CC BY
74
ния, причем у больных ХСН 11Б стадии концентрации ММР-9 достоверно выше, a TIMP-4 ниже, чем при I стадии ХСН. Выявленное нарастание соотношения между ферментом и его ингибитором в системе ММР-9-Т1МР-4, которое составило у больных ХСН I, IIA и 11Б стадий 14,8, 18,8 и 31,6 соответственно, произошло за счет увеличения концентрации ММР, уровень TIMP при этом изменялся незначительно. Выявленные изменения можно охарактеризовать как дисбаланс в системе ферментов и ингибиторов, регулирующих морфофункциональное состояние экстрацеллюлярного матрик-са миокарда, в котором высока степень экспрессии ММР-9 и TIMP-4.
Заключение. Таким образом, в проведенном исследовании установлено, что нарастание тяжести хронической сердечной недостаточности ассоциируется с увеличением уровня эндотоксинемии, активацией системного воспаления, а также дисбалансом в системе матриксных металлопротеиназ и тканевых ингибиторов металлопротеиназ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Арутюнов Т. П., Кафарская Л. И., Власенко В. К. // Сердечная недостаточность. - 2003. - Т. 5, № 5. - С. 256-260.
2. Егорова Е. Н., Кузьмина М. И., Мазур В. В. и др. // Тер. арх. -2011. - № 1. - С. 56-59.
3. Казачков Е. Л., Казимирова А. А. // Арх. пат. - 2009. - № 4. - С. 43-45.
4. КапелькоВ. И. // Кардиология. - 2001. - Т. 41, № 6. - С. 49-55.
5. Козловская Л. В., БобковаИ. Н., Ли О. А. // Нефрол. и диализ. -2008. - № 2. - С. 105-111.
6. Национальные рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) // Сердечная недостаточность. - 2010. - T. 11, № 1. - С. 4-43.
7. ОмельяненкоН. П., Слуцкий Л. И. Соединительная ткань (гисто-физиология и биохимия). Т. 1 / Под ред. С. П. Миронова. - М.: Известия, 2009.
8. LevineВ., Kalman J., MayerI. et al. // N. Engl. J. Med. - 1990. - Vol. 223. - P. 236-241.
9. SiwikD. A., ChangD. L.-F., Colucci W. S. // Circ. Res. - 2000. - Vol. 86. - P. 1259-1265.
10. Tsuruda Т., Boerrigter G., Huntley B. K. et al. // Circ. Res. - 2002. -Vol. 91. - P. 1127-1134.
Поступила 07.11.11
© Л. в. БАРАБАш, 2012 удк 616-074/-078-092:612«5»
Л. в. Барабаш
анализ результатов лабораторных исследований с учетом цирканнуальных ритмов
ФГУ Томский НИИ курортологии и физиотерапии ФмБА России
Методом косинор-анализа была изучена окологодовая динамика гормонального, липидного статуса, активности перекисно-го окисления липидов у 580 здоровых мужчин и женщин, проживающих в Западной Сибири. Выявлен четкий цирканнуаль-ныйритм глюкокортикоидной функции надпочечников, инсулярного аппарата, активности тиреоидной системы, липидного обмена, а также полугодовая периодичность активности перекисного окисления липидов. Обнаружены статистически значимые различия ряда показателей в разные фазы окологодового ритма.
Ключевые слова: косинор-анализ, цирканнуальные ритмы, референтные пределы, хроноанализ
Результаты лабораторного обследования (X ± m)
Показатель Здоровые лица Больные ХСН
I стадия IIA стадия 11Б стадия
NT-proBNP, пг/мл 70±13 251±32 1347±175** 4280±449**
ЭТ, ед/мл 0,18±0,01 0,21±0,01 0,31±0,02** 0,47±0,02**
TNF-a, пг/мл 1,1±0,2 1,7±0,2 6,9±0,8** 12,0±0,9**
СРБ, мг/л 1,6±0,2 4,0±0,5* 6,3±0,4** 8,1±0,4**
sE-селектин, нг/мл 9,6±0,4 20,5±1,7** 29,2±1,6* 49,9±7,1
ММР-9, нг/мл 16,1±1,5 23,6±1,2* 26,3±1,2 32,5±1,3**
TIMP-4, нг/мл 2,3±0,3 1,6±0,1* 1,4±0,1 1,03±0,1*
Примечание. * - статистическая значимость различий относительно предыдущей стадии ХСН (р < 0,05); ** - статистическая значимость различий относительно предыдущей стадии ХСН (р < 0,01).
уровни ЭТ, маркеров воспаления - Т№а, sE-селекгинa, СРБ, а также концентрацию ММР-9. При этом по мере прогрес-сирования сердечной недостаточности концентрация ЭТ достоверно увеличивалась и при 11Б стадии примерно в 2 раза превышала таковую при I стадии заболевания, что свидетельствует о влиянии венозного застоя по большому кругу кровообращения на увеличение уровня эндотоксинемии.
Концентрации ТОТа и СРБ у больных ХСН превышали значения аналогичных показателей в контрольной группе. Необходимо отметить, что у 28% лиц контрольной группы ТОТа в крови не был обнаружен, но в то же время определялся у всех больных ХСН. В исследовании выявлено увеличение концентрации ТОТа в системном кровотоке по мере прогрессирования ХСН в 4 и 7 раз при 11А и 11Б стадии заболевания соответственно по сравнению с больными с I стадией ХСН.
Достоверное повышение уровня sE-селектинa в крови больных ХСН по сравнению с его концентрацией у лиц контрольной группы свидетельствует об увеличении экспрессии данной молекулы адгезии на эндотелиоцитах при развитии сердечной недостаточности, т. е. об активации эндотелия. Обнаружено, что при увеличении выраженности сердечной недостаточности наблюдается усиление дисфункции эндотелия, проявляющееся повышением уровня sE-селектинa примерно на 50% и в 2 раза у больных ХСН 11А и 11Б стадии соответственно.
Исследование показало, что изменения компонентов системы ММР-Т1МР при ХСН происходят разнонаправленно. Так, концентрация ММР-9 у больных ХСН выше, а уровень Т1МР-4 ниже по сравнению с контрольной группой. Такая же тенденция наблюдается при прогрессировании заболева-
биохимия
L.V. Barabash
THE ANALYSIS OF RESULTS OF LABORATORY ANALYSES CONSIDERING THE CIRCANNUAL
RHYTHMS
The technique of cosinor-analysis was applied to study the oncological dynamics of hormonal and lipid status, activity of peroxide oxidation of lipids in 580 healthy males and females residing in the Western Siberia. The clear circannual rhythm of gluco-corticoid function of suprarenal glands, insular apparatus and activity of thyroid system, lipid metabolism and half-year periodicity of activity of lipids peroxide oxidation are detected. The statistically significant differences of number of indicators in various phases of circannual rhythm are established.
Key words: cosinor-analysis, circannual rhythm, referent limits, chroanalysis
Существующие на сегодняшний день референтные пределы лабораторных исследований, на которые ориентируются врачи при оценке состояния пациента, разработаны исключительно с учетом суточных колебаний исследуемых показателей. При этом игнорируются цирканнуальные (окологодовых) ритмы, большая амплитуда и длительность которых приводят к существенным перестройкам в системах, ответственных за процессы адаптации [11], что вызывает либо перенапряжение адаптивных систем, либо их ослабление [12]. Окологодовые ритмы проявляются изменениями уровня и амплитуды колебаний самых разнообразных физиологических и патологических процессов [19]. Имеющиеся результаты изучения годовых вариаций состояния отдельных систем и показателей весьма разнородны и противоречивы [6, 10, 17, 20-22], что несомненно связано, во-первых, с разными климатическими условиями проживания обследуемых популяций и, во-вторых, с отсутствием системного подхода к изучению данного вопроса. До настоящего времени остается открытым вопрос о хро-нофизиологической норме основных показателей гомеостати-ческих систем организма людей, проживающих в различных климатических зонах, без которой невозможно установить как сам факт существования десинхроноза, так и его выраженность при патологических состояниях. Отсутствие должного внимания к специфике окологодовой динамики основных показателей физиологических систем организма, ответственных за его адаптивные процессы в постоянно изменяющихся условиях внешней среды, может существенно исказить интерпретацию результатов обследования и привести к назначению неадекватных методов лечения. Особенно актуальны эти исследования в тех географических зонах, где существует четко выраженная контрастность сезонов. Западная Сибирь, характеризующаяся не только четкостью сезонных изменений, но и в отличие от многих других регионов большим разнообразием метеорологических условий, является идеальной моделью для изучения цирканнуальных закономерностей организации живых систем.
Целью нашего исследования явилось изучение циркан-нуальной специфики некоторых показателей регуляторных систем организма в условиях Западной Сибири по данным лабораторных исследований.
Материалы и методы. В течение 2007-2009 гг обследовано 580 (ежемесячно по 18-20 человек) практически здоровых мужчин и женщин (372 и 208 проб соответственно) в возрасте 28-55 лет, проживающих в Томской области. Кровь для исследования брали с 8 ч 15 мин до 9. В сыворотке крови определяли концентрации кортизола, инсулина, тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (Т3), тироксина (Т4), тестостерона. Для количественного определения гормонов применяли метод им-муноферментного анализа с использованием наборов производства «АлкорБио», Россия, и «DRG Diagnostic», США. Об
Для корреспонденции:
Барабаш Лидия Владимировна, канд. мед. наук, вед. науч. сотр.,
науч. рук. клин.-диагн. лаб.
Адрес: 634012, г. Томск, ул. Киевская, д. 86, в/5
Телефон: 8-913-866-34-06
E-mail: [email protected]
активности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) судили по содержанию ТБК-активных продуктов (МДА), активности каталазы в сыворотке крови. При этом определяли как исходную (базальную) концентрацию МДА, так и концентрацию МДА в пробе после окисления липидов сыворотки, стимулированного ионами Fe2+. Для оценки резервных возможностей антиоксидантной защиты (АОЗ) использовали индекс, характеризующий резерв липидов для перекисного окисления (РЛПО) [9]. Каталазную активность сыворотки крови оценивали по методу М. А. Королюк и соавт. [7]. Концентрацию церулоплазмина (ЦП) определяли по методу, описанному в работе [4]. Содержание общего холестерина (ХС), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и триглицеридов (ТГ) определяли с использованием тест-систем производства ООО «Ольвекс Диагностикум», Россия.
Хронобиологические характеристики - период (Т), ампли-тудау (А), акрофазу (f), и мезор (u) изучаемых лабораторных показателей вычисляли посредством модифицированного косинор-анализа [15]. Проверку гипотезы нормального распределения осуществляли с помощью тестов Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилкса. В соответствии с полученными результатами использовали адекватные методы статистической обработки: тест Краскела-Уоллиса и б'-тест по методу Манна-Уитни. Статистически значимыми считали различия прир < 0,05. Полученные данные представлены как медиана [интерквартильный размах в виде 25-го и 75-го процентилей].
Воспроизводимость результатов исследования обеспечена внутрилабораторным контролем качества, выполняемым в строгом соответствии с приказом Минздравсоцразвития России № 45 от 07.02.11, с использованием контрольных материалов Lyphochek® Imnoassay Plus Control и Lyphochek® Assayed Chemistry Control (Bio-Rad Laboratories, Hercules, California) и сливной сыворотки (для МДА и каталазы), а также участием в межрегиональной и федеральной системе контроля внешней оценки качества. Внутрилабораторный контроль качества (ВЛКК) выполняли с использованием автоматизированной системы контроля [2].
Результаты и обсуждение. Результаты исследования окологодовых вариаций уровня гормонов свидетельствовали о наличии выраженной цирканнуальной (1 год±2 мес) цикличности эндокринной регуляции как у мужчин, так и у женщин. Хронобиологические характеристики концентрации гормонов приведены в табл. 1.
Наибольшие концентрации кортизола в утренние часы наблюдаются в июне-июле и составляют 631,5 [499; 821] нмоль/л у мужчин и 492 [419; 552] нмоль/л у женщин, а наименьшие - в зимние (декабрь-февраль) месяцы и составляют 472,8 [400,48; 584,75] нмоль/л у мужчин и 402,35 [343,73; 488,93] нмоль/л у женщин. Такая разница в уровне кортизола между зимними и летними месяцами обусловлена, вероятно, тем, что зимой пик активности глюкокортикоидной функции приходится на дневные часы (минимум - утро), а летом фаза сдвигается на более раннее время [5, 16]. Максимальные значения инсулина у мужчин и женщин приходятся на сентябрь-октябрь и составляют 20,0 [13,25; 33,25] и 24,45 [12,15; 36,17] мкМЕ/л соответственно. Минимальные значения концентрации инсулина 13,25 [9,82; 29,45] мкМЕ/л у мужчин и 15 [10,5; 25] мкМЕ/л у женщин зафиксированы
в декабре-феврале. Межгрупповые сравнения показали значимые (р = 0,026 и р = 0,028 для кортизола; р = 0,029 и р = 0,046 для инсулина) различия между максимальными и минимальными значениями. Акрофаза тестостерона, как и инсулина - основных анаболических гормонов, приходится на сентябрь, что говорит об активации процессов синтеза в осенний период. При этом выявлена существенная разница (р = 0,018) между максимумом 36,0 [28,35; 42] нмоль/л в сентябре-октябре и минимумом 29,4 [22,9; 38,3] нмоль/л в марте-апреле.
Анализ функциональной активности тиреоидной системы на протяжении года показал, что максимальная концентрация ТТГ отмечена в зимне-весенний период. У мужчин пик концентрации приходится на февраль-март (1,7 [1,1; 2,7] мкМЕ/ мл), у женщин - на январь-февраль (1,6 [1,1; 2,9] мкМЕ/мл). Минимальные значения ТТГ зафиксированы в летне-осенние месяцы и составляют 1,3 [1,0; 1,88] мкМЕ/мл у мужчин (р = 0,022) и 1,1 [0,85; 1,45] мкМЕ/мл у женщин (р = 0,042). Динамика концентрации гормонов щитовидной железы также указывает на окологодовую цикличность. При этом было обнаружено, что акрофаза содержания Т3 (более активной формы) и у мужчин, и у женщин приходится на весенние месяцы (1,9 [1,67; 2,1] и 1,8 [1,7; 2,0] нмоль/л соответственно), а тироксина - на осенние (106,4 [90,0; 122,3] и 124,0 [120,0; 135,0] нмоль/л). Т3 дает более быстрый метаболический эффект, чем Т4, что означает активацию обменных процессов в весенне-летний период. Нарастание концентрации Т3 весной, вероятно, происходит за счет активной дейодизации, так как содержание Т4 в эти месяцы минимальное. Полученные данные говорят о высокой чувствительности системы гипофиз-щитовидная
Таблица 1
хронобиологические характеристики концентрации гормонов
Показатель Пол Т (мес) А Г ы
Кортизол, нмоль/л М. 10,2 76,89 7,1 598,89
Ж. 11,5 98,89 6,9 526,04 р = 0,000
Инсулин, мкМЕ/л М. 10,8 3,03 8,8 18,51
Ж. 12,7 4,0 8,9 21,77 р = 0,018
ТТГ, мкМЕ/мл М. 12 0,4 2,8 1,74
Ж. 10,7 0,24 0,8 1,47 р = 0,011
Т3, нмоль/л М. 14 0,13 5 1,69
Ж. 12,3 0,23 5,4 1,59 р = 0,001
Т, нмоль/л 4' М. 11,6 5,1 9,2 101,6
Ж. 12,7 10,4 8,9 111,52 р = 0,000
Тестостерон, нмоль/л м. 10,2 6,27 8,9 32,79
Примечание. p - уровень значимости различий мезора между мужчинами и женщинами.
Таблица 2
хронобиологические характеристики концентрации липидов и показателей системы Пол
Показатель Пол Т (мес) А Г ы Мах. Мт.
ХС, ммоль/л М. 9,9 0,27 5 4,68 4,8 [4,14; 5,55] 4,47 [3,81; 4,99]
р = 0,032
Ж. 11,5 0,35 3,1 5,47 5,9 [4,99; 6,76] 5,13 [4,36; 5,78]
р = 0,004 р = 0,01
ХС ЛПВП, ммоль/л М. 12 0,13 4,5 1,44 1,51 [1,18; 1,78] 1,23 [1,0; 1,61]
р = 0,046
Ж. 11,6 0,17 4,3 1,56 1,67 [1,36; 1,93] 1,4 [1,24; 1,71]
р = 0,049 р = 0,003
ХС ЛПНП, ммоль/л М. 10 0,21 4,5 2,89 2,94 [2,12; 3,641 2,71 [1,9; 3,291
Ж. 11,6 0,27 3,2 3,2 3,63 [2,86; 4,58] 2,91 [2,41; 4,31]
р = 0,013
ТГ, ммоль/л М. 10,4 0,1 11,8 0,93 0,99 [0,8; 1,2] 0,76 [0,65; 1,1]
р = 0,056
Ж. 14,5 0,09 10,1 0,98 0,97 [0,73; 1,22] 0,84 [0,65; 1,15]
р = 0,031
МДА, мкмоль/л М. 7,2 0,88 2,4 8,55 8,6 [7,6; 10,05]; 8,29 [7,3; 10,31] 7,7 [6,7; 8,6]; 7,49 [6,49; 8,28]
р < 0,05
Ж. 6,0 1,02 2,8 8,13 8,55 [7,55; 10,5]; 7,9 [7,22; 9,7] 6,8 [5,4; 88]; 6,06 [5,04; 7,1]
р < 0,05
РЛПО, усл. ед. М. 7,0 0,2 6,3 2,79 2,98 [2,4; 3,18]; 3,24 [2,73; 3,5] 2,7 [2,4; 3,03]; 2,8; [2,4; 3,01]
р < 0,05
Ж. 7,7 0,39 6,5 3,11 2,98; [2,4; 3,17]; 3,37 [2,97; 3,69] 2,66 [2,32; 2 94]; 2,6 [2,34; 3,0]
р = 0,045 р < 0,05
Каталаза, мкат/л м. 7,7 1,51 1,7 13,15 13,8 [10,6; 17,3]; 13,2 [10,4; 16,81 10,4 [6,37; 14,95]
р < 0,05
Ж. 7,2 1,79 1,2 11,97 12,7 [9,22; 15,4]; 12,8 [10,2; 14,41 10,0 [8,0; 13,2]
р < 0,05
Примечание. р - уровень значимости различий.
биохимия
железа к изменению светового дня, активно нарастающего в зимне-весенний период и уменьшающегося в летне-осенний. Это подтверждается и результатами других исследований, свидетельствующих о том, что из всех климатических факторов наибольшую изменчивость тиреоидной функции человека на протяжении всего года вызывает изменение длительности светового дня и времени солнечного сияния [3, 8, 13]. Минимальные концентрации Т3 в осенние месяцы (1,7 [1,4; 1,95] нмоль/л у мужчин и 1,4 [1,1; 1,7] нмоль/л у женщин), и Т4 весной (93,7 [84,8; 106,6] нмоль/л у мужчин и 106,4 [98,55; 112,25] нмоль/л у женщин) достоверно (р < 0,05) отличаются от максимальных величин.
Выраженные вариации гормонального статуса в окологодовом периоде неизбежно влекут за собой изменения в ряде метаболических процессов.
Изучение липидного профиля в разные фазы окологодового цикла показало, что динамика уровня изучаемых показателей липидного обмена (ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и ТГ) как у мужчин, так и у женщин имеет окологодовой ритм (табл. 2).
Акрофаза концентрации ХС приходится на весенние месяцы (май у мужчин, март у женщин), что согласуется с результатами других исследований [18]. Повышение концентрации общего ХС в весенние месяцы обусловлено стимуляцией синтеза фракций ХС ЛПВП и ХС ЛПНП, акрофаза которых приходится на март-апрель. Минимальные значения концентрации ХС отмечаются в сентябре-ноябре у мужчин, в августе-сентябре у женщин. Снижение концентрации ХС в осенний период можно объяснить стимуляцией инсулярного аппарата, ингибирующего синтез ХС. Минимальные значения ХС ЛПВП отмечены в октябре, ХС ЛПНП - в августе-сентябре. Акрофаза концентрации ТГ приходится на осенне-зимние месяцы: у мужчин на ноябрь-декабрь, у женщин на октябрь-ноябрь, что может быть следствием анаболического влияния инсулина, который стимулирует синтез ТГ. Такая динамика целесообразна с позиции накопления энергоемких субстратов для наиболее холодного времени года.
Нарастание активности обменных процессов в переходные сезоны года подтверждает и динамика концентрации продуктов ПОЛ (см. табл. 2). Выявлена полугодовая периодичность с максимальным содержанием ТБК-активных продуктов в феврале-марте и сентябре-октябре и минимальными концентрациями в июне-июле и ноябре-январе. При этом существует значимая разница между максимальными и минимальными значениями. Необходимо также отметить, что среднегодовая концентрация МДА у мужчин значимо (р = 0,041) выше таковой у женщин. О напряжении в системе ПОЛ-АОЗ в весенне-осенние месяцы свидетельствует и динамика индекса РЛПО, демонстрирующего полугодовую периодичность с минимумами в феврале-марте и октябре-ноябре и подъемами в летние и зимние месяцы. Изменение активности каталазы в сыворотке также носит сезонный характер. Максимум каталазной активности приходится на февраль-март и октябрь, что говорит о повышении в эти месяцы проницаемости клеточных мембран как следствия активации процессов ПОЛ. Наиболее значительное снижение активности каталазы отмечено в июне-июле. Цирканнуальная динамика концентрации ЦП у мужчин и женщин практически повторяет годовые вариации активности каталазы с периодом в 6 мес. Активация синтеза ЦП приходится на февраль и август-сентябрь, а минимум его концентрации отмечен в мае-июне и ноябре.
Результаты хроноанализа показали, что период и акрофаза изученных нами лабораторных показателей практически не различаются по полу, однако амплитудные и мезорные характеристики существенно различаются между полами. У
женщин значения амплитуд по большинству показателей выше таковых у мужчин, что является подтверждением лучшей адаптированности женского организма, поскольку чем больше размах амплитуды, тем большим выбором обладает организм и соответственно тем более он устойчив к факторам внешней среды [1, 14]. У мужчин обнаружены более высокие среднегодовые концентрации кортизола, ТТГ, Т3, продуктов ПОЛ, указывающих на то, что в мужском организме интенсивность обменных процессов гораздо выше, чем у женщин, что также не способствует адекватным механизмам адаптации и делает организм менее устойчивым.
На основании проведенных исследований с учетом выявленных достоверностей можно с уверенностью говорить о наличии значительных колебаний лабораторных показателей в окологодовом периоде как у мужчин, так и у женщин. При этом было большинство акрофаз и ортофаз приходится на февраль-март и сентябрь-октябрь. По мнению некоторых исследователей, эти месяцы являются переломными точками направления фаз годовых ритмов. Весна характеризуется быстрым нарастанием уровня жизненной активности и интенсивности биологических процессов, а осень - такой динамикой с обратным знаком [12].
В настоящем сообщении изложены далеко не все проанализированные нами результаты исследований в области хронобиологии. Однако полученные данные говорят в пользу дальнейшего изучения цирканнуальных ритмов, обеспечивающих приспособительные реакции, что особенно важно для целенаправленного проведения лечебно-профилактических мероприятий.
ЛИТЕРАТУРА
1. Агаджанян Н. А. // Хронобиология и хрономедицина / Под ред. Ф. И. Комарова, С. И. Рапопорта. - М., 2000. - С. 240-265.
2. Барабаш Л. В., Хон В. Б. // Биомед. технол. и радиоэлектроника. -
2005. - № 11-12. - С. 59-61.
3. Дедов И. И. Биоритмы гормонов. - М., 1992.
4. Камышников В. С. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике. - Минск, 2000.
5. Киселев В. П. // Вопр. охр. мат. - 1977. - № 10. - С. 43-47.
6. Комаров Ф. И., Рапопорт С. И., Чибисов С. М. // Клин. мед. - 2007. - № 9. - С. 14-16.
7. КоролюкМ. А., Иванова Л. И., Майорова И. Г. // Лаб. дело. - 1988. -№ 1. - С. 16-19.
8. Кубасов Р. В., Поскотинова Л. В., Демин Д. Б. и др. // Вестн. ТГУ -
2006. - № 21. - С. 80-81.
9. Кузьменко Д. И., Лаптев Б. И. // Вопр. мед. химии. - 1999. - Т. 45, № 1. - С. 47-52.
10. Пилипчак Е. М, Брюзгина Т. С. // Клин. мед. - 2007. - № 4. - С. 21-23.
11. Разумов А. Н, Оранский И. Е. Природные лечебные факторы и биологические ритмы в восстановительной медицине. - М., 2004.
12. Рапопорт С. И., Малиновская Н. К. // Хронобиология и хрономедицина / Под ред. Ф. И. Комарова, С. И. Рапопорта. - М., 2000. - С. 231-239.
13. Строев Ю. И., Чурилов Л. П. // Материалы 1-го съезда по хронобиологии и хрономедицине. - Владикавказ, 2008. - С. 74.
14. Хетагурова Л. Г., Салбиев К. Д. Хронопатофизиология доклинических нарушений здоровья. - Владикавказ, 2000.
15. Ходашинский И. А., Хон В. Б. // Компьютерные учебные программы и инновации. - 2007. - № 1. - С. 56.
16. Шустов С. Б. // Хронобиология и хрономедицина / Под ред. Ф. И. Комарова, С. И. Рапопорта. - М., 2000. - С. 356-377.
17. Crawford V. L., McNerlan S. E., StoutR. W. // Age Ageing. - 2003. - Vol. 32, N 6. - P. 661-665.
18. Gregory S. // Chronobiol. Int. - 2005. - Vol. 12. - P. 987-1012.
19. HalbergF. // Chronobiol. Int. - 1983. - Vol. 8, N 4. - P. 225-268.
20. Hermida R. C., Calvo C., Ayala D.E. et al. // Circulation. - 2003. - Vol. 108, N 9. - P. 1101-1106.
21. Kristal-Bomeh E., Harari G., Green M. S. // Chronobiol. Int. - 1993. -Vol. 10, N 1. - P. 37-42.
22. SamM. // Chronobiol. Int. - 2007. - Vol. 24, N 4. - P. 671-685.
Поступила 20.09.11
