CC BY
167
УДК 616.155.194.8-02-039.78:618.3-06 ББК 57.3
АНАЛИЗ СОВРЕМЕННЫХ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О ФОРМИРОВАНИИ КРИТИЧЕСКИХ ПЕРИОДОВ ПРИ ВОЗНИКНОВЕНИИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫХ АНЕМИЙ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ И КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ФЕРРОПРЕПАРАТОВ (ОБЗОР)
МАВЛЯНОВИ.Р.1,ЖАРЫЛКАСЫНОВА Г.Ж.2, ХОДЖИЕВА Г.С.2, ЮЛДАШОВА Р.У.2
1 ТашИУВ, Ташкент, Узбекистан
2 Бух.ГосМИ, Бухара, Узбекистан
e-mail: [email protected]
Аннотация
В данной статье рассматриваются причины развития железодефицитной анемии и принципы ее фармакотерапии, приводится современные данные о эффективности железосодержащих препаратов, особенностях фармакокинетики препаратов различных фармакологических групп (двух- и трехвалентного железа), а также возможных побочных эффектах ферропрепаратов и механизмах их развития. Приведены итоги клинико-экономического анализа применения лекарственных препаратов железа.
Ключевые слова: железодефицитная анемия, критические периоды, препараты железа, фармакологический анализ, клинико-экономический анализ.
Актуальность. Анемия и анемический синдром, вызываемый многими причинами, относятся к наиболее часто встречающимся патологическим состояниям, с которыми ежедневно приходится сталкиваться врачам общей практики. В эту группу входят различные заболевания и патологические состояния, характеризующиеся уменьшением содержания гемоглобина и/или эритроцитов в единице объема крови, что приводит к нарушению снабжения тканей кислородом [7, 10, 13, 14, 15, 16, 18, 20, 25, 32]. Число эритроцитов служит менее объективным показателем анемии, так как эритропения не всегда коррелирует со степенью снижения уровня гемоглобина. Поэтому в общей практике основным доказательством наличия анемии и критерием оценки степени ее тяжести является содержание гемоглобина.
Самой распространенной формой является железодефицитная анемия (ЖДА). В детском возрасте она составляет примерно 90% от всех анемий. Данные официальной статистики Министерства здравоохранения Российской Федерации свидетельствуют о неуклонном росте заболеваемости анемией детей и подростков: заболеваемость анемиями у детей в возрасте от 0 до 14 лет в 1992 г. составила 452 случая на 100 тыс. населения детского возраста, а в 2002 г. - 1821,8 случая. Длительная ЖДА приводит к формированию полиорганной
патологии [3-5, 53, 56, 62], так как железо входит в состав ферментов геминовой природы, принимающих участие в транспорте кислорода и ликвидации перекисей, а также негеминовой природы, обеспечивающих энергетические и пластические процессы, происходящие в различных тканях [6, 7].
А в патогенезе анемий среди онкологических больных занимает дефицит железа, развивающийся вследствие основного заболевания и/или его лечения. В условиях недостатка железа в организме эффективность терапии эритропоэтином (ЭП) значительно снижается. Использование пероральных препаратов железа ограничено вследствие плохого всасывания из желудочно-кишечного тракта и побочных эффектов. В то же время, по данным многочисленных исследований, внутривенные препараты железа значительно увеличивают эффективность ЭП у пациентов с анемией, обусловленной химиотерапией (ХТ). Патогенез развития анемии при злокачественных новообразованиях сложен. Она может возникать в результате расстройств коагуляции, сопутствующих заболеваний, гемолиза, наследственных болезней, почечной недостаточности, на фоне приема лекарственных препаратов, алиментарного фактора (недостаточность железа, витаминов, фолиевой кислоты и т.д.), в результате
неопластического процесса и т.д. Кроме того, причиной анемии может быть и противоопухолевое лечение. Некоторые химиотерапевтические агенты могут быть причиной развития анемии, влияя на эритропоэз. Анемия часто развивается у пациентов, получающих режимы ХТ на основе препаратов платины, которые уменьшают продукцию ЭП почками. Миелосупрессивный эффект цитостатических препаратов может накапливаться с каждым новым курсом ХТ. Результаты исследования ECAS показали, что доля пациентов с анемией до начала лечения составляла 19,5%, а к пятому курсу ХТ увеличивалась до 46,7%. Другими факторами риска развития анемии являются изначально низкий уровень гемоглобина, гормонотерапия (ГТ) за последние 6 месяцев, лучевая терапия (>20% скелета) в анамнезе, высокотоксичная миелосупрессивная терапия в анамнезе, хронические воспалительные заболевания. На частоту и выраженность анемии также влияют дозы препаратов, их комбинации, длительность режимов ХТ, проведение высокотоксичной миелосупрессивной терапии (в т.ч. с трансплантацией костного мозга). На фоне анемии развивается усталость, которая в свою очередь негативно влияет на качество жизни пациента [2]. В ряде экспериментальных исследований было показано кардио-, нефро - и нейропротективное действия ЭП и его аналогов, напрямую не связанные со стимуляцией эритропоэза и увеличением транспорта кислорода кровью. Одним из плейотропных механизмов органопротективного действия препаратов рекомбинатного человеческого ЭП считают торможение апоптоза различных типов клеток, что способствует уменьшению повреждения клеток миокарда и коры головного мозга под действием гипоксии, в частности, в условиях ишемии-реперфузии, а также эндотелиальных клеток под действием гипергликемии. Препараты ЭП ингибируют экспрессию противовоспалительных цитокинов (фактора некроза опухолей б, интерлейкина-1, -6), что также опосредованно препятствует процессам программируемой клеточной гибели. Установлено также, что препараты рекомбинантного человеческого ЭП стимулируют неоваскуляризацию миокарда и способствуют регенерации нервной ткани [12, 54, 63].
По данным Дворецкого Л.И., результаты его исследований могут свидетельствовать в пользу
гипотезы, что у ряда больных, в частности у молодых женщин, одной из причин развития ЖДА может быть врожденная недостаточность депонированного железа (вследствие некорригированного дефицита железа у матери во время беременности), которая после менархе переходит из состояния латентного дефицита железа в манифестную ЖДА. Курс насыщающей терапии препаратами железа восполняет его недостаток в депо, поэтому после завершения курса лечения рецидива ЖДА не развивается. По его данным эффективность ферротерапии существенно зависит от трех факторов: формы железа (соли железа или железосодержащие комплексы), суточной дозировки элементарного железа и содержания элементарного железа в одной таблетке. При тяжелой форме анемии таблетированные препараты железа с хорошей биодоступностью обеспечивают высокий темп прироста уровня гемоглобина [11].
Поэтому проблема железодефицитных состояний (ЖДС), хотя и не является новой для медицинской науки и практики, остается очень актуальной и широко изучаемой.
Железо распределено в организме человека неравномерно. Приблизительно 2/3 (58%) его содержится в гемоглобине эритроцитов и представляет собой гемоглобиновый фонд железа. Относительно много железа в миоглобине - 8%. В организме человека более 70 белков и ферментов, в структуре которых имеется железо. В том числе трансферрин и лактоферрин, которые выполняют роль транспортных белков, переносящих железо (транспортный фонд железа). Железо, переносимое трансферрином, составляет около 1%. Запасы железа в организме (депо, запасной фонд), составляющие около 1/3 всего железа в организме человека, существуют в двух формах: в виде ферритина (до 70%) и гемосидерина (до 30%).
Количество железа в депо может быть охарактеризовано с помощью определения сывороточного ферритина (СФ). На сегодняшний день СФ является единственным международно признанным маркером запасов железа в организме человека.
Конечный продукт обмена железа -гемосидерин, который откладывается в тканях. Образование специализированных молекул для абсорбции железа из пищи, его всасывания, транспорта и депонирования защищает организм от свободного железа, которое
вследствие его каталитического действия в реакции Бе2+Л Реэ+ образует гидроксильные радикалы, способные вызывать повреждение клеточных мембран и гибель клеток.
Метаболизм железа у здорового человека представляет собой замкнутый цикл. В процессе разрушения старых эритроцитов освобождается железо, которое утилизируется макрофагами и опять используется для построения гема. Физиологические потери железа с биологическими жидкостями и слущенным эпителием желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) ежедневно составляет около 1 мг железа. Ровно столько же железа способно всасываться в ЖКТ из продуктов питания.
Железо является важнейшим кофактором ферментов в митохондриальной дыхательной цепи, в цитратном цикле, в синтезе ДНК, играет важную роль в связывании и транспорте кислорода гемоглобином и миоглобином; белки, содержащие железо необходимы для метаболизма коллагена, катехоламинов, тирозина, продукции интерлейкинов, Т-киллеров, Т-супрессоров и др. Становится очевидным, что дефицит железа (ДЖ) оказывает системное влияние на жизненно важные функции организма, особенно в критические периоды роста и умственного развития. У детей раннего возраста это проявляется задержкой психомоторного развития (запаздывание предречевых и речевых навыков, нарушения координации движений, изменение
поведенческих реакций и др.), у подростков -нарушениями когнитивных функций и умственных способностей (снижение памяти, концентрации внимания и мотивации обучения, эмоциональная лабильность и др.). Дефицит железа у детей приводит к росту инфекционной заболеваемости органов дыхания и ЖКТ. В большинстве случаев после лечения ферропрепаратами (ФП) нарушенные функции быстро восстанавливаются, однако в ряде случаев последствия дефицита железа могут сохраняться в течение длительного времени и даже пожизненно.
Причины развития сидеропенических состояний разнообразны. Среди основных причин дефицита железа у детей выделяют недостаточное поступление микроэлемента с пищей (алиментарный дефицит железа); повышенную потребность организма в железе в связи с быстрыми темпами роста ребенка; сниженную абсорбцию микроэлемента в кишечнике; повышенные потери железа.
Значимость каждой из перечисленных причин железодефицитной анемии меняется в зависимости от возрастного периода.
Антенатальными причинами являются наличие железодефицитной анемии или скрытого дефицита железа у матери во время беременности, осложненное течение беременности, нарушение маточно-
плацентарного кровообращения,
фетоматеринские и фетоплацентарные кровотечения, синдром фетальной трансфузии при многоплодной беременности [4, 17, 21, 22, 27, 28, 38, 42, 44, 47, 49, 50, 52, 57, 58].
К интранатальным причинам относятся фетоплацентарная трансфузия,
преждевременная или поздняя перевязка пуповины, интранатальные кровотечения из-за травматических акушерских пособий или аномалий развития плаценты и пуповины.
Постнатальные причины - это недостаточное поступление железа с пищей (искусственное вскармливание неадаптированными молочными смесями, коровьим и козьим молоком, вегетарианский, молочный или мучной рацион, несбалансированная диета, лишенная достаточного содержания мясных продуктов); повышенная потребность организма в железе у детей с ускоренными темпами роста (недоношенные, дети с большой массой тела при рождении, дети второго полугодия и второго года жизни, дети пре- и пубертатного возраста); повышенные потери железа из-за кровотечений различной этиологии, в том числе обильных и длительных кровотечений у девочек в период становления менструального цикла,
анатомических врожденных аномалий (дивертикул Меккеля, полипозы кишечника), нарушения кишечного всасывания в результате воспаления, аллергического отека слизистой оболочки, лямблиоза, инфицированности Helicobacter, употребления продуктов, тормозящих абсорбцию железа; нарушение обменажелеза в организме (нарушение перехода Fe3+ A Fe2+) из-за гормональных изменений (недостаток андрогенов), дефицита
аскорбиновой кислоты, атрофического гастрита, приводящих к недостаточному образованию гастроферрина.
Во время гестации организм женщины требует железо в больших количествах, причем с прогрессированием беременности частота ДЖ в организме матери возрастает в 3-3,5 раза. Таким образом, к рождению ребенка железодефицит в скрытой или явной форме
имеется у всех без исключения беременных [34, 61].
Лабораторную диагностику ЖДА осуществляют с помощью общего анализа крови (ОАК), выполненного "ручным" методом; анализа крови, выполненного на автоматическом анализаторе крови;
биохимических исследований крови. При оценке гемограммы, выполненной "ручным" методом, выявляют гипохромный,
микроцитарный, регенераторный тип анемии. При этом определяются снижение гемоглобина (<110 г/л), нормальное или сниженное (<3,8х1012/л) количество эритроцитов, снижение цветового показателя (<0,76), нормальное или слегка повышенное содержание ретикулоцитов (0,21,2%), увеличение СОЭ (>12-16 мм/ч), анизоцитоз (характерны микроциты) и пойкилоцитоз эритроцитов. Ошибка определения параметров может достигать 5%. При оценке гемограммы, выполненной с помощью автоматического анализатора крови, наиболее рано определяется повышение показателя выраженности анизоцитоза эритроцитов - RDW (норма <14,5%), регистрируется микроцитоз, то есть снижение среднего объема эритроцитов - MCV (норма 8094 фл), выявляется снижение среднего содержания гемоглобина в эритроците - МСН (норма 27-31 пг) и средней концентрации гемоглобина в эритроците - МСНС (норма 32-36 г/л). Ошибка в определении параметров значительно ниже, чем при " ручном" методе и составляет менее 1%.
При биохимическом исследовании крови проявляются основные диагностические критерии железодефицитной анемии: снижение уровня ферритина сыворотки (СФ) менее 30 нг/мл, понижение концентрации сывороточного железа (СЖ) менее 12,5 мкмоль/л, повышение уровня общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) выше 69 мкмоль/л, падение коэффициента насыщения трансферрина железом (НТЖ) ниже 17%. При этом необходимо иметь в виду, что снижение уровня СФ - наиболее ранний и важный критерий дефицита железа, однако ферритин является белком острой фазы воспаления, его концентрация на фоне воспаления или беременности будет повышенной и "замаскирует" имеющийся дефицит железа. Показатель СЖ также не стабилен, так как имеется суточный ритм колебания железа в организме, а также зависимость от диеты.
Необходимости исследования миелограммы для диагностики ЖДА нет. Морфология клеток костного мозга при дефиците железа характеризуется нормобластной гиперплазией с преобладанием полихроматофильных или оксифильных нормобластов с уменьшением объема цитоплазмы, снижением процента сидеробластов и гемосидерина в клетках до полного их отсутствия. Важно провести дифференциальную диагностику ЖДА до начала лечения во избежание ошибочных заключений и неоправданного назначения ферропрепаратов. Необходимо принимать во внимание следующие заболевания:
- анемия при хронических болезнях -самостоятельная нозологическая форма, имеющая код по МКБ-10 - Б63.8 (АХЗ). Признаками АХЗ, схожими с железодефицитной анемией, являются снижение концентрации гемоглобина, уменьшение количества эритроцитов, микроцитарный характер анемии, норморегенераторный характер анемии, снижение концентрации СЖ, увеличение СОЭ. Особенностями АХЗ, отличающими ее от железодефицитной анемии, являются наличие основного хронического заболевания (хронические инфекции - туберкулез, остеомиелит и др., ДБСТ, хронические заболевания печени, злокачественные новообразования), нарушение метаболизма железа при его достаточном количестве в организме, снижение ОЖСС, нормальное или повышенное содержание СФ. На сегодняшний день главным звеном в патогенезе АХЗ считается гиперпродукция провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-б, интерлейкины-1, -6, -10, у-интерферон. Они приводят к угнетению синтеза эритропоэтина и значительно снижают его эффекты, направленные на усиление пролиферации и созревания эритроидных предшественников, а также усиливают свободнорадикальные реакции и процессы апоптоза [7, 8, 9, 10]. Выраженность анемии при ВЗК может усиливаться вследствие действия других факторов (повторных эпизодов кровопотерь, влияния лекарственных средств, дефицита витаминов и др.);
- атрансферринемия - заболевание, связанное со снижением образования или отсутствием трансферрина. Может наследоваться по аутосомно-рецессивному типу или развиваться при циррозе печени, нефротическом синдроме, новообразованиях. Признаками данной анемии являются клиника тяжелой анемии, подобной
ЖДА, гипохромия, снижение СЖ. Отличают ее от железодефицитной анемии полное отсутствие эффекта от лечения препаратами железа; симптомы гемосидероза лимфоидной системы, преимущественно ЖКТ, эндокринных органов и сердца; возможная артропатия с сидерозом синовиальных оболочек; снижение ОЖЖС; отсутствие трансферрина;
- сидеробластные (сидероахристические анемии) - гетерогенная группа наследственных или приобретенных заболеваний, при которых имеется дефект ферментов, участвующих в синтезе порфиринов и гема, вследствие чего нарушается утилизация железа. Для всех форм сидеробластных анемий характерны
гипохромия эритроцитов, значительное увеличение показателя выраженности анизоцитоза эритроцитов - снижение числа ретикулоцитов.
В отличие от железодефицитной анемии при данной анемии имеются высокий уровень СЖ (в 2-3 раза превышающий норму) и НТЖ (до 100%), повышенные значения СФ, выраженный тканевой гемосидероз, в костном мозге обнаруживаются "кольцевидные" сидеробласты - клетки с расположенными вокруг ядра гранулами гемосидерина.
Целью терапии железодефицитных состояний является устранение дефицита железа и восстановление его запасов в организме. Добиться этого можно только при устранении причины, лежащей в основе ЖДА и одновременном возмещении дефицита железа в организме.
Основные принципы лечения ЖДА сформулированы Л.И. Идельсоном (1981):
1) возместить дефицит железа без лекарственных железосодержащих препаратов невозможно (иными словами, вылечить ЖДА диетой нельзя!);
2) терапия железодефицитных состояний должна проводиться преимущественно препаратами железа для перорального приема;
3) терапия железодефицитной анемии не должна прекращаться после нормализации уровня гемоглобина;
4) гемотрансфузии при железодефицитной анемии должны проводиться только строго по жизненным показаниям.
Диетотерапия должна быть одной из составляющих терапии железодефицитной анемии у детей. В настоящее время общепризнано, что даже полноценная и сбалансированная по основным ингредиентам
диета не устраняет дефицит железа, но она позволяет "покрыть" физиологическую потребность организма в этом эссенциальном микроэлементе [17, 19, 22, 30, 33, 35]. Всасывание железа из пищевых продуктов ограничено. Средняя биодоступность железа из обычного рациона не превышает 10%. При подборе диеты важно ориентироваться не на содержание железа в продуктах питания, а на его форму [19, 36]. Именно форма железа определяет процент его всасывания и усвоения. Гемовое железо, содержащееся в мясе животных и птицы в виде гемоглобина и миоглобина, усваивается на 20-30%. Из негемовых ферропротеинов (ферритина, гемосидерина, содержащихся в печени, в рыбе, а также лактоферрина, содержащегося в молоке) железо усваивается в значительно меньшем количестве, чем из мясных продуктов, хотя общее содержание железа в печени, например, в 3 раза больше, чем в мясе. Негемовое железо, находящееся в продуктах растительного происхождения, таких как овощи, фрукты, злаки в виде солей, фитоферритина, усвивается не более, чем на 2-5%, кроме того, его всасываемость во многом зависит от содержания в рационе веществ, ингибирующих или потенцирующих всасывание железа.
Современные препараты железа разделяют на две группы: ионные железосодержащие препараты (солевые, полисахаридные соединения железа) и неионные соединения, то есть препараты, представленные гидроксид-полимальтозным комплексом (ГПК) трехвалентного железа (Мальтофер, Феррум Лек).
Особенностью этих препаратов является то, что поступление железа из кишечника в кровь происходит путем активного всасывания, в отличие от солевых соединений железа, всасывание которых происходит по градиенту концентрации. Это важно, поскольку исключается возможность передозировки препаратов железа, содержащих гидроксид-полимальтозный комплекс трехвалентного железа. Оставшееся не абсорбированным железо выводится с фекалиями. Солевые препараты железа в просвете кишечника взаимодействуют с компонентами пищи и другими лекарствами, что затрудняет абсорбцию железа. Поэтому препараты железа этой группы назначаются за час до еды. При взаимодействии железа из ионных соединений со слизистой кишечника образуются свободные
радикалы, усиливающие повреждающее действие на слизистую кишечника соединений железа, что проявляется диспепсическими расстройствами вплоть до некроза слизистой. При плохой переносимости солевых препаратов железа их можно принимать и во время еды, что уменьшит побочные проявления, но и всасывание железа, в свою очередь, будет ухудшаться. Солевые препараты железа нельзя запивать чаем, молоком и сочетать их с приемом некоторых медикаментов (тетрациклинов, левомицетина, препаратов кальция, антацидов, пеницилламина), поскольку при этом снижается усвояемость железа. Препараты неионного железа не взаимодействуют с компонентами пищи и лекарствами, что позволяет использовать эти препараты, не нарушая режима питания детей (препараты можно добавлять в пищу, соки) и схемы терапии сопутствующей патологии (если есть необходимость в проведении такого лечения).
Свойствами и преимуществами препаратов на основе ГПК являются высокая эффективность; высокая безопасность (нет риска передозировки, интоксикации и отравления); отсутствие потемнения зубов и десен; приятный вкус, который нравится детям; отличная переносимость, которая определяет регулярность лечения; отсутствие
взаимодействия с медикаментами и продуктами питания; наличие антиоксидантных свойств; существование лекарственных форм для всех возрастных групп (капли, сироп, таблетки, жевательные таблетки, разовые ампулы, препарат железа с фолиевой кислотой для беременных женщин).
Терапию железодефицитной анемии предпочтительно проводить препаратами для приема внутрь. При назначении любых препаратов железа необходимо рассчитывать индивидуальную потребность в нем для каждого пациента, исходя из того, что терапевтическая доза препаратов железа должна быть достаточной для нормализации уровня гемоглобина и восполнения запасов железа в костном мозге. Оптимальная суточная доза элементарного железа составляет 4-6 мг/кг. Парентеральные (внутримышечные,
внутривенные) препараты железа показаны при тяжелой форме ЖДА (около 3% больных), непереносимости оральных препаратов железа (тошнота, рвота, диарея), наличии синдрома нарушенного всасывания, язвенной болезни или
операций на ЖКТ, необходимости быстрого насыщения организма железом [1, 4, 7, 60].
Об эффективности терапии
железодефицитной анемии можно судить по таким показателям, как ретикулоцитарная реакция (увеличение уже через 7-10 дней количества ретикулоцитов в 2 раза по сравнению с исходным); прирост уровня гемоглобина через 4 недели лечения (10 г/л и более в нед.); исчезновение клинических проявлений заболевания через 1-2 месяца лечения; преодоление тканевой сидеропении через 3-6 месяцев от начала лечения, что может быть зафиксировано по нормализации уровня СФ.
Нежелательные побочные реакции существенно снижают приверженность пациентов к лечению препаратами железа [4, 5], которая, кроме того, существенно зависит от стоимостных характеристик железосодержащих препаратов. Поэтому рациональный выбор препаратов железа должен осуществляться на основе данных клинико-экономического анализа, являющегося методологической основой доказательной медицины [6, 7]. При этом необходимо учитывать, что железо относится к металлам-переносчикам и является мощным катализатором образования свободных радикалов и активных форм кислорода [51]. Очевидно, что возможная активация процесса свободнорадикального окисления при применении препаратов железа в условиях анемии может обусловить необходимость сочетанного применения с ними средств фармакологической коррекции -
антиоксидантов. Вместе с тем, клинико-стоимостные характеристики препаратов двух-и трехвалентного железа при лечении железодефицитной анемии у различных категорий пациентов, а также роль свободнорадикального процесса в реализации эффектов железосодержащих препаратов до настоящего времени остаются малоизученными [26, 31, 39, 40, 41].
В связи с вышеизложенным выбор препаратов железа для ферротерапии является весьма сложной задачей. С одной стороны, нивелировать симптомы железодефицитного состояния можно, используя большой ассортимент препаратов железа,
представленных сегодня на фармацевтическом рынке. Для этого необходимо подобрать адекватно ситуации оптимальное содержание железа, применяемого перорально. С другой
стороны, пациенты, как правило, относятся к различным возрастным группам и имеют сопутствующие заболевания, различные ситуации железодефицитного состояния. Поэтому актуальной проблемой становится дифференцированный выбор препарата железа с учетом не только эффективности, но и переносимости, а также приверженности к проводимой терапии. Целью такого выбора является использование препарата,
обладающего наибольшей эффективностью в расчете на единицу стоимости [23, 24]. Решение поставленной задачи представляется возможным при использовании методов фармакоэкономического анализа.
Фармакоэкономические исследования
представляют собой комплексную оценку медицинской, социальной и экономической эффективности лечения. При этом оцениваются как экономические преимущества клинического применения лекарственных препаратов, так и затраты и результаты лечения. Что касается проведения клинико-экономического анализа в гематологии, то большинство работ из базы данных Университета Йорка по экономическим исследованиям в гематологии представляют собой результаты анализа методом "затраты-эффективность" (CEA - cost-effectiveness analysis). В России сравнительный экономический анализ используемых медицинских вмешательств начал проводиться сравнительно недавно - с 1998 года [29, 30, 67, 68].
Воробьев П.А. [7] в своей работе указывает, что цены на железосодержащие препараты могут отличаться в 10-15 раз, в связи с чем больных и врачей волнует соотношение стоимости и получаемого положительного эффекта от проведенной терапии. При этом известно, что эффективность препаратов железа прямо пропорциональна содержанию в них двухвалентного железа, поэтому для оценки показателя "стоимость-эффективность" цена должна быть приведена к количеству железа, содержащемуся в 1 таблетке. В качестве примера проведен анализ нескольких железосодержащих препаратов, на основании которого автор делает вывод, что наименьшая стоимость 100 мг двухвалентного железа отмечается у препарата "Железа сульфат /кислота аскорбиновая" (Сорбифер Дурулес), следовательно, указанный препарат является наиболее экономически обоснованным по показателю "стоимость-эффективность" [7]. В
последующем Воробьев П.А. и соавт. [7, 23] обосновали необходимость проведения фармакоэкономического анализа не только с учетом затрат на "определенную дневную дозу" (ОДД) лекарственного средства, при котором стоимость курса лечения ферропрепаратами оценивается не только с учетом содержания в них двухвалентного железа, но и сравнительной проверки клинической эффективности этих препаратов. Как отмечают авторы [7, 66], хотя концепция ОДД была разработана Всемирной организацией здравоохранения и применима в ситуациях, когда имеется прямой дозозависимый эффект (например, когда известно, что эффективность
железосодержащих препаратов прямо пропорциональна содержанию в них двухвалентного железа), все же считается, что этот метод может использоваться при проведении клинических исследований и не должен учитываться при экономических расчетах, поскольку такой расчет является ориентировочным. Таким образом, в настоящее время весьма актуальной является проблема сравнения не только клинической, но и экономической эффективности различных препаратов двухвалентного железа
(монокомпонентных и комбинированных), а также препаратов трехвалентного железа, в том числе входящих в стандарт лечения железодефицитной анемии.
Профилактика должна проводиться с помощью препаратов железа для приема внутрь, в дозе 1-2 мг/кг/сут (для детей до 3-5 лет) или 5060 мг/сут (для детей старше 5 лет и подростков) в течение 3-4-х недель, не реже 1 раза в год (в каждом конкретном случае курс ферротерапии персонифицируется!). Наблюдение на участке за детьми, перенесшими ЖДА III степени, осуществляется не менее 6 месяцев, перенесшими ЖДА III степени - не менее 1-го года (форма №30/У). Целесообразно контролировать уровень гемоглобина не реже 1-го раза в месяц, содержание ФС (ЖС, ОЖСС) -по окончании базисного и реабилитационного курсов ферротерапии, а также при снятии с диспансерного учета.
Проведение профилактических прививок у детей с ЖДС не противопоказано, не требует нормализации уровня гемоглобина, так как количество иммунокомпетентных клеток достаточно.
Таким образом, достижение успеха в лечении ЖДА невозможно без терапии основного
заболевания, устранения, по возможности, этиологического фактора, снижения активности патологического процесса и коррекции самой анемии. Лечение анемии должно быть комплексным и включать оптимизацию питания и назначение современных препаратов железа, эффективность которых зависит от выбора препарата и способа его введения. Некоторые авторы, например, Стуклов Н.И. [37, 36], характеризуют предрасположенность к развитию ДЖ. К ней относятся недоношенность, подростковый возраст в сочетании с нарушением менструального цикла, частые роды, вегетарианство, наличие хронических заболеваний ЖКТ или женской репродуктивной системы, связанных с кровопотерей.
Данные Кохрейновского обзора о последствиях и безопасности приема препаратов железа и фолиевой кислоты во время беременности показали увеличение
материнской концентрации гемоглобина и снижение риска развития ЖДА у женщин, получающих как прерывистый курс, так и ежедневный прием железа и фолиевой кислоты [48, 46, 69].
Однако обновленный обзор о приеме препаратов железа при беременности выявил, что ежедневный прием железосодержащих препаратов является более эффективным для предотвращения анемии у матерей и ДЖ во время беременности, а также для снижения риска рождения детей с низкой массой тела. Было показано, что прием препаратов железа с целью профилактики снижает риск анемии у матери к моменту родоразрешения на 70% и ЖДС - на 57% [32, 34, 59, 64, 65]. Последний мета-анализ, охвативший результаты 61 исследования, был посвящен сравнительной оценке ежедневного перорального приема препаратов железа беременными как самостоятельно, так и в сочетании с фолиевой кислотой или другими витаминами и минералами. Результаты показали, что беременные, получающие препараты железа совместно с витаминами и минералами, имеют более высокий уровень гемоглобина к моменту родоразрешения и в послеродовом периоде по сравнению с теми, кто получал только витаминно-минеральные комплексы без препаратов железа. Кроме того, данный мета-анализ выявил снижение риска преждевременных родов и рождения детей с низкой массой тела [22, 55, 69].
Полученные в ходе исследования данные показали, что из всего ассортимента противоанемических лекарственных средств (ЛС) врачи-педиатры предпочтение отдают препаратам Феррум Лек (69%), Актиферрин (54%), Ферроплекс (13%). С использованием фармакоэкономического метода "затраты-эффективность" авторами были определены коэффициентами "затраты-эффективность" для каждого лекарственного препарата (ЛП) по формуле: СЕА = DC Ef,
где: СЕА - соотношение "затраты-эффективность" (показывает затраты, приходящиеся на единицу эффективности.); DС
- прямые затраты (стоимость курса лечения); Ef
- эффективность лечения (процент вылеченных больных).
При использовании данных препаратов значения рассчитанных коэффициентов (затраты и эффективность) составили: СЕА (Феррум Лек) =358/98=3,7 СЕА (Актиферрин)=242/94,4=2,6 СЕА (ферроплекс)=21/7,7=2,7 При анализе затратной эффективности лечения предпочтение отдается тому методу, который обладает самым низким коэффициентом стоимость/эффективность. В этом случае можно сделать вывод о целесообразности применения Актиферрина как наиболее оптимального препарата по стоимости и эффективности [23].
Комплексный анализ выполненных исследований свидетельствует о том, что рациональный выбор наиболее оптимального препарата железа для лечения различных категорий больных ЖДА должен осуществляться с учетом не только его клинико-стоимостных характеристик, но и роли свободнорадикальных реакций, которые имеют существенное значение в реализации эффектов железосодержащих препаратов.
Данные о препарате КМЖ (Феринжект®), который обладает высокой эффективностью по показателям частоты достижения коррекции анемии, превышающей таковые у препарата СЖ (Венофер®), получены в европейском фармакоэкономическом исследовании Wilson P.D. и соавт. [68]. При проведении анализа влияния на бюджет препарат Феринжект® был определен как ресурсосберегающая технология системы здравоохранения при применении у пациентов в условиях дневного стационара. Исследования российских ученых
продемонстрировали, что карбоксимальтозат
железа (Феринжект®) является наиболее клинически и экономически целесообразной стратегией для устранения железодефицитного состояния и коррекции ЖДА у пациентов в периоперационном периоде [29, 43, 45, 68].
Выводы. ЖДА представляет собой важную социально значимую проблему, а ее диагностика
и лечение до сих пор являются трудной задачей. Только выполнение современных рекомендаций позволит существенно повысить качество и эффективность оказания медицинской помощи больным ЖДА.
Список литературы
1. Абдурахманов Д.Т. Железодефицитная анемия при заболеваниях желудочно-кишечного тракта / Д.Т. Абдурахманов // Фарматека. - 2012. - №13. - С. 9-14
2. Абрамов М.Е. Анемия на фоне химиотерапии. Пути коррекции. /М.Е. Абрамов //Фарматека. - 2012. - №8. - С. 5155.
3. Анчева И.А. Инструменты скрининга для выявления латентного железодефицита у беременных /И.А. Анчева // Соврем. медицина: актуальные вопросы. - 2013. - №22. - С. 6-10.
4. Баев О.Р. Эффективность и переносимость препаратов железа в профилактике и лечении анемии у беременных / О.Р. Баев //Акуш. и гин. - 2012. - №8. - С. 78-83.
5. Вёрткин А.Л. Железодефицитная анемия и её коррекция у пациентов с кардиоваскулярной патологией на амбулаторном этапе /А.Л. Вёрткин //Врач скорой помощи. - 2012. - №12. - С.43-48.
6. Воробьев П.А. Анемический синдром в клинической практике. /П.А. Воробьев. - М.: Ньюдиамед, 2001. - 168 с.
7. Воробьев П.А. Клинико-экономический анализ (оценка, выбор медицинских технологий и управление качеством медицинской помощи) /М.В. Авксентьева, А.С. Юрьев, М.В. Сура. - М.: Ньюдиамед, 2004. - 404 с.
8. Грудницкая Е.А. Железодефицитная анемия / Е.А. Грудницкая // Вестн. семейной медицины. - 2010. - №3. - С. 48.
9. Дворецкий Л.И. Анемия у больных хронической обструктивной болезнью легких: коморбидность или системное проявление? /Л.И. Дворецкий //Пульмонология. - 2012. - №2. - С. 5-11.
10. Дворецкий Л.И. Железодефицитная анемия в реальной клинической практике / Л.И. Дворецкий // Фарматека. -2012. - №2. - С. 78-84.
11. Дворецкий Л.И. Сравнительная эффективность железосодержащих препаратов у больных железодефицитной анемией /Л.И. Дворецкий, Е.А. Заспа //Клиницист. - 2007. - №1. - С. 1-8.
12. Демичева Т.П. Диабетическая нефропатия и анемия: особенности и тактика лечения / Т.П.Демичева // Клин. нефрол. - 2012. - №5-6. - С. 54-56.
13. Джамбаев П.К. Железодефицитная анемия: актуальность проблемы, причины, подходы к лечению / П.К. Джамбаев // Consilium: Журн. доказательной медицины для практ. врачей. - 2012. - №1. - С. 126-129.
14. Железодефицитная анемия: диагностика. Подходы к лечению, липосомальное железо (Сидерал форте), особенности лечения: Метод. пособие. - М., 2015. - 24 с.
15. Зырина Г.В. Клинико-функциональные проявления фуникулярного миелоза и хронического гастрита у больных дефицитной анемией /Г.В. Зырина, С.А Воробьев //Клин. медицина. - 2013. - №5. - С. 53-55.
16. Ибрагимова Н.З. Фармакоэпидемиологический анализ применения препаратов железа у детей с железодефицитной анемией в амбулаторно-поликлинических условиях / Н.З. Ибрагимова // Фармация Казахстана. -2012. - №4. - С. 31-32.
17. Иванян А.Н. Современный взгляд на анемию у беременных/А.Н. Иванян, И.И. Никифорович, А.В. Литвинов //Рос. вестн акуш.-гин. - 2009. -№1. - С. 17-20.
18. Казюкова Т.В. Возможности диетической коррекции дефицита микронутриентов у детей раннего возраста / Т.В. Казюкова, Т.Н. Сорвачева, Е.В. Тулупова и др. //Педиатрия. - 2010. - Т. 89, №3. - С. 117-122.
19. Колосова Н.Г. Коррекция дефицита железа у детей /Н.Г. Колосова //Леч. врач. - 2012. - №8. - С. 28-31.
20. Коноводова Е.Н. Железодефицитные состояния в акушерско-гинекологической практике /Е.Н. Коноводова //Рус. мед. журн. - 2011. - №20. - С. 1228-1231.
21. Коноводова Е.Н. Диагностика, профилактика и лечение железодефицитных состояний у беременных и родильниц /Е.Н. Коноводова //Акуш. и гин. - 2012. - №4/2. - С. 3-10.
22. Коноводова Е.Н. Диагностика, профилактика и лечение железодефицитных состояний у беременных и родильниц: Федеральные клин. рекомендации. /Е.Н. Коноводова, В.А. Бурлев, В.Н. Серов и др. -М., 2013. - С. 26.
23. Кононова С.В. Фармакоэкономический анализ применения препаратов железа для лечения железодефицитнойанемии у детей / С.В. Кононова, Л.В. Ловцова, И.А. Зуева //Мед. альманах. - 2010. - №4. - С. 56-60.
24. Куликов А.Ю. Фармакоэкономический анализ лекарственного препарата Монофер в лечении железодефицитной анемии /А.Ю. Куликов, А.Р. Скрипник // Фармакоэкономика. Теория и практика. - 2016. - №1.4. - С. 161-164.
25. Лебедев В.А. Патогенез и терапия железодефицитной анемии беременных/В.А. Лебедев, В.М. Пашков // Трудный пациент. - 2011. - Т. 9, №2-3. - С. 8-12.
26. Ловцова Л.В. Фармакоэкономический анализ применения препаратов железа у беременных с железодефицитной анемией/ Л.В. Ловцова //Казанский мед. журн. - 2011. - Т. 92, №3. - С. 331-334.
27. Маматкулова Д.Ф. Эпидемиология железодефицитных состояний у женщин фертильного возраста в Республике Узбекистан /Д.Ф. Маматкулова //Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - 2011. - 24 с.
28. Материалы 2-го Средиземноморского многодисциплинарного курса по ЖДА, апрель 2014, Барселона. Испания.
29. Моисеев С.В. Железа карбоксимальтозат (Феринжект®) - новый внутривенный препарат для лечения железодефицитной анемии / С.В. Моисеев //Клин. фармакол. и терапия. - 2012. - №21 (2). - С. 48-53.
30. Мошанова О.Ю. Оценка эффективности ферропрепаратов у детей раннего возраста / О.Ю. Мошанова, А.В. Кашин, В.Н. Жуков и др. //Вопр. соврем. педиатр. - 2006. - №5. - С. 396.
31. Мусаев У.Ю. Роль ПОЛ в развитии патологии пародонта у больных с железодефицитной анемией / У.Ю. Мусаев //Автореферат дис. ... канд. мед. наук. -М., 2009. - 21 с.
32. Радзинский В.Е. Железодефицитная анемия как фактор плацентарной недостаточности и перинатальных осложнений /В.Е. Радзинский, И.М. Ордиянц, О. Побединская. //Акуш. и гин. - 2016. - №12. - С. 125-130.
33. Сабитходжаева С.У. Использование антианемического препарата глобекс для лечения больных с анемиями смешанной формы легкой степени тяжести / С. У. Сабитходжаева, Н.М. Холматова, Д.Г. Ташмухамедова // Вестн. пробл. биол. и медицины (Украина). - 2012. - Т. 2 (93), №2. - С. 152-154.
34. Савченко Т.В. Анемия и беременность / Т.В. Савченко, М.И. Агаева, И.А. Дергачева //Рус. мед. журн. - 2016. - Т. 15. - С. 971-975.
35. Струтынский А.В. Диагностика и лечение железодефицитных анемий/ А.В. Струтынский // Рус. мед. журн. -2014. - Т. 22, №11. - С. 839-843.
36. Стуклов Н.И. Современная профилактика и лечение железодефицитной анемии в различных клинических группах в зависимости от тяжести анемии, возраста и пола /Н.И. Стуклов //Поликлиника. - 2014. - №5. - С. 49-54.
37. Стуклов Н.И. Лечение железодефицитной анемии. /Н.И. Стуклов, Е.Н Семенова //Журн. междунар. медицины.
- 2013. - №1 (2). - С. 47-55.
38. Таюпова И.М. К вопросу рационального питания, коррекции микронутриентного статуса, профилактики и лечения дефицита железа у беременных / И.М. Таюпова // Вопр. питания. - 2015. - №2. - С. 25-33.
39. Тихомиров А.Л. Рациональная терапия и современные принципы диагностики железодефицитных состояний в акушерско-гинекологической практике. /А.Л. Тихомиров, С.И. Сарсания // Фарматека. - 2009. - №1. - с. 32-39.
40. Тихомиров А.Л. Некоторые аспекты диагностики и лечения железодефицитных состояний в практической деятельности на современном этапе /А.Л. Тихомиров, С.И. Сарсания, Е.В. Ночевкин // Трудный пациент. - 2011. - Т. 9, №11. - С. 26-40.
41. Тютюнник В.Л. Профилактика и лечение железодефицитной анемии при беременности / В.Л. Тютюнник, А.А. Балушкина, Р.Э. Докуева.//Рус. мед. журн. - 2013. - Т. 21, №1. - С. 22-25.
42. Фаткуллина Г.Р. Анемия хронического заболевания и герпетические инфекции у детей / Г.Р. Фаткуллина, В.А. Анохин, Р.И. Азюкова //Инфекционные болезни. - Казань, 2014. - С. 14-19.
43. Чичерин И.Н. Тактика проведения заместительной гемотрансфузии и лечения анемии на этапах периоперационного периода у кардиохирургических пациентов пожилого возраста / И.Н. Чичерин, В.А Вязников, Н.И. Чичерина //Анналы хир. - 2010. - №3. - С. 68-70.
44. Ярцева В.Ю. Новый взгляд на профилактику железодефицитных состояний у детей старше года / В.Ю. Ярцева, Ю.С. Абросимова //Леч. врач. - 2012. - №8. - С. 37-41.
45. Bolati D. Indoxyl sulfate, a uremic toxin, downregulates renal expression of Nrf2 through activation of NF-Ш / D. Bolati, H. Shimizu, M. Yisireyili //BMC Nephrol. - 2013. - Vol. 14. - P. 56.
46. Borzych-Duzalka D. Management of anemia in children receiving chronic peritoneal dialysis / D. Borzych-Duzalka, X. Bilginer, I.S. Ha.// J. Amer. Soc. Nephrol. - 2013. - Vol. 24, №4. - P. 665-676.
47. Breymann C. Treatment of iron deficiency anemia in pregnancy and postpartum / C. Breymann, A. Krafft // Transfus. Alternat. Transfus. Med. - 2012. - Vol. 12, №3-4. - P. 135-142.
48. Breymann C. Ferric carboxymaltose vs. oral iron in the treatment of pregnant women with iron deficiency anemia: an international, open-label, randomized controlled trial (FER-ASAP) / C. Breymann, N. Milman, A. Mezzacasa // J. Perinat. Med.
- 2016. - Vol. 8.
49. Cantor A.G. Routine iron supplementation and screening for iron deficiency anemia in pregnancy: a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force /A.G. Cantor, C. Bougatsos, T. Dana //Ann. Intern. Med. - 2015. - Vol. 162. - P. 566576.
50. Choudhury N. Relative efficacy of micronutrientpowders versus iron-folic acid tablets in controlling anemia in women in the second trimester of pregnancy /N. Choudhury, A. Aimone, S.M. Hyder et al. //FoodNutr. Bull. - 2012. - Vol. 33, №2. - P. 142-149.
51. Defrere S. Potential involvement of iron in the pathogenesis of peritoneal endometriosis / S. Defrere, J.C. Lousse, R. Gonzalez-Ramos //Mol. Hum. Reprod. - 2008. - Vol. 14, №7. - Р. 377-385.
52. Drukker L. Iron deficiency anemia at admission for labor and delivery is associated with an increased risk for Cesarean section and adverse maternal and neonatal outcomes /L. Drukker, Y. Hants, R. Farkash// Transfusion. - 2015.
53. Feeding and nutrition of infants and young children. Guidelines for the WHO European Region, with emphasis on the former Soviet countries. WHO Regional Publications, European Series, #87. WHO 2010, updated reprint 2013.
54. Grey D.E. Iron studies and red cell transfusion in cardiothoracic and orthopaedic surgical patients: a retrospective audit at a tertiary hospital /D.E. Grey V. Smith, J. Finlayson // Vox Sanguinis. - 2012. - Vol. 102, №2. - P. 150-158.
55. Holm C. Iron concentration in breast milk normalized within one week of a singledose infusion of iron isomaltoside in randomized controlled trial / C. Holm, L.L. Thomsen, A. Norgaard. //Int. J. Paediatr. - 2017. - Vol. 106, №2. - P. 256-260.
56. Holm C. Single-dose intravenous iron infusion or oral iron for treatment of fatigue after postpartum haemorrage: a randomized controlled trial / C. Holm. L.L. Thomsen, A. Norgaard et al. // Vox Sanguin. - 2017. - Vol. 112, №3.
57. Iglesias L. Effects of prenatal iron status on child neurodevelopmentand behavior: A systematic review / L. Iglesias, J. Canals, V. Arija // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. - 2017. - Vol. 13.
58. Kochhar P.K. Intravenous iron sucrose versus oral iron in treatment of iron deficiency anemia in pregnancy: A randomized clinical trial /P.K. Kochhar, Kaundal, P. Ghosh // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2012. - Vol. 26. - P. 1-7.
59. Kozuki N. Moderate to severe, but not mild, maternal anemia is associated with increased risk of small-for-gestational-age outcomes. / N. Kozuki, A.C. Lee, J.J. Katz //Nutr. - 2012. - Vol. 142(2). - P. 358-62.
60. Lim C.H. Anemia after gastrectomy for early gastric cancer: long-term follow-up observational study / C.H. Lim, S. W. Kim, W.C. Kim et al. // Wld J. Gastroenterol. - 2012. - Vol. 18 (42). - P. 6114-6119.
61. Mireku M.O. Prenatal Iron Deficiency, Neonatal Ferritin, and Infant Cognitive Function /M.O. Mireku, L.L.Davidson, M.J. Boivin et al. //Pediatrics. - 2016. - Vol. 138, №6.
62. Pena-Rosas J.P. Daily oral iron supplementation during pregnancy / J.P. Pena-Rosas, L.M. De-Regil, M.N. Garcia-Casal et al. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2015. - №7.
63. Piednoir P. Preoperative iron deficiency increases transfusion requirements and fatigue in cardiac surgery patients: a prospective observational study / P. Piednoir, N. Allou, F. Driss et al. // Europ. J. Anaesthesiol. - 2011 - Vol. 28, №11. - P. 796-801.
64. Schuller Ch.P. Intravenous iron treatment in pregnancy: comparison of high-dose ferric carboxymaltose vs. iron sucrose / Ch.P. Schuller, H. Studer et al. // J. Perinat. Med. - 2012. - Vol. 40, №5. - P. 469-474.
65. Tayupova I.M. To the question of rational nutrition, micronutrient status correction, prevention and treatment of iron deficiency in pregnancy /I.M. Tayupova // Vopr. Pitan. - 2015. - Vol. 84, №2. - P. 25-33.
66. The National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). National costing report: anaemia management in people with CKD. Implementing NICE guidance in England. Issued: February 2011. This updates and replaces NICE clinical guideline 39.
67. UNICEF, United Nations University, WHO. Iron deficiency anemia: assessment, prevention and control. A guide for programme managers. Geneva: World Health Organization; 2011 (WHO/NHD/01.3). - 114 p.
68. Wilson P.D. An analysis of the health service efficiency and patient experience with two different intravenous iron preparations in a UK anaemia clinic /P.D. Wilson, A. Hutchings, A. Jeans et al. // J. Med. Econ. - 2013. - Vol. 16, №1. - P. 108-114.
69. Yu J.C. Multicenter cross-sectional study of anemia in patients with gastric and colorectal cancer before and after the operation / J.C. Yu, J.N Ge, Y. Tang et al. //Zhonghua Wai Ke Za Zhi. - 2011. - Vol. 49, №1. - P. 53-56.
THE ANALYSIS OF MODERN REPRESENTATIONS ON THE FORMATION OF THE CRITICAL PERIODS IN THE FORMATION OF IRON-DEFICIENCY ANEMIYA PHARMACOLOLOGICAL AND CLINIC-ECONOMIC ASPECTS OF APPLICATION OF
FERROPREPARATES (REVIEW)
MAVLYANOVI.R.1, JARYLKASYNOVA G.J.2, HODJIEVA G.S.2, YULDASHEVA R.U.2
1 TashIAME, Tashkent, Uzbekistan 2 BukhSMI, Bukhara, Uzbekistan
Abstract
In the review the reasons of development and the principles of pharmacotherapy of iron deficiency anemia are considered, is provided modern data on efficiency of ferriferous preparations, features of pharmacokinetics of preparations of various pharmacological groups (two - and trivalent iron), and also possible side effects of ferropreparates and mechanisms of their development. Questions of the clinic-economic analysis of use of medicines of iron are taken up.
Keywords: iron deficiency anemia, critical periods, iron preparations, pharmacological analysis, clinic-economic analysis.
