CC BY
28
УДК:616.147.3-005.4-036.12-085-092.9
АНГИОГЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ КОМБИНИРОВАННОЙ КОРРЕКЦИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ
К. И. Лавриненко1, Г. С. Маль1, A.C. Белоус1'2, О.В. Полякова1, И.А. Татаренкова1
1ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации г. Курск, Россия, 305041
2ФГБОУ ВПО «Курский государственный университет» Минобрнауки Российской Федерации Курск, Россия, 305000
Аннотация. Экспериментальная работа проведена на крысах линии Wistar. Ишемию моделировали на мышцах голени крыс. Коррекцию ишемии мышц проводили внутрижелудочным введением пентоксифиллина в дозе 60 мг/кг, тадалафила в дозе 0,9 мг/кг ежедневно в течение 28 дней и комбинацией тадалафила в дозе 0,09 мг/кг и пентоксифиллина в дозе 30 мг/кг в течение 7 дней. Результаты оценивали на 21-е и 28-е сутки. Уровень микроциркуляции выражался в перфузионных единицах. Коррекция ишемии мышц комбинацией тадалафила и пентоксифиллина малыми дозами в течение 7 дней стимулирует ангиогенез и улучшает кровообращение в дистальных отделах конечностей соразмерно средним терапевтическим дозам тадалафила в течение 28 дней. Ключевые слова: эксперимент, хроническая ишемия, нижняя конечность, тадалафил, пентоксифиллин.
Во всем мире хроническими облитерирую-щими заболеваниями артерий нижних конечностей (ХОЗАНК) поражены 12—14% популяции, причем заболеваемость возрастает до 20% после 75 лет [1]. Согласно рекомендациям Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов, все пациенты нуждаются в консервативном лечении независимо от степени ишемии [2, с. 57].
Для коррекции ХОЗАНК перспективными с нашей точки зрения являются препараты группы ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (иФДЭ 5). Тадалафил — селективный конкурентный иФДЭ 5, который препятствует разрушению циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), усиливающий сосудорасширяющий эффект N0 [3].
Целью исследования явилась оценка фармакологической эффективности комбинации тадалафила (сиалис, Eli Lilly) и пентоксифиллина (трен-тала, Авентис) в терапии хронической ишемии нижних конечностей.
Материалы и методы исследования. Эксперименты проводились на крысах линии «Wistar» массой 230—260 г. Экспериментальные животные были представлены следующими группами: 1) ин-тактные животные (n = 20); 2) ложнооперирован-ные животные (n = 20); 3) моделирование ишемии мышц голени (n = 20), контрольная группа; 4) моделирование ишемии мышц голени + пентоксифиллин (n = 20), группа сравнения; 5) моделирование ишемии мышц голени + тадалафил (n = 20),
—--—
~ 590 ~
опытная группа; 6) моделирование ишемии мышц голени + тадалафил + пентоксифиллин (n = 20), опытная группа.
Ложнооперированная группа формировалась животными, которым под наркозом в условиях антисептики разрезали кожу вдоль бедра по внутренней поверхности, выделяли сосудисто-нервный пучок бедра и затем рану ушивали непрерывным швом.
Моделирование ишемии мышц голени осуществляли под наркозом, выделив элементы сосудисто-нервного пучка бедра, перевязывали и пересекали a. saphena [4, с. 158]; подколенную артерию и начальные отделы артерий голени (передняя и задняя большеберцовые артерии) пересекали не перевязывая. Затем пересекали бедренную артерию на 3 мм ниже наложенной ранее лигатуры [5, с. 24].
Учитывая результаты, полученные при анализе литературных данных, возможности компенсаторного восстановления регионарного кровообращения в применяемой нами модели, как наиболее информативные расценены 28-е сутки, 21-е сутки рассматривались как промежуточные [6, с. 85].
Коррекцию ишемии мышц проводили у животных 4-й группы внутрижелудочным введением пентоксифиллина в дозе 60 мг/кг и 5-й группы — тадалафила (сиалис, Eli Lilly) в дозе 0,9 мг/кг (что соответствует средней терапевтической дозе для человека) ежедневно в течение 28 дней, 6-й группы комбинацией тадалафила в дозе 0,09 мг/кг и пентоксифиллина в дозе 30 мг/кг в течение 7 дней. Дозы препаратов пересчитаны по общепринятой формуле межвидового переноса доз по M. Freireich et al. и И.П. Улановой и др.
На 21-е и 28-е сутки производился вывод 50% (n = 10) животных из каждой группы с регистрацией уровня микроциркуляции и фиксацией мышцы в 10% растворе нейтрального формалина.
При статистической обработке данных рассчитывалось среднее значение, величина стандартного отклонения. Различия считались достоверными при р < 0,05.
Результаты исследования. Среднее значение уровня микроциркуляции в интактной мышце голени крыс составляет 527 ± 13 перфузионных единицах (ПЕ). При гистологическом исследовании
миоциты образуют плотные пучки, в толще которых проходят полнокровные венулы и артериолы, содержащие единичные эритроциты.
В группе ложнооперированных животных среднее значение уровня микроциркуляции в мышцах левой голени на всех сроках не имеет достоверных отличий от показателей в группе интакт-ных животных (519 ± 13 ПЕ на 21-е сутки, р = 0,66; 521 ± 16 на 28-е сутки, р = 0,77). При гистологическом исследовании отличий от строения интакт-ных мышц также не выявлено.
В группе моделирования ишемии мышц голени уровень микроциркуляции на всех сроках достоверно ниже значения в интактной мышце (325 ± 3 ПЕ на 21-е сутки, р < 0,05; 371 ± 2 ПЕ на 28-е сутки, р < 0,05). На 21-е сутки ишемии пораженная мышца макроскопически выглядела набухшей, в ней имелись крупные участки серовато-коричневатого цвета. Данные участки гистологически представляли собой крупные очаги организующегося некроза с резорбцией некротических волокон и разрастанием грануляционной ткани. На 28-е сутки цвет мышцы нормализовы-вался, но она выглядела несколько гипотрофичной. При гистологическом исследовании участки резор-бируемого некроза были значительно мельче.
В группе животных, получавших пентоксифиллин, отмечается незначительное увеличение уровня микроциркуляции по сравнению с контрольной группой. Пентоксифиллин оказывает положительное влияние на неоангиогенез, но к 28-м суткам уровень микроциркуляции не достигает нормальных значений (353 ± 5 ПЕ на 21-е сутки, р < 0,05; 415 ± 2 ПЕ на 28-е сутки, р < 0,05).
Коррекция тадалафилом способствовала достоверному повышению уровня регионарного кровотока в ишемизированной мышце голени крыс по сравнению с показателями в третьей группе на соответствующем сроке (443 ± 5 ПЕ на 21-е сутки, р < 0,05; 832 ± 4 ПЕ на 28-е сутки, р < 0,05).
Коррекция комбинацией тадалафила и пентоксифиллина достоверно повышала уровень регионарного кровотока в ишемизированной мышце голени крыс по сравнению с показателями контрольной группы на соответствующем сроке (435 ± ± 6 ПЕ на 21-е сутки, р < 0,05; 818 ± 4 ПЕ на 28-е сутки, р < 0,05). Уровень микроциркуляции в 5-й
—--—
~ 591 ~
Since 1999 p-ISSN 2226-7425, e-ISSN 2412-9437
The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2016. Vol. 18. No 2
и 6-й группах на 21-е сутки приближался к показателю в группе интактных животных, а на 28-е сутки значительно превосходил его. При морфологическом исследовании макроскопически мышцы ишемизированной голени в опытных группах на 21-е и 28-е сутки эксперимента не отличались по цвету и виду от мышц интактных крыс. При микроскопии некротические изменения в мышцах не обнаруживались. Однако в некоторых участках встречались мелкие очаги атрофирующихся мио-цитов с пролиферацией клеток.
Выводы. Полученные результаты в группе животных, получавших пентоксифиллин, позволяют констатировать положительное влияние на нео-ангиогенез, но к 28-м суткам уровень микроциркуляции не достигает нормальных значений. Коррекция тадалафилом способствовала достоверному повышению уровня регионарного кровотока в ишемизированной мышце голени крыс по сравнению с показателями в контрольной группе на соответствующем сроке. Коррекция ишемии мышц комбинацией тадалафила и пентоксифиллина малыми дозами в течение 7 дней стимулирует ангиогенез и улучшает кровообращение в дис-тальных отделах конечностей соразмерно средним терапевтическим дозам тадалафила в течение 28 дней.
Таким образом, вполне обоснованным является комбинированное применение при ишемии конечности тадалафила и пентоксифиллина, которые действуют на разные звенья патогенеза. Такое
неконкурентное взаимодействие позволяет достичь максимального физиологического ответа, обеспечить хороший реологический эффект в очаге ишемии и уменьшить дозу каждого из препаратов, что в свою очередь увеличивает безопасность данной комбинации с точки зрения возникновения побочных эффектов, а также является фармакоэконо-мически более выгодным.
ЛИТЕРАТУРА
1. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics — 2004. Dallas; 2004.
2. Багдасарян A., Зудин A. Базисная терапия хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей // Врач. 2009. № 5. С. 56—58.
3. Верткин А.Л. Клиническая фармакология ингибиторов ФДЭ 5: сравнительный анализ [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://www.intensive.ru/ php/content.php?group=2&id=963, свободный (07.05.2015).
4. Гамбарян П.П., Дукельская Н.М. Крыса. М.,
1995.
5. Артюшкова Е.Б., Пашков Д.В., Покровский М.В. и др. Возможности фармакологической коррекции хронической ишемии конечности в эксперименте // Эксперим. и клинич. фармакология. 2008. Т. 71. № 3. С. 23—25.
6. Колесник И.М., Лазаренко В.А., Покровский М.В. Влияние фармакологического прекондицио-нирования силденафилом и варденафилом на состояние микроциркуляторного русла в ишемизированной скелетной мышце // Курский научно-практический вестник «Человек и здоровье». 2015. № 1. С. 83—86.
ANGIOGENIC EFFECTS OF COMBINED CORRECTION OF CHRONIC LIMB ISCHEMIA EXPERIMENTALLY
K.I. Lavrinenko1, G.S. Mal1, A.S. Belous1,2, O. V. Polyakova1, I.A. Tatarenkova1
1 Kursk State Medical University Kursk, Russia, 305041
2Kursk State University Kursk, Russia, 305000
Annotation. Experimental work conducted on Wistar rat line. Ischemia was simulated on the shin muscles of rats. Muscle ischaemia correction performed intragastric administration of pentoxifylline at a dose of 60 mg/kg dose of tadalafil 0.9 mg/kg daily for 28 days of a combination of tadalafil and at a dose of 0.09 mg/kg of pentoxifylline and 30 mg / kg for 7 days. Results were evaluated 21 and 28 hours. The level of microcirculatory perfusion expressed in units. Correction muscle ischemia combination of tadalafil and pentoxifylline small doses for 7 days stimulates angiogenesis and improves blood circulation in the distal extremities commensurate average therapeutic doses of tadalafil within 28 days.
Key words: experiment, chronic ischemia of the lower limb, tadalafil, pentoxifylline.
—--—
~ 592 ~
REFERENCES
1. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics — 2004. Dallas; 2004.
2. Bagdasaryan A., Zudin A. Basic therapy of chronic obliterating diseases of lower limb arteries. Doctor, 2009, no. 5, pp. 56—58. (in Russian).
3. Vertkin A.L. Clinical pharmacology of PDE 5 inhibitors: comparative analysis. http://www.intensive.ru/ php/content.php?group=2&id=963 (in Russian).
4. Gambaryan P.P., Dukel'skaya N.M.. Rat. Moscow, 1995. (in Russian).
5. Artyushkova E.B., Pashkov D.V., Pokrovskiy M.V. et al. The possibilities of pharmacological correction of chronic limb ischemia in experiment. Experimental and Clinical Pharmacology, 2008, vol. 71, no. 3, pp. 23—25. (in Russian).
6. Kolesnik I.M., Lazarenko V.A., Pokrovskiy M.V. Influence of pharmacologic preconditioning with sildenafil and vardenafil on the state of the microvasculature in the ischemic skeletal muscle. Kursk scientific-practical herald Man and health, 2015, no. 1, pp. 83—86. (in Russian).
L ЬлГЧ>1Й|
nittitriu!
INfOBASE '
INDEX
^corcwndis OAJt О ul"ichsWE*
» * * r i a ■ A I ПС^ _
GOugk .^CiteFactor
