связанных с васкулитом [17,19,22,26,27]. Описаны отдельные случаи криоглобулинемических васкулитов рефрактерных к ритуксимабу [22,24]. Как правило, такая реф-рактерность была связана с отсутствием полной деплеции СО19+ клеток в периферической крови [24], как и в настоящем исследовании, или наличием недиагностированной лимфомы до начала терапии [22]. Монотерапия ритуксимабом статистически не влияла на снижение каких-либо показателей воспалительной и иммунологической активности, за исключением достоверного снижения 1дМ РФ и 1дА РФ у больных с БШ [23]. При использовании его в комбинации с КПТ, различными цитостатиками и полио-химиотерапией, статистически достоверно снижаются уровни у-глобулинов, 1дС, РФ, р-2 микроглобулина [22,26,27], а в настоящем исследовании также достоверно снижались уровни СОЭ, 1дА/ 1дМ, 1дМ РФ и переставали определяться криоглобулины у всех 8(100%) больных. В 2 случаях исчезла следовая секреция 1дМк. Применение ритуксимаба позволяет снизить фоновые дозы принимаемого преднизолона [22]. Инфузионные реакции, связанные с введением препарата описывались у 30% больных в первых исследованиях [18,28] и практически не наблюдаются при введении препарата со скоростью не превышающей 100мг. в час [24]. Сывороточные реакции с обнаружением антихимерных антител описывались ранее у 30-43% больных, получавших препарат без премедикации гормональными препаратами [23,24]. При использовании 100мг метилпреднизолона в качестве премедикации минимальные клинические проявления сывороточных реакций наблюдались у 6% больных и
гриппоподобные проявления у 12% больных при первой инфузии [22]. При использовании 500мг метилпреднизолона для премедикации в нашем исследовании каких-либо побочных реакций мы не наблюдали.
В заключении следует отметить, что ритуксима эффективен при лечении железистых проявлений с ранней стадией БШ/СШ и сохранившейся остаточной секрецией секретирующих эпителиальных желёз, а также внежелезистых (криогло-булинемическая пурпура, гломерулонефрит, полинейропатия, интерстициальные поражения легких, стойкий синовит, аутоиммунная панцитопения) проявлений заболевания. Монотерапия менее эффективна по сравнению с комбинированной терапией с антилимфопролиферативными препаратами, КПТ и полихимиотерапией в лечении НХЛ и системных проявлений БШ/СШ. Терапия хорошо переносится с минимальным количеством побочных эффектов при правильной премедикации и медленной инфузии препарата.
Дальнейшие контролируемые исследования необходимы, чтобы подтвердить эффективность Рт при лечении различных форм БШ/СШ.
Литература
1. Васильев В.И., Симонова М.В., Сафонова Т.Н. Болезнь Шёгрена. В кн. Насонова В.А., Бунчук Н.В. (ред.), Ревматические болезни, М., Медицина; 1997, 196-210.
2. Васильев В.И., Пробатова Н.А., Тупицын Н.Н. и др. Лимфопролиферативные заболевания при болезни Шёгрена. Онкогематология 2007; 3 : 16-26.
3. Kassan S.S., Thomas T.L., Mout-sopoulos H.M., et al. Increased risk of lymphoma in sicca syndrome. Ann. Intern. Med .1978, 89: 888-892.
4. Voulgarelis М., Dafni U.G., Isenberg D.A., et al. Malignant lymphoma in primary Sj?gren's syndrome. A multicenter, retrospective, clinical study by the European Concerted Action on Sjgren's syndrome. Arthritis Rheum.1999; 42: 1765-1772.
5. Васильев В.И., Пробатова Н.А., Тупицин Н.Н. и др. MALT-лимфомы при болезни Шёгрена. Тер.Арх. 2006; 1, 45-49.
6. Harris N.L. Lymphoid proliferations of the salivary glands. Am.J.Clin.Pathol. 1999; 111 (Suppl. 1): 94-103.
7. Васильев В.И. Болезнь Шёгрена:
клинико-лабораторные, иммуноморфо-логические проявления и прогноз. Дис. док.мед.наук - Москва, 2007.
8. Поддубная И.В. Лечение индолент-ных неходжкинских лимфом. Практическая Онкология. 2004; 5(3): 203-208.
9. Насонов Е.Л., Соловьев С.К. Перспективы применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (Ритуксимаб) при воспалительных ревматических заболеваниях. Научно-практическая ревматология. 2007; 1:4-8.
10. Silverman G.J., Weisman S. Rituximab therapy and autoimmune disorders. Arthr.Rheum. 2003; 48(6): 1484-1491.
11. Cohen S.B. В-cell depletion for rheumatic disease: where are we? Med.Gen.Med. 2005 ; 7(2):1-13.
12. Родионова Е.Б., Васильев В.И., Прокопенко В.Д., Логвиненко О.А. Антигенпредставляющие клетки лимфо-гистиоцитарного инфильтрата при болезни Шёгрена. Научно-практическая ревматология. 2006; 3 : 16-20.
13. Harris N., Jaffe Е., Diebold J et al. The World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoetic and lymphoid tissues: report of the clinical advisory committee Meeting, Airlie House, Virginia, November, 1997. Ann.Oncol..1999; 10: 14191432.
14. Carbone P.P., Kaplan H.S., Musshoff K. et al. Report on the Committee on Hodgkin ’s Desease Studing Classification. Cancer Res.1971;31 : 1860-1861.
15. Shih W.J., Ghesani N., Hongming Z. et al. F-18 FDG positron emission tomography demonstrates resolution of non-Hodgkin's lymphoma of parotid gland in a patient with Sjogren's syndrome: before and after anti-CD20 antibody rituximab therapy. Clin. Nucl.Med.2002; 27: 142-143.
16. Somer B.G., Tsai D.E., Downs L. et.al. Improvement in Sjogren’s syndrome following therapy with rituximab for marginal zone lymphoma. Arthr.Rheum.2003; 49(3): 394-398.
17. Voulgarelis М., Giannouli S., Anagnostou D., Tzioufas A.G. Combined therapy with rituximab plus cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine/prednisone [CHOP] for Sjogren's syndrome-associated В-cell aggressive non-Hodgkin’s lymphomas. Rheumatology [Oxford].2004; 43: 10501053.
18. Harner R.S.,Jockson L.W., Drabick J. J. Normalization of anticardiolipin antibodies following rituximab therapy for marginal zone
lymphoma in a patient with Sjogren’s syndrome. Rheumatology [Oxford],2004; 43 : 1309-1310.
19. Ramos-Casals М., Lopez-Guillermo A., Brito-Zeron P. et al. Treatment of B-cell lymphoma with rituximab in two patients with Sjogren's syndrome associated with hepatitis С virus infection. Lupus.2004; 13: 969-971.
20. Pijpe J., Imhoff G.W., Vissink A. et al. Changes in salivary gland immunohistology and function after rituximab monotherapy in a patient with Sjogren's syndrome and associated MALT lymphoma. Ann.Rhtum.Dis. 2005; 64:958-960.
21. Ring Т., Kallenbach М., Praetorius J. et al. Successful treatment of a patient with primary Sjogren's syndrome with Rituximab. Clin.Rheumatol.2006; 25 : 891-894.
22. Serror R., Sordet C., Guillevin L. Et al. Tolerance and efficacy of rituximab and changes in serum В cell biomarkers in patients with systemic complications of primary Sjogren's syndrome. Ann.Rheum.Dis. 2007; 66(3): 351-358.
23. Pijpe P., van Imhoff G.W., Spijkervet F.K., et al. Rituximab treatment in patients with Sjogren's syndrome: an open-label phase II study. Arthritis Rheum. 2005, 52 (9), 27402750.
24. Deyauchelle-Pensec V., Pennec Y, Morvan J. et al. Improvement of Sjogren's sendrome after two infusions of Rituximab (Anti-CD20). Arthr.Rheum.2007; 57(2) : 310317.
25. Cavalli F., Isaacson P.G., Gascoyne R.D., Zucca E. MALT Lymphas. Hematology. 2001; 241-258
26. Voulgarelis М., Giannjuli S., Tzioufas A.G., Moutsopoulos H.M. Long term remission of Sjogren’s syndrome associated aggressive В cell non-Hodgkin's lymphomas following combined В cell depletion therapy and CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone). Ann. Rheum. Dis. 2006; 65 : 1033-1037.
27. Васильев В.И., Соловьев С.К., Логвиненко О.А., Насонов Е.Л. Успешное применение Ритуксимаба при "катастрофическом" течении системной красной волчанки с синдромом Шёгрена. Научнопрактическая ревматология.2006; 3 : 3337.
28. Gottenberg J.E., Guillevin L., Lam-botte О. Et al. Tolerance and shortterm efficacy of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune diseases. Ann. Rheum.Dis.2005; 64:913-920
