CC BY
40
Анализ заболеваемости лейкозами среди ликвидаторов, проживающих в Российской Федерации, с использованием метода случай-контроль, 1986-1993 гг.
Иванов В.К., Цыб А.Ф., Коногоров А.П., Растопчин Е.М., Хаит С.Е.
Медицинский радиологический научный центр РАМН, Обнинск
В работе анализируются данные РГМДР по случаям заболевания лейкозами среди ликвидаторов за период с 1986 г. по 1993 г. Приводится описание системы сбора и верификации данных по лейкозам. В анализ включены 48 случаев заболевания лейкозами, выявленных и верифицированных среди ликвидаторов. Получены распределения случаев лейкозов: по дате постановки диагноза, возрасту, дозе внешнего облучения, дате въезда в зону Чернобыля, дате отъезда из зоны Чернобыля, продолжительности пребывания в зоне. Для оценки риска заболевания лейкозами была использована методология случай-контроль исследования. За факторы риска были приняты: доза внешнего облучения, дата въезда в зону Чернобыля, дата отъезда из зоны Чернобыля, продолжительность пребывания в зоне. Не было обнаружено достоверной связи между риском заболевания лейкозами среди ликвидаторов и исследуемыми факторами. В результате расчёта стандартизованного отношения по заболеваемости (СОЗ) было получено значимое превышение уровня заболеваемости лейкозами среди ликвидаторов всех дат въезда в зону (СОЗ: 205, 99% доверительный интервал (ДИ): 105-305) и ликвидаторов, въехавших в зону в 1986-1987 гг. (СОЗ: 200, 95% ДИ: 118-282), в сравнении с мужским населением Российской Федерации за 1991-1993 гг.
Case-control analysis of leukemia among Chernobyl accident emergency workers residing in the Russian Federation, 1986-1993
Ivanov V.K., Tsyb A.F., Konogorov A.P., Rastopchin E.M., Khait S.E.
Medical Radiological Research Centre of RAMS, Obninsk
This paper presents an analysis of data of the Russian National Medical and Dosimetric Registry (RNMDR) on the incidence of leukemia among Chernobyl accident emergency workers (EWs) who are resident in the Russian Federation (RF) for the period from 1986 through the end of 1993. It describes the system of a collection and a verification of data on leukemia. The analysis deals with 48 cases of leukemia diagnosed and verified among EWs. Distributions of leukemia cases by date of diagnosis, age, radiation dose, date of entry into the Chernobyl zone, date of exit from the zone, duration of stay in the region of Chernobyl were calculated. To evaluate leukemia risks associated with various factors the case-control methodology was used. Radiation dose, date of entry into and date of exit from the zone, duration of stay in the zone were used as risk factors. No significant associations between leukemia risks and the investigated factors were found. Calculations of standardised incidence ratios (SIR) revealed a significant increase in the incidence of leukemia among EWs of all dates of entry into the zone (SIR: 205, 99% confidence interval (CI): 105-305) and EWs entered the zone in 1986-1987 (SIR: 200, 95% CI: 118-282) compared to the general male population of the RF in 1991-1993.
Введение
Авария на Чернобыльской атомной электростанции (ЧАЭС) потребовала огромных усилий по ликвидации её последствий. Сотни тысяч рабочих, военнослужащих и специалистов разного профиля принимали участие в аварийных и восстановительных работах в зоне Чернобыля. Их работа протекала в условиях воздействия ионизирующего излучения, повышенных физических и психологических нагрузок. Участники ликвидации последствий аварии на ЧАЭС (далее ликвидаторы) получили преимущественно дозы внешнего облучения до
250 мГр (средняя доза 105 мГр) [1]. Поэтому они заслуживают особого внимания при исследовании степени влияния малых доз радиации на здоровье человека.
Как показали эпидемиологические исследования среди жителей японских городов Хиросима и Нагасаки, подвергшихся одномоментному радиационному воздействию с высокой дозой ионизирующего излучения в результате атомной бомбардировки, наиболее ранним и выраженным стохастическим эффектом облучения является повышенный риск заболевания лейкозами [2]. Поми-
110
мо этого, объединённое исследование среди работников предприятий ядерной промышленности США, Великобритании и Канады показало, что существует значимый радиационный риск смерти от лейкозов, исключая хронический лимфолейкоз, в группах, получавших малые дозы облучения на протяжении нескольких десятков лет [3]. Имеются также работы, подтверждающие, что риск лейкозов возрастает в результате радиационных терапевтических процедур [3, 4].
В 1994 г. в рамках Российского государственного медико-дозиметрического регистра (РГМДР) были начаты работы по созданию подрегистра лейкозов, который должен был включать в себя верифицированные данные по случаям заболевания лейкозами, выявленными у ликвидаторов после их пребывания в зоне ЧАЭС1. Лейкозы - относительно редкие заболевания: число вновь выявляемых лейкозов в России среди мужчин в возрасте от 20 до 59 лет находится в пределах 4-5 случаев на 100000 человек в год. Корректные эпидемиологические данные о лейкозах в полном объёме могут быть собраны только в результате дополнительного медицинского расследования, включающего в себя сбор первичных медицинских документов и материалов по определённой схеме с последующей верификацией диагнозов. Данное положение объясняется недостаточной полнотой медицинской информации и системой её сбора, конкретно в отношении лейкозов, в рамках приказа Минздрава РФ №281 от 26 ноября 1993 г. "О порядке ведения Российского государственного медико-дозиметрического регистра лиц, подвергшихся воздействию радиации вследствие катастрофы на ЧАЭС”. Следует также отметить, что и в России в целом система регистрации и статистического учёта лейкозов характеризуется существенной неполнотой [4]. На сегодня РГМДР содержит медицинскую и дозиметрическую информацию более чем на 160000 ликвидаторов, проживающих в Российской Федерации и участвовавших в работах на ЧАЭС в 1986-1990 гг. Большая часть из них проживает в крупных городах и районах, что обеспечивает доступность высокого уровня медицинской помощи и приемлемый уровень надёжности поступающей в РГМДР информации.
В статье представлены результаты анализа данных по случаям заболевания лейкозами среди ликвидаторов за период с 1986 г. по 1993 г.
1 Здесь и далее в статье за зону ЧАЭС (чернобыльскую зону, зону Чернобыля) принимается не только 30км зона вокруг ЧАЭС, но и более удалённые от ЧАЭС территории (населённые пункты), на (в) которых проживали или проводили работы ликвидаторы [5].
Материалы и методы
Изучаемая популяция Для анализа из базы данных РГМДР были отобраны 155680 ликвидаторов, мужчин2, которые проживают в Российской Федерации и на которых в РГМДР содержится корректная информация по данным, используемым в анализе: региону проживания (области), дате рождения, дате въезда в зону Чернобыля, дате отъезда из зоны Чернобыля, дозе внешнего облучения (может отсутствовать, но при проставленном значении не должна быть больше 500 мГ р3).
На каждого ликвидатора, включённого в исследование, в базе данных РГМДР имеются:
• регистрационная карта, содержащая: идентификационную информацию; данные о дозиметрии и нахождении в зоне Чернобыля; место жительства; диагнозы хронических заболеваний, имевшихся до 26 апреля 1986 г. или до момента прибытия в зону;
• кодировочные талоны (хотя бы один), содержащие медицинскую информацию, полученную в результате ежегодной диспансеризации, а, именно: данные об обследовании специалистами в течение отчётного года; диагнозы заболеваний, выявленные в отчётном году; данные о состоянии здоровья (группа здоровья и инвалидности, год установления данной группы инвалидности, основной диагноз, приведший к инвалидности, диагноз болезни, связанной по заключению экспертного совета с аварией на ЧАЭС, дата заключения экспертного совета); проведённые, рекомендованные лечение и оздоровление в течение отчётного года; данные
о смерти (диагнозы непосредственной и первоначальной основной причин смерти, дата смерти).
Отметим, что в регистрационной карте и ко-дировочных талонах включённого в исследование ликвидатора могут быть заполненными не все информационные поля, за исключением тех, корректное заполнение которых обязательно (см. выше).
2 Мужчины составляют более 99% от общего числа ликвидаторов.
3 Все занесённые в РГМДР дозы, превосходящие 500 мГр, требуют дополнительного дозиметрического расследования и документального подтверждения. Поэтому ликвидаторы с такими значениями доз не включены в анализ до полной дозовой верификации.
4 Экспертный совет - региональный межведомственный экспертный совет по установлению причинной связи заболеваний, инвалидности ликвидаторов с их работой по ликвидации последствий аварии на ЧАЭС.
111
Система сбора и верификации данных по случаям заболевания лейкозами среди ликвидаторов
На каждого ликвидатора, прошедшего в отчётном году диспансеризацию, в регионе, где проживает ликвидатор, заполняется кодировочный талон. В талоне в соответствующих полях проставляются все диагнозы, выявленные у ликвидатора за год (в том числе и диагнозы лейкозов). Два раза в год кодировочные талоны в виде компьютерных файлов передаются региональными центрами на государственный уровень РГМДР, где формируется главная база данных РГМДР, содержащая всю медико-дозиметрическую информацию регистра. Из базы данных РГМДР происходит выгрузка всех случаев заболевания лейкозами среди ликвидаторов, т.е. тех ликвидаторов, у которых хотя бы в одном кодировочном талоне (в полях диагнозов) проставлен код лейкоза5. Затем по разработанной схеме проводится медицинское расследование по каждому такому случаю.
Необходимость расследования обусловлена несколькими причинами. Прежде всего, как показал первичный анализ данных РГМДР по лейкозам среди ликвидаторов, в ряде случаев кодами, соответствующими лейкозам, были зашифрованы заболевания, не относящиеся к таковым. Это было вызвано большей частью медицинскими ошибками в кодировании заболеваний на местах. Учитывая особые сложности при постановке диагноза лейкоза, мы не исключали также возможности гипердиагностики лейкозов в регионах. Поэтому с целью избежания включения в РГМДР заведомо неправильных диагнозов было принято решение о строго индивидуальной верификации каждого случая заболевания лейкозами среди ликвидаторов. Для этого из регионов запрашиваются медицинские документы и материалы, подтверждающие проставленный в базе данных диагноз лейкоза: заключение гематолога, выписки из историй болезни (амбулаторной карты) с приведением анализов крови и костного мозга, гистологические заключения о биопсии лимфатических узлов, протоколы патологоанатомического вскрытия, акты смерти ЗАГС, заключения экспертных советов, а также диагностические материалы: мазки крови и костного мозга. После получения необходимых материалов специалисты в области диагностики лейкозов из Медицинского радиологического научного центра РАМН (г. Обнинск) проводят экспертизу обоснования проставленного в регионе диагноза. В регионы рассылаются результаты экспертизы. Только при взаимном положительном решении специалистов МРНЦ РАМН и врачей из региональных медицинских учреждений, в которых наблюдаются ликвидаторы, диагнозы считаются
5 Анализ проводился по лейкозам с кодами МКБ-9:
204.0-208.9.
подтверждёнными (верифицированными) и заносятся в подрегистр лейкозов. Все остальные диагнозы считаются не подтверждёнными до поступления других дополнительных материалов и последующей повторной экспертизы или окончательно снимаются в случае, если в регионе согласны с необоснованностью постановки диагноза лейкоза.
Дозиметрия
Дозиметрические данные на ликвидаторов, занесённые в РГМДР на основании официальных документов: военных билетов, ликвидаторских
свидетельств, справок о работе в зоне ЧАЭС, можно разделить на три основные группы в зависимости от использованного метода оценки дозы:
• доза, полученная с использованием индивидуального дозиметра;
• групповая доза, когда только один ликвидатор из группы, работавшей в зоне, имел дозиметр;
• доза, восстановленная на основе маршрутных листов, в которых отмечались все передвижения ликвидаторов внутри зоны [5].
Из всех ликвидаторов, включённых в анализ, в базе данных РГМДР имеются значения доз внешнего облучения для 125317 ликвидаторов. В нашем анализе, полагая, что погрешность каждого индивидуального значения дозы может быть значительно больше максимально возможного отличия экспозиционной дозы и поглощённой дозы внешнего облучения всего тела, принимаем все дозы за поглощённые и используем за единицу измерения дозы - мГр [5].
Статистические методы анализа данных
Анализ был проведён как для всех ликвидаторов (ликвидаторов всех дат въезда в чернобыльскую зону), так и для ликвидаторов, работавших в зоне в 1986-1987 гг. (далее ликвидаторы 1986-87 гг.). Проведение анализа отдельно для ликвидаторов 1986-87 гг. объясняется тем, что они работали в условиях наиболее высоких радиационных доз, физических, эмоциональных нагрузок и психологического стресса, чем ликвидаторы последующих лет.
Так как количество случаев заболевания лейкозами среди ликвидаторов за рассматриваемый период времени мало, то анализ был проведён по всем нозологическим формам лейкозов без учёта различной "чувствительности” отдельных групп лейкозов к облучению, а также без учёта возможного латентного периода между облучением и возникновением в облучённой популяции радиационно-индуцированных лейкозов.
Для оценки риска заболеваний лейкозами по отношению к различным факторам была использована методология случай-контроль исследования [6]. Доза внешнего облучения, дата въезда в чернобыльскую зону, дата отъезда из чернобыльской зоны, продолжительность нахождения в зоне были использованы как факторы риска в случай-контроль исследовании. К каждому
112
ликвидатору с заболеванием лейкоза из базы данных РГМДР были подобраны в качестве контроль-
А 6
ных по 4 ликвидатора :
• не имеющих диагноза лейкоза,
• живых на момент постановки диагноза случая,
• в возрасте, отличающемся от возраста случая
не более чем на 3 года,
• проживающих в той же области, что и случай.
В анализе для ликвидаторов 1986-87 гг. вводился дополнительный критерий подбора кон-тролей к случаям: контроли, как и случаи, должны были работать в зоне в период с 1986 г. по 1987 г.
Оценки относительного риска были получены с использованием условной логистической регрессии, основанной на модели, в которой относительный риск принимается в форме exp(fiZ), где Z -вектор факторов риска, а p - вектор коэффициентов регрессии (оцениваемых параметров). Доверительные интервалы вычислялись как exp(p ± ZSp), где Za - a-точка стандартного нормального распределения, а Sp - асимптотическая стандартная ошибка оценённого коэффициента. Тесты на нулевую гипотезу были получены из статистики отношения правдоподобий. В качестве нулевой гипотезы принималось отсутствие зависимости относительного риска от исследуемого фактора. Оценки относительных рисков с 95% доверительными интервалами и тесты на нулевую гипотезу были выполнены при помощи статистического пакета EGRET [7].
Расчёты стандартизованного отношения ожидаемого и наблюдаемого числа случаев заболевания лейкозами7 среди ликвидаторов и соответствующих 95% и 99% доверительных интервалов были произведены как описано P.Boyle and D.M.Parkin [8]. Внешние сравнения при вычислениях SIR производились с использованием медико-демографических данных по мужскому населению Российской Федерации.
Результаты
Основные характеристики исследуемой популяции показаны на рисунках 1 -9. Средний возраст всех ликвидаторов, включённых в исследование, на 31 декабря 1993 г. составлял 40,7 года, ликвидаторов 1986-87 гг. - 40,8 года. Отметим, что возрастные распределения для всех ликвидаторов и ликвидаторов 1986-87 гг. (в процентных отношениях возрастных групп) схожи (рисунок 1).
На 80,5% ликвидаторов из числа включённых в исследование (для ликвидаторов 1986-87 гг. - на 78,8%), в РГМДР занесены значения доз внешнего облучения. Для остальных дозы неизвестны. До-зовые распределения для ликвидаторов всех го-
6 В дальнейшем мы будем использовать следующие сокращения: ликвидаторы с диагнозом лейкоза - случаи; ликвидаторы, подобранные в качестве контролей - кон-троли.
7 Данное отношение в зарубежной литературе по статистическим методам в эпидемиологии известно как standardized incidence ratio (SIR).
дов въезда и ликвидаторов 1986-87 гг. отличаются друг от друга (рисунок 2). Практически все дозы выше 50 мГр - это дозы ликвидаторов 1986-87 гг., тогда как в диапазоне доз до 50 мГр доля ликвидаторов 1986-87 гг. составляет менее 50%. Средняя доза внешнего облучения для ликвидаторов 1986-87 гг. выше, чем для всех ликвидаторов, соответственно 123 мГр и 105 мГр.
Все ликвидаторы в разное время работали в зоне ЧАЭС. Почти 86% из них работали в зоне один и более месяцев (83,9% из числа ликвидаторов 1986-87 гг.). Средняя продолжительность работы в зоне для ликвидаторов составляет 2,7 месяца, что незначительно превосходит данный показатель для ликвидаторов 1986-87 гг. - 2,5 месяца. Отметим также, что практически все ликвидаторы находились в зоне не больше полугода - 97,3%, для ликвидаторов 198687 гг. - 97,4% (рисунок 3).
126639 ликвидаторов, или более чем 81% от общего числа включённых в исследование, были вовлечены в ликвидационные работы в 1986-1987 гг. (рисунки 4, 5). Причём, если пик приезда ликвидаторов в зону приходится на 1986 г., то пик отъезда - на 1987 г. Из рисунков 6, 7 видно, что число въезжавших и покидавших чернобыльскую зону в 1986-1987 гг. ликвидаторов8 возрастает при выбранном разбиении времени, прошедшем после аварии. Динамика же интенсивности9 въезда в зону отличается от динамики интенсивности отъезда из зоны по этим же временным интервалам (рисунки 8, 9). Если интенсивность въезда для ликвидаторов 1986-87 гг. падает, то интенсивность отъезда для них имеет пик во втором полугодии 1986 г.
За период с 1986 г. по 1993 г. было идентифицировано всего 48 случаев заболевания лейкозами среди ликвидаторов, 41 из них среди ликвидаторов 1986-87 гг. Распределение случаев заболевания лейкозами среди ликвидаторов по дате постановки диагноза характеризуется некоторым повышением в сторону 1991-1993 гг. (рисунок 10). За 1991-1993 гг. было выявлено 28 случаев, 23 из которых приходятся на ликвидаторов 1986-1987 гг. Средний возраст всех случаев на 31 декабря 1993 г. составил 43 года, для случаев 1986-87 гг. въезда в зону данный показатель равнялся 44,1 годам. Что несколько выше, чем соответствующие средние возраста по всей исследуемой популяции ликвидаторов. При этом возрастное распределение случаев сходно с воз-
8 Ликвидаторы, въехавшие в зону Чернобыля в 1986-87 гг., но покинувшие её в 1988 г. и позже, не учитывались при построении диаграмм 6-9. Такие ликвидаторы составляют 4,6% от общего числа ликвидаторов 1986-1987 гг.
9 Интенсивность въезда (отъезда) - отношение числа въехавших в зону Чернобыля (выехавших из зоны Чернобыля) за определённый промежуток времени к величине данного промежутка, измеряется в чел./днях.
11Э
растным распределением всех ликвидаторов (рисунки 1, 11).
В таблицах 1 -8 представлены распределения случаев и контролей по исследуемым факторам риска. Рассмотрим в отдельности данные характеристики сначала для случаев всех дат въезда в зону и подобранных к ним контролей, а затем для случаев 1986-87 гг. въезда в зону и их контролей.
Все случаи. Процент неизвестных доз для случаев выше, чем для контролей (22,9% и 8,3%, соответственно), доля же случаев из интервала 150-
199 мГр более, чем в два раза меньше, чем доля контролей из того же дозового интервала (таблица
1). Поэтому, если в дозовом распределении для случаев имеется два пика (первый при дозе меньше 50 мГр, второй - при 200-249 мГр), то для контролей дозовое распределение "скошено” -постепенно понижается от интервала доз меньше 50 мГр до доз 250 мГр и более. Среднее значение дозы внешнего облучения для контролей - 109 мГр, несколько выше чем для случаев - 103 мГр. Пик въезда в зону Чернобыля для случаев приходится на 1986 г., тогда как среди контролей число въехавших в зону в 1986 г. и 1987 г. практически одинаково (таблица 2). Отметим также, что в среднем случаи въезжали в зону на 3 недели раньше, чем контроли. Число выехавших из чернобыльской зоны среди случаев постепенно уменьшается от года к году, начиная с 1986 г. по 1990 г. и далее, для контролей же существует пик отъезда, который приходится на 1987 г. (таблица 3). Распределения случаев и контролей по продолжительности пребывания в зоне схожи (таблица 4). Но следует отметить, что случаи в среднем находились в зоне дольше чем контроли, 107 и 90 дней соответственно.
Случаи 1986-87 гг. въезда в зону. 22% случаев не имеют доз, контролей же без доз только 7,9% (таблица 5). В дозовых распределениях для случаев и контролей можно отметить: два пика - при 50-99 мГр и 200-249 мГр - для случаев и один ярко выраженный пик - при 50-99 мГр - для контролей. Средняя доза у контролей больше, чем у случаев -134 мГр и 115 мГр соответственно. Процент въехавших за период с 1.01.87 г. по 30.06.87 г. значительно меньше для случаев - 12,2%, чем для кон-тролей - 23,8%. При этом случаи в среднем въезжали в зону на 20 дней раньше, чем контроли (таблица 6). Как видно из таблицы 7, для случаев существует два ярко выраженных пика отъезда из зоны - периоды с 1.07.86 г. по 30.09.86 г. и с 1.07.87 г. по 31.12.87 г., для контролей таких пика тоже два, но если последний пик как и у случаев -с 1.07.87 г. по 31.12.87 г., то первый - с 1.10.86 г. по 31.12.86 г. и к тому же данные пики менее выражены между собой (небольшая "седловина”), чем пики отъезда у случаев. В среднем случаи покидали зону на неделю раньше чем контроли. Отметим также, что из 9 случаев, въехавших в
зону до конца июня 1986 г., только 2 ликвидатора покинули зону в этот же период времени. Для случаев пик в распределении по продолжительности пребывания в чернобыльской зоне приходится на период от 1 до 2 месяцев, а для контролей такой пик - интервал от 1 до 3 месяцев (таблица 8). Случаи в среднем находились в зоне на две недели больше, чем контроли.
Расчёты СОЗ показали, что наблюдается значимое превышение заболеваемости лейкозами как среди всех ликвидаторов (СОЗ: 205, 99% ДИ: 105305), так и среди ликвидаторов 1986-87 гг. (СОЗ: 200, 95% ДИ: 118-282) в сравнении с мужским населением России за 1991-1993 гг. (таблица 9).
В таблицах 10, 11 представлены результаты оценки относительных рисков заболевания лейкозами среди ликвидаторов. Не установлено связи между риском заболевания лейкозами и исследуемыми факторами как для всех ликвидаторов, так и для ликвидаторов 1986-87 гг.
Обсуждение
Как свидетельствуют результаты эпидемиологических исследований (главным образом по когорте выживших после атомной бомбардировки в Хиросиме и Нагасаки) существует значимый превышающий риск возникновения лейкозов в популяциях, подвергшихся воздействию радиации [9-
11]. Рост заболеваемости лейкозами среди облучённых начался уже через 2 года после взрыва атомной бомбы в Японии, а значимое превышение уровня заболеваемости среди облучённых по сравнению с необлучёнными наблюдалось с 1950 г. или примерно через 5 лет после взрыва [12]. В результате последующих исследований в специально созданной когорте переживших атомную бомбардировку (Life Span Study) были получены значимые оценки коэффициентов радиационного риска лейкозов [13].
Представленный в статье анализ данных РГМДР охватывает случаи заболевания лейкозами среди ликвидаторов за почти восьмилетний период времени, прошедший после чернобыльской аварии. Этого времени вполне достаточно для возникновения радиационно-индуцированных лейкозов в популяции ликвидаторов. Но в отличие от японских исследований, где оценки радиационных рисков получены для когорты, подвергшейся воздействию высоких доз облучения (более 1 Гр) и со временем наблюдения в несколько миллионов человеко-лет, в случае наших исследований ликвидаторы получили малые дозы радиации (средняя доза 105 мГр) и со временем наблюдения меньше 1 миллиона человеко-лет, что недостаточно для того, чтобы найти статистически достоверные оценки дозовой зависимости возникающих среди ликвидаторов лейкозов внутрикогортными методами исследования. Использованным в анализе случай-контроль ме-
114
тодом также на сегодняшний день не удалось установить связи между риском заболевания лейкозами и выбранными факторами, в первую очередь из-за небольшого числа выявленных среди ликвидаторов лейкозов. Значимое же превышение заболеваемости лейкозами среди ликвидаторов по сравнению с мужским населением Российской Федерации ещё не свидетельствует, что данное превышение обусловлено только воздействием радиации на ликвидаторов, т.к. используемый показатель может быть обусловлен и другими отличиями, существующими между данными популяциями и которые могли повлиять на такое расхождение. Например, различный "скрининг” популяций. Более частое и глубокое медицинское наблюдение ликвидаторов может способствовать лучшему выявлению лейкозов [14]. Поэтому в будущих исследованиях, по возможности, следует делать акцент на непосредственную дозовую оценку риска заболевания лейкозами среди ликвидаторов при внутрипопуляционном (внутрико-гортном) сравнении, как на более точное свидетельство существования или отсутствия дозовой зависимости в возникновении лейкозов в облучённой популяции.
При обсуждении результатов анализа нельзя исключать возможности, что не все случаи заболевания лейкозами в популяции ликвидаторов попали в исследование: какая-то часть из них могла быть не зарегистрирована на сегодняшний день в силу существующей системы наблюдения и регистрации заболеваний в РГМДР; другая часть случаев лейкозов до сегодняшнего дня не прошла по разным причинам верификацию. Все эти лейкозы или часть из них, возможно, впоследствии, после их регистрации или подтверждения, пополнят общее число рассматриваемых за данный период времени лейкозов.
За наиболее корректную дату постановки диагноза в эпидемиологических исследованиях следует принимать дату первого обращения пациента к врачу по поводу заболевания, а этому критерию не удовлетворяют некоторые включённые в исследование случаи. Для них за дату постановки диагноза принимались, например, дата смерти, дата приготовления последнего мазка крови и др.. Только эти данные были нам доступны из представленных для верификации медицинских материалов. Так как работа по верификации диагнозов лейкозов постоянно ведётся в РГМДР, то уточнения дат постановки диагнозов в будущем вполне возможны.
В РГМДР продолжаются работы по верификации доз внешнего облучения, полученных ликвидаторами во время их пребывания в зоне ЧАЭС. Так как эти работы ещё не закончены, то нельзя исключать возможности изменения и корректировки в будущем существующих доз, использованных в представленном анализе и, как следствие, полу-
чение новых оценок риска. Но как показывают первые результаты работ по верификации доз ликвидаторов, больших групп заведомо недостоверных дозиметрических данных в РГМДР нет [5].
Безусловно, в последующих анализах при достаточном числе лейкозов необходимо учитывать разную радиационную обусловленность отдельных групп лейкозов, а также латентный период развития радиационно-индуцированных лейкозов (минимум 2 года).
Заключение
Ликвидаторы составляют группу повышенного радиационного риска. Поэтому данная группа особенно важна для исследований отдалённых эффектов, возникающих в облученных популяциях, и, в частности, эффектов в области малых доз. Являясь наиболее ранним и выраженным медицинским последствием облучения, лейкозы заслуживают первоочередного внимания в эпидемиологических исследованиях среди ликвидаторов. Хотя наблюдается значимое превышение в заболеваемости лейкозами среди ликвидаторов в сравнении с российской мужской популяцией за период 19911993 гг., на данный момент нельзя точно и с полной уверенностью оценить радиационную зависимость возникающих среди ликвидаторов лейкозов. Необходимы последующие исследования, которые на основе уже новых данных смогут более полно отразить ситуацию по заболеваемости лейкозами среди ликвидаторов, и, возможно, приведут к более значимым результатам в оценке радиационных рисков.
Литература
1. Ivanov V.K., Tsyb A.F., Maksyutov M.A., Rastopchin E.M., Gorsky A.I., Konogorov A.P., Checkin S.Yu., Pitkevich V.A., Mould R.F. Cancer morbidity and mortality among Chernobyl accident emergency workers residing in the Russian Federation//Curr. Oncol. - 1995. - V. 2, № 3. -P. 102-110.
2. Shigematsu I., Ito C., Kamada N., Akiyama M. and Sasaki H., eds. Effects of A-bomb radiation on the human body. - Tokyo, Japan: Harwood Academic Publishers, Bunkodo Co., Ltd., 1995.
3. Cardis E., Gilbert E.S., Carpenter L., Howe G., Kato
I., Armstrong B.K., Beral V., Cowper G., Douglas A., Fix J., Fry S.A., Kaldor J., Lave C., Salmon L., Smith P.G., Voelz G.L. and Wiggs L.D. Effects of low doses and low dose rates of external ionizing radiation: cancer mortality among nuclear industry workers in three countries //Radiat. Res. - 1995. - V 142. - P. 117-132.
4. Осечинский И.В., Мартиросов А.Р., Прошин А.Д., Михайлов Г.Н., Милютина Г.И., Зингерман Б.В., Абрамова М.М., Шорин Д.Ю., Кобеляцкий В.Ф., Абдулкадыров К.М., Самускевич И.Г. Эпидемиологический регистр лейкозов и других гемобластозов в Брянской области как инструмент исследования последствий аварии на Чернобыльской АЭС //Гематол. и трансфузиол. - 1994. - Т. 39, № 4. - С. 32-36.
11S
5. Питкевич В.А., Иванов В.К., Цыб А.Ф., Максютов М.А., Матяш В.А., Щукина Н.В. Дозиметрические данные Российского государственного медикодозиметрического регистра для ликвидаторов //Радиация и риск. - 1995. - Спец. вып. 2. - С. 3-44.
6. Breslow N.E. and Day N.E. Statistical Methods in Cancer Research. Vol. I. - The Analysis of Case-Control Studies. IARC Scientific Publication No. 32. - Lyon: IARC, 1980.
7. EGRET. Reference manual. - Seattle, WA: SERC, 1993.
8. Boyle P. and Parkin D.M. Statistical methods for regis-tries//Cancer Registration: Principles and Methods/Ed. by Jensen O.M., Parkin D.M., MacLennan R., Muir C.S. and Skeet R.G. IARC Scientific Publication No. 95. -Lyon: IARC, 1991. -P. 126-158.
9. Health effects of exposure to low levels of ionizing radiation (BEIR V). - Washington, DC: National Academy Press, 1990.
10. ICRP. Recommendations of the International Commission on Radiological Protection. ICRP Publication 60. -Oxford: Pergamon Press, 1991.
11. Sources and Effects of Ionizing Radiation//New York: United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation, 1988.
12. Tokuoka S. and Inai K. Late radiation effects in atomic bomb survivors: a review//Cancer and aging/Ed. by Ma-cieira-Coelho A. and Nordenskjold B. - Boca Raton: CRC Press, 1990. - P. 164-185.
13. Preston D.L., Kuzumi S., Tomonaga M., Izumi S., Ron E., Kuramoto A., Kamada N., Dohy H., Matsui T., Nonaka H., Thompson D.E., Soda M. and Mabu-chi K. Cancer incidence in atomic bomb survivors. Part III: leukemia, lymphoma and multiple myeloma, 1950-1987//Radiat. Res. - 1994. - V. 137. - P. S68-S97.
14. Ivanov V.K., Tsyb A.F., Maksyutov M.A., Pitkevich V.A., Gorsky A.I., Rastopchin E.M., Korelo A.M., Checkin S.Yu., Konogorov A.P. and Nilova E.V. Radiation epidemiological analysis of the data of the National Chernobyl registry of Russia: prognostication and facts nine years after the accident//Radiation Protection Dosimetry. - 1996. - V. 64, № 1/2. - P. 121-128.
116
Таблица 1
Распределение случаев заболевания лейкозами среди ликвидаторов и подобранных к ним контролей по дозе внешнего облучения
Доза (мГр) Случаи Контроли Все
Средняя доза 103 109 108
Интервал 1 - 250 1 - 251 1 - 251
< 50 12 (25,0%) 48 (25,0%) 60 (25,0%)
50 - 99 8 (16,7%) 41 (21,4%) 49 (20,5%)
100 - 149 6 (12,5%) 27 (14,1%) 33 (13,7%)
150 - 199 3 (6,2%) 27 (14,1%) 30 (12,5%)
200 - 249 7 (14,6%) 26 (13,5%) 33 (13,7%)
250+ 1 (2,1%) 7 (3,6%) 8 (3,3%)
Нет данных 11 (22,9%) 16 (8,3%) 27 (11,3%)
Всего 48 (100%) 192 (100%) 240 (100%)
Таблица 2
Распределение случаев заболевания лейкозами среди ликвидаторов и подобранных к ним контролей по дате въезда в чернобыльскую зону
Дата въезда (год) Случаи Контроли Все
Средняя дата (день/месяц/год) 07/04/87 28/04/87 24/04/87
Интервал (день/месяц/год) 26/04/86-20/12/90 26/04/86-14/12/89 26/04/86-20/12/90
1986 25 (52,1%) 80 (41,7%) 105 (43,8%)
1987 16 (33,3%) 78 (40,6%) 94 (39,2%)
1988 5 (10,4%) 28 (14,6%) 33 (13,7%)
1989 1 (2,1%) 6 (3,1%) 7 (2,9%)
1990 1 (2,1%) 0 (0,0%) 1 (0,4%)
Всего 48 (100%) 192 (100%) 240 (100%)
Таблица Э
Распределение случаев заболевания лейкозами среди ликвидаторов и подобранных к ним контролей по дате отъезда из чернобыльской зоны
Дата отъезда (год) Случаи Контроли Все
Средняя дата (день/месяц/год) 23/07/87 27/07/87 27/07/87
Интервал (день/месяц/год) 30/05/86-03/03/92 30/04/86-14/03/91 30/04/86-03/03/92
1986 19 (39,6%) 68 (35,4%) 87 (36,2%)
1987 17 (35,4%) 78 (40,6%) 95 (39,6%)
1988 9 (18,7%) 35 (18,2%) 44 (18,3%)
1989 2 (4,2%) 8 (4,2%) 10 (4,2%)
1990+ 1 (2,1%) 3 (1,6%) 4 (1,7%)
Всего 48 (100%) 192 (100%) 240 (100%)
Таблица 4
Распределение случаев заболевания лейкозами среди ликвидаторов и подобранных к ним контролей по продолжительности пребывания в чернобыльской зоне
Продолжительность пребывания (месяцы) Случаи Контроли Все
Средняя продолжительность (дни) 107 90 93
Интервал (дни) 7 - 1004 2 - 1783 2 - 1783
< 1 9 (18,8%) 28 (14,6%) 37 (15,4%)
1 - < 2 12 (25,0%) 54 (28,1%) 66 (27,5%)
2 - < 3 12 (25,0%) 53 (27,6%) 65 (27,1%)
3 - < 6 10 (20,8%) 51 (26,6%) 61 (25,4%)
6 - < 12 2 (4,2%) 1 (0,5%) 3 (1,3%)
12+ 3 (6,2%) 5 (2,6%) 8 (3,3%)
Всего 48 (100%) 192 (100%) 240 (100%)
117
Таблица S
Распределение случаев заболевания лейкозами среди ликвидаторов 1986-87 гг. и подобранных к ним контролей по дозе внешнего облучения
Доза (мГ р) Случаи Контроли Все
Средняя доза 115 134 130
Интервал 1 - 250 1 - 500 1 - 500
< 50 7 (17,1%) 22 (13,4%) 29 (14,1%)
50 - 99 8 (19,5%) 36 (22,0%) 45 (21,9%)
100 - 149 6 (14,6%) 26 (15,8%) 32 (15,6%)
150 - 199 3 (7,3%) 29 (17,7%) 32 (15,6%)
200 - 249 7 (17,1%) 29 (17,7%) 36 (17,6%)
250+ 1 (2,4%) 9 (5,5%) 10 (4,9%)
Нет данных 9 (22,0%) 13 (7,9%) 22 (10,7%)
Всего 41 (100%) 164 (100%) 205 (100%)
Таблица 6
Распределение случаев заболевания лейкозами среди ликвидаторов 1986-87 гг. и подобранных к ним контролей по дате въезда в чернобыльскую зону
Дата въезда (день/месяц/год) Случаи Контроли Все
Средняя дата 20/12/86 09/01/87 05/01/87
Интервал 26/04/86-25/11/87 26/04/86-27/12/87 26/04/86-27/12/87
26/04/86 - 31/05/86 5 (12,2%) 16 (9,8%) 21 (10,3%)
01/06/86 - 30/06/86 4 (9,8%) 11 (6,7%) 15 (7,3%)
01/07/86 - 30/09/86 11 (26,8%) 35 (21,3%) 46 (22,4%)
01/10/86 - 31/12/86 5 (12,2%) 24 (14,6%) 29 (14,1%)
01/01/87 - 30/06/87 5 (12,2%) 39 (23,8%) 44 (21,5%)
01/07/87 - 31/12/87 11 (26,8%) 39 (23,8%) 50 (24,4%)
Всего 41 (100%) 164 (100%) 205 (100%)
Таблица 7
Распределение случаев заболевания лейкозами среди ликвидаторов 1986-87 гг. и подобранных к ним контролей по дате отъезда из чернобыльской зоны
Дата отъезда (день/месяц/год) Случаи Контроли Все
Средняя дата 01/04/87 08/04/87 06/04/87
Интервал 30/05/86-24/01/89 30/04/86-14/03/91 30/04/86-14/03/91
26/04/86 - 31/05/86 1 (2,4%) 6 (3,7%) 7 (3,4%)
01/06/86 - 30/06/86 1 (2,4%) 7 (4,3%) 8 (3,9%)
01/07/86 - 30/09/86 10 (24,4%) 24 (14,6%) 34 (16,6%)
01/10/86 - 31/12/86 7 (17,1%) 37 (22,5%) 44 (21,5%)
01/01/87 - 30/06/87 6 (14,6%) 32 (19,5%) 38 (18,5%)
01/07/87 - 31/12/87 11 (26,8%) 47 (28,7%) 58 (28,3%)
01/01/88+ 5 (12,2%) 11 (6,7%) 16 (7,8%)
Всего 41 (100%) 164 (100%) 205 (100%)
118
Таблица 8
Распределение случаев заболевания лейкозами среди ликвидаторов 1986-87 гг. и подобранных к ним контролей по продолжительности пребывания в чернобыльской зоне
Продолжительность пребывания (месяцы) Случаи Контроли Все
Средняя продолжительность (дни) 102 88 91
Интервал (дни) 7 - 1004 2 - 1783 2 - 1783
< 1 9 (22,0%) 30 (18,3%) 39 (19,0%)
1 - < 2 11 (26,8%) 48 (29,3%) 59 (28,8%)
2 - < 3 9 (22,0%) 48 (29,3%) 57 (27,8%)
3 - < 6 8 (19,4%) 32 (19,5%) 40 (19,5%)
6 - < 12 2 (4,9%) 1 (0,6%) 3 (1,5%)
12+ 2 (4,9%) 5 (3,0%) 7 (3,4%)
Всего 41 (100%) 164 (100%) 205 (100%)
Таблица 9
Наблюдаемое (Н) и ожидаемое (О) число случаев заболевания лейкозами среди ликвидаторов, стандартизованное отношение по заболеваемости (СОЗ)* с 95% и 99% доверительными интервалами (ДИ) в 1991-1993 гг.
Н О СОЗ 95% ДИ 99% ДИ
Все ликвидаторы 28 13,6 205 129 - 281 105 - 305
Ликвидаторы 1986-87 гг. 23 11,5 200 118 - 282 92 - 308
* Данное отношение в зарубежной литературе по статистическим методам в эпидемиологии известно как standardized incidence ratio (SIR).
Таблица 10
Относительный риск (ОР), 95% доверительный интервал (ДИ) и значение х2 тестовой статистики по случаям заболевания лейкозами среди ликвидаторов в зависимости от даты въезда в чернобыльскую зону, даты отъезда из чернобыльской зоны, продолжительности пребывания в зоне, дозы внешнего облучения
Нулевая группа Г руппы риска х2 Степени свободы Р ОР (отношение шансов) 95% ДИ
Дата въезда в чернобыльскую зону (годы)
1987 - 1990 1986 2,26 1 0,13 1,75 0,85 - 3,61
1988 - 1990 1987 1986 2,27 2 0,32 0,96 1,71 0,35 - 2,64 0,64 - 4,58
Дата отъезда из чернобыльской зоны (годы)
1987+ 1986 0,48 1 0,49 1,35 0,58 - 3,11
1988+ 1987 1986 0,69 2 0,71 0,81 1,19 0,34 - 1,93 0,45 - 3,15
Продолжительность пребывания в чернобыльской зоне (месяцы)
< 3 3+ 0,05 1 0,82 1,09 0,52 - 2,28
< 1 1 - < 2 2 - < 3 3+ 0,84 3 0,84 0,63 0,63 0,74 0,21 - 1,86 0,21 - 1,93 0,24 - 2,26
Доза (мГр)
< 200 200+ 0,16 1 0,69 1,22 0,47 - 3,18
< 100 100 - 199 200+ 0,34 2 0,85 0,82 1,14 0,33 - 2,05 0,42 - 3,12
119
Таблица 11
Относительный риск (ОР), 95% доверительный интервал (ДИ) и значение х2 тестовой статистики по случаям заболевания лейкозами среди ликвидаторов 1986-87 гг. в зависимости от даты въезда в чернобыльскую зону, даты отъезда из чернобыльской зоны, продолжительности пребывания в зоне, дозы внешнего облучения
Нулевая группа Г руппы риска х2 Степени свободы Р ОР (отношение шансов) 95% ДИ
Дата въезда в чернобыльскую зону (годы)
1.01.87 - 31.12.87 1.07.86 - 31.12.86 26.04.86 - 30.06.86 1,89 2 0,39 1,48 2,27 0,63 - 3,49 0,68 - 7,57
1.07.87 - 31.12.87 1.01.87 - 30.06.87 1.10.86 - 31.12.86 1.07.86 - 30.09.86 26.04.86 - 30.06.86 4,93 4 0,30 0,39 0,87 1,35 1,67 0,11 - 1,32 0,27 - 2,79 0,49 - 3,70 0,48 - 5,81
Дата отъезда из чернобыльской зоны (годы)
1.10.86+ 26.04.86 - 30.09.86 1,19 1 0,28 1,71 0,65 - 4,49
1.07.87+ 1.01.87 - 30.06.87 1.10.86 - 31.12.86 26.04.86 - 30.09.86 1,88 3 0,60 0,67 0,77 1,43 0,24 - 1,86 0,26 - 2,26 0,46 - 4,46
Продолжительность пребывания в чернобыльской зоне (месяцы)
< 3 3+ 0,81 1 0,37 1,50 0,63 - 3,56
< 1 1 - < 2 2 - < 3 3+ 1,60 3 0,66 0,72 0,58 1,02 0,24 - 2,17 0,18 - 1,91 0,30 - 3,52
Доза (мГр)
< 200 200+ 0,01 1 0,92 1,05 0,40 - 2,76
< 100 100 - 199 200+ 0,63 2 0,73 0,69 0,89 0,28 - 1,73 0,31 - 2,53
120
Число ликвидаторов Число ликвидаторов
50000 т
40000 --
30000 --
20000 --
10000 --
□ Все ликвидаторы
□ Ликвидаторы 1986-87 гг.
20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60+
Возраст, годы
0
Рис. 1. Возрастное распределение ликвидаторов на 31 декабря 1993 г.
50000 -г
□ Все ликвидаторы
□ Ликвидаторы 1986-87 гг.
40000 ---
30000 ---
20000 ---
10000 ---
+
< 50 50 - 99 100 - 149 150 - 199
Доза, мГ р
200 - 249
250+
0
Рис. 2. Распределение ликвидаторов по дозе внешнего облучения.
121
Число ликвидаторов
50000 -г
40000 --
30000 --
20000 --
10000 --
□ Все ликвидаторы
□ Ликвидаторы 1986-87 гг.
І і ' і і і—Г
[0, 1) [1, 2) [2, 3) [3, 6) [6, 12) 12+
Продолжительность пребывания в чернобыльской зоне, месяцы
Рис. 3. Распределение ликвидаторов по продолжительности пребывания в чернобыльской зоне.
о
р
о
т
а
д
и
в
к
и
л
о
л
с
и
1986 1987 1988 1989
Дата въезда в чернобыльскую зону, годы
1990
Рис. 4. Распределение ликвидаторов по дате въезда в чернобыльскую зону.
122
0
Число ликвидаторов
1986 1987 1988 1989 1990+
Дата отъезда из чернобыльской зоны, годы
Рис. 5. Распределение ликвидаторов по дате отъезда из чернобыльской зоны.
70000
г-
со
<0
00
о
в
о
р
о
т
а
д
и
в
к
и
л
о
л
с
и
Ч
60000-
50000-
40000-
30000-
20000-
10000-
0
I г
26.04.86 - 30.06.86 1.07.86 - 31.12.86 1.01.87 - 31.12.87
Дата въезда в чернобыльскую зону (день. месяц. год)
Рис. 6. Распределение ликвидаторов 1986-87 гг. по дате въезда в чернобыльскую зону.
123
7
со
<0
8 9
ш
о
р
о
т
а
д
и
ш
к
и
л
о
л
с
и
т
70000
60000-
50000-
40000-
30000-
20000-
10000-
26.04.86 - 30.06.86 1.07.86 - 31.12.86 1.01.87 - 31.12.87
Дата отъезда из чернобыльской зоны (день.месяц.год)
Рис. 7. Распределение ликвидаторов 1986-87 гг. по дате отъезда из чернобыльской зоны.
400 -г
350 --- -
300 --
5 X
5 250
.о
о 200
х
ш
х 150
ш
I-
X
100 --
50 --- -
+
+
26.04.86 - 30.06.86 1.07.86 - 31.12.86 1.01.87 - 31.12.87
Дата въезда в чернобыльскую зону (день.месяц.год)
Рис. 8. Интенсивность въезда в чернобыльскую зону ликвидаторов 1986-87 гг.
124
0
0
Число случаев
400 у 350 -300 --
250 ................................ ...............................
200 ..............................................................................
150................................. ........ .....
100..... ........................... ......................... ......................
50...... .......... ........ .....
0 -I-------------------------1-------------------------1-----------------------------1
26.04.86 - 30.06.86 1.07.86 - 31.12.86 1.01.87 - 31.12.87
Дата отъезда из чернобыльской зоны (день.месяц.год)
Рис. 9. Интенсивность отъезда из чернобыльской зоны ликвидаторов 1986-87 гг.
8 --
6 --
4 --
2 --
0 4J—------1+1—--------1+1—----1+1—--------1+1—------1+1—----1+1—----------1+1——
1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993
Дата постановки диагноза, годы
Рис. 10. Распределение случаев заболевания лейкозами среди ликвидаторов по дате постановки диагноза.
125
□ Все случаи
□ Случаи среди ликвидаторов 1986-87 гг.
5
X
сі
с;
О)
X
.0
н
о
о
X
ш
О
X
ф
н
X
Число случаев
18 Т 15 -12 --
9 --
6
3 --
ПИ
-Н—1-----Ч-1—1----Ч-1—1----Ч-1—1----Ч-1—1----Ч-1—1----Ч-1—1------Ч-1—1—ч
20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60+
Возраст, годы
Рис. 11. Возрастное распределение случаев заболевания лейкозами среди ликвидаторов
на 31 декабря 1993 г.
0
126
