CC BY
26
АНАЛИЗ РАЗВИТИЯ ГИПЕРТРОФИИ МИОКАРДА В УСЛОВИЯХ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ
НАРУШЕНИЙ
А.В. ПАСЕЧНИК, В.А. ФРОЛОВ, Н.Г. ГВОЗДЬ, А.Е. КУЗОВНИКОВ
Кафедра патологической физиологии РУДН. Москва. 117198. ул. Миклухо-Маклая, д.8.
Медицинский факультет
Проведен анализ гипертрофического процесса миокарда при развитии гипертензии и оценены эффекты ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла и триметазидина (ТМЗ) - ингибитора митохондриальной длинноцепочечной 3-кетоацил-КоА-тиолазы на морфофункциональные параметры левого желудочка в условиях метаболических нарушений. Показаны синергические эффекты двух терапевтических типов воздействий, модулирующих цитокиновый каскад; морфологические различия в ультраструктуре митохондрий отражают функциональные состояния органелл, обусловленные различным уровнем энергетического метаболизма и метаболическим «паттерном», сопровождающим гипертензивный процесс, а также эффектами ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла.
Ключевые слова: гипертрофия миокарда, эналаприл, триметазидин, артериальная гипертензия.
Как известно, артериальная гипертензия ассоциируется со сложной картиной структурных изменений сердечно-сосудистой системы, что выражается в развитии гипертрофии миокарда левого желудочка и изменении его формы (ремоделирование), утолщении стенок крупных и мышечных артерий, ремоделировании небольших мышечных артерий (что приводит к увеличению отношения «стенка/просвет»), снижении количества и удлинении небольших артерий и артериол [6]. Одни из этих изменений связаны с начальными стадиями развития артериальной гипертензии, в то время как другие являются адаптивными реакциями на возникшие изменения гемодинамики [7]. В рамках Фрамингемского исследования показано, что наличие гипертрофии левого желудочка сопряжено со значимым увеличением смертности в течение последующих 5 лет наблюдения. В последние годы большой научный и практический интерес вызывают вопросы патогенетической значимости нарушений углеводного, липидного и цитокино-вого метаболизма и их роли в патогенезе гипертензивного процесса. В современной медицинской литературе указанные нарушения метаболизма принято рассматривать в рамках синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома [4]. Патогенез метаболического синдрома может быть индуцирован синтезом воспалительных цитоки-нов в контексте типового системного реагирования [1]. Механизмы адаптивного и целевого регулирования межсистемных взаимодействий (нейроиммуноэндокринная система) детерминируются «паттернами» иммунного защитного ответа, реализующимися при современных иммунодепрессивных условиях в симптомокомплекс нозологических форм болезней цивилизации (A.B.Пасечник, 1982-1996). Метаболические агенты, к которым относится триметазидин (ТМЗ)- модулятор энергетической функции и ингибитор митохондриальной длинноцепочечной 3-кетоацил-КоА-тиолазы - относятся к новому классу препаратов, направленно модифицирующих использование энергетических субстратов в сердце и, тем самым, уменьшающих степень ишемического повреждения и интенсивность апоптоза кардиомиоцитов, реализуя таким образом свое плейотропное действие на организм. В условиях ишемии кардиомиоцитов ТМЗ снижает накопление перекисей липидов, увеличивает активность глутатионовой антиоксидантной системы и уровень тиоловых соединений. В настоящее время недостаточно исследованы вопросы влияния этих новых для организма метаболических условий на развитие гипертрофии сердечной мышцы. В связи с этим возникла необходимость в изучении в условиях эксперимента функциональных и морфологических особенностей «гипертонического сердца», развивающегося в условиях метаболических нарушений.
Материалы и методы
Опыты были поставлены на 50 кроликах породы «шиншилла» массой 2,5-3 кг . Для создания артериальной гипертонии использовалась модификация модели Goldblatt и Page, заключающаяся в сужении диаметра брюшной аорты на 1/3 оперативным путем тотчас над отхождением почечных артерий. Гиперкинетическая модель гипертензии воспроизводилась при введении 1мг/кг изопротеренола внутривенно пятикратно в течение пяти дней. Метаболические нарушения моделировались введением глюкокортикостероидов, активацией синтеза воспалительных цитокинов (феномен Артюса-Сахарова) и адаптацией к холодовому стрессу. Эналаприл в дозе 0,5 мг/кг применяли в течение одной недели перед определением исследуемых параметров. В части экспериментов применяли дополнительно триметазидин в терапевтических дозах. Все подопытные животные были исследованы следующим образом: электроманометрически определялось артериальное давление в сонной артерии; производилось определение величины пикового систолического давления в полости левого желудочка в условиях максимального внутрижелудочкового давления- при пятисекундной окклюзии восходящей аорта, что позволило определять сократительную силу сердца в условиях изометрии: производился расчет коэффициента потенциальной работоспособности сердечной мышцы левого желудочка. Проводили также исследование цитокинового профиля в плазме крови и апоп-тоз нейтрофилов на различных стадиях развития гипертензии и формирования гипертрофии миокарда.
Для электронно-микроскопического исследования сердца животных перфузирова-лись 2,5% раствором глютарового диальдегида. Срезы для электронной микроскопии готовили на ультратоме «Ultracut-Rehert Jung» и исследовались в электронном микроскопе «Tesla BS-540».
Числовые данные подвергались статистической обработке по Стьюденту. За достоверную принималась разность средних при Р < 0,05.
Результаты исследования и обсуждение
Гемодинамические стрессорные условия детерминируют сложную систему взаимоотношений, реализующуюся на ультраструктурном уровне: выраженные качественные и количественные изменения интрацитоплазматических компонентов, особенно сократительных (гипертрофия) и энергообразующих структур, в кардиомиоцитах. По мере развития процесса (6 недель) изменения в митохондриях гладкомышечных клеток нарастали; базальная мембрана разрыхлялась и вакуолизировалась; отмечалось накопление ли-зосом; активность АТФ - и щелочной фосфатазы резко снижалась. Как показало сравнение коэффициентов вариации количественных показателей содержания органелл, наименее стабильным оказалось представительство митохондрий и саркоплазматического ретикулума. Регрессионный анализ позволил выявить обратную взаимосвязь между удельными объемами митохондрий и саркоплазматического ретикулума (коэффициент корреляции г = - 0,6; р <0,002). Особенностью влияния ингибитора АПФ на характер ультраструктурных изменений явилось некоторое замедление процессов альтерации на стадиях становления и стабилизации гипертензии (2 и 6 недель), особенно при применении триметазидина. В патогенезе нарушений при гипертрофии левого желудочка существенную роль играют ряд последовательно возникающих, взаимообусловленных механизмов, включающих прессорную нагрузку, гипоксию, активацию лейкоцитов, гемостаз, стимуляцию перекисных процессов. Стереометрические исследования показали, что ультраструктурные изменения микардиальной ткани первоначально характеризуются преимущественными нарушениями в системе митохондриального компартмента .
Различный характер изменений в энергообразующих структурах системы миокарда при обратном развитии гипертрофии (опыт и лечение) может быть связан с особенностями энергетического обмена клеток. Всё это демонстрирует критическое звено в гене-зе гипертрофических и микроциркуляторных нарушений на уровне энергообразующих
структур и гладкомышечных клеток. Введение эналаприла приводит к снижению как систолического, так и диастолического артериального давления, средние величины которого характеризуются высокими цифрами в период стабильной гипертензии (четыре недели ). Что касается гемодинамических влияний эналаприла при артериальной гипертензии на фоне метаболических нарушений, то характерно уменьшение выраженности гипотензивной реакции артериального давления, которая модифицировалась дополнением триметазидина. Параметры сократительной активности нормализуются не в полной мере. Общее периферическое сопротивление сосудов снижено благодаря уменьшению констрикторных ангиотензиновых и симпатических влияний, кровоток в ткани увеличен и это, возможно, вызывает ауторегуляторный ответ, который в конечном счете реализуется в структурных изменениях [ 2].
В работе также показано, что ТМЗ оказал модулирующий эффект на уровень апоп-тоза нейтрофилов в периферической крови кроликов после моделирования гипертензии. Результаты также показывают, что ТМЗ снижает интенсивность нарушений в сократительном и энергетическом аппарате сердца. Ультраструктурный анализ выявил общие черты морфологических признаков апоптоза изучаемых типов клеточных элементов: периферическое распределение ядерного хроматина, образование апоптозных тел. Митохондрии перикариона имели различную степень изменений, демонстрирующих разобщение окислительного метаболизма, нормализующееся после проведения терапии.
Во всех группах экспериментальных животных было достигнуто достоверное снижение массы левого желудочка (более выраженное при дополнительном использовании триметазидина) без ухудшения систолической функции левого желудочка.
В кардиомиоцитах при артериальной гипертензии, развивающейся на фоне метаболических нарушений, наблюдаются два типа изменений ультраструктуры митохондрий: обратимые, переходные, соответствующие сохраненным энергетическим состояниям, и необратимые. Терапевтическое применение эналаприла улучшает функциональное состояние энергетического метаболизма «гипертонического» миокарда левого желудочка. Состояние ультраструктуры митохондрий явилось важным индикатором, позволяющим оценить степень нормализации нарушенных параметров функции кардиомиоцитов при гипотензивном воздействии и применении триметазидина, что отмечается авторами и других работ [3]. Все исследуемые нами модели артериальной гипертензии являются зависимыми в патогенетическом плане от активации рениновой системы. Логичным представляется и обнаружение во всех методических подходах по моделированию артериальной гипертензии активации провоспалительного каскада (ИЛ-6, ФИО). Достоверное повышение “паттерна” цитокинового профиля особенно проявилось при моделировании “почечной” модели артериальной гипертензии. Известно также, что гены-кандидаты развития гипертрофии миокарда являются компонентами патогенетического пути реализации эффектов воспалительных цитокинов [ 8]. Интересно, что и эффекты эналаприла в нашем исследовании оказались зависимыми от модуляции цитокинового профиля. Этот аспект действия ингибиторов АПФ, независимый от их гипотензивного действия, активно исследуется сегодня [ 5].
Закономерности генеза гипертрофии левого желудочка и ее регрессии хорошо объясняются предложенной в 1991 г. Бгаи и ВгашшаИ схемой «сердечно-сосудистого континуума», представляющего из себя цепь связанных между собой событий, начинающуюся с факторов риска (включающих и прессорную нагрузку) и заканчивающуюся хронической сердечной недостаточностью. Мы акцентируем внимание в настоящем исследовании на провоспалительном компоненте механизма генеза гипертрофии миокарда и этот аспект обсуждаем при анализе обратного развития гипертрофического процесса при использовании эналаприла. Мы выявили также аддитивные эффекты триметазидина (ТМЗ) - ингибитора митохондриальной длинноцепочечной 3-кетоацил-КоА-тиолазы на морфофункциональные параметры левого желудочка в условиях метаболических нарушений. Показаны синергические эффекты двух типов воздействий, а морфо-
логические различия в ультраструктуре митохондрий отражают функциональные состояния органелл, обусловленные различным уровнем энергетического метаболизма и метаболическим «паттерном», а также эффектами ингибитора ангиотензинпревращаю-щего фермента эналаприла. Провоспалительный аспект патогенеза гипертрофии миокарда и терапевтические эффекты используемых нами препаратов (эналаприл и тримета-зидин) подтверждаются и при исследовании апоптоза полиморфонуклеаров. Признаки апоптоза выявляются при различных формах сердечно-сосудистых нарушений: дисфункции эндотелия, "чрезмерном" напряжении сосудистой стенки, ишемических и ре-перфузионных ее повреждениях, атеросклеротических изменениях, инфаркте миокарда, ишемическом инсульте. В перикардиальной жидкости пациентов с ишемическим повреждением миокарда обнаружен митогенактивирующий белок р38, участвующий в запуске апоптотических процессов [8]. Известно также, что при кардиоваскулярных расстройствах, сочетающихся с метаболическими изменениями и сахарным диабетом, в миоцитах и эндотелиоцитах обнаруживается активирование апоптозных путей [7]. Наши данные демонстрируют, таким образом, определенную патогенетическую значимость воспалительного каскада цитокинов и активации лейкоцитарного звена в развитии гипертрофического процесса, который модулируется ингибиторами ангиотензинпревра-щающегося фермента (эналаприл) и триметазидином- модулятором митохондриальной функции.
Литература
1 Пасечник А.В., Фролов В.А., Кузовников А.Е. и др. Анализ воспаления как причины развития метаболических нарушений и инсулинорезистентности // Вестник РУДН. Сер. Медицина.. - 2002. - № 3 - С. 16-21.
2. Диденко В.Ю., Симонов Д.С. Особенности гипертонического сердца при артериальной гипертонии , сочетающейся с синдромом инсулинорезистентности // Клиническая медицина. - 1999. - №6. - С . 28-33.
3. Сударикова Ю.В., Бакеева Л.М., Цыппенкова В.А. Деструктивные изменения митохондрий кардиомио-цитов человека при алкогольном поражении сердца//Архив патологии. - 1998. - №6. - С. 1 9-23.
4. Reaven J.M. Banting Lecture // Diabetes. - 1988. - Vol. 37. - P. 1595-1607.
5 Gullestad L et al. Effect of high- versus low-dose angiotensin converting enzyme inhibition on cytokine levels
in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. - 1999 Dec. - Vol. 34. -P. :2061-2067.
6. Tang WH et al. Neurohormonal and clinical responses to high- versus low-dose enalapril therapy in chronic
heart failure. J Am Coll Cardiol. -2002 Jan. Vol. 39.-P. 70-78.
7. Aukrust P. Cytokine network in congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic. Am J Cardiol. -1999 Feb. Vol. 83. - P. 376-382.
8. Jilma B, Li-Saw-Hee FL. Effects of enalapril and losartan on circulating adhesion molecules and monocyte chemotactic protein-1. Clin Sci (Lond). -2002 Jan. - Vol 27.-P. 56-58.
THE ANALYSIS OF DEVELOPMENT OF MYOCARDIAL HYPERTROPHY IN CONDITIONS OF
METABOLIC SYNDROME
A.V. PASECHNIK, V.A. FROLOV, N.G. GVOZD, A.E. KUZOVNIKOV
Department of Pathological Physiology of RPFU. Moscow. 117198. Mikluho-Maklaya St., S.
Medical faculty
The analysis of the hypertrophic process in myocardium is carried out at development of the hypertension and effects of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor enalapril and mitochondrial long chain 3-ketoacyl Coenzyme A thiolase inhibitor trimetazidine (TMZ) on morpho-functional parameters of left ventricle in conditions of metabolic syndrome are appreciated. Are shown synergetic effects of two therapeutic types of the influences, modulating the cytokine cascade; morphological distinctions in mitochondrial ultrastructure reflect functional conditions this organelles, caused by a various level of the energetic metabolism and the metabolic "pattern”, accompanying to hypertensive process, and also effects of ACE inhibitor enalapril.
Key words: myocardial hypertrophy, enalapril, trimetazidine, arterial hypertension.
