Анализ корреляции строения и свойств антигистаминных препаратов Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 615.2

О. В. Кириллова (магистрант) А. С. Беляева (д.х.н., зав. каф.) 2, Г. Ю. Колчина (к.х.н., доц.) 3, Н. В. Жаренникова (врач-терапевт) 4, И. И. Сафиуллина (асс.) 2, Н. Е. Лопатинская (врач-нефролог) 4, Э. М. Мовсумзаде (чл.-корр. РАО, д.х.н., проф.) 1

АНАЛИЗ КОРРЕЛЯЦИИ СТРОЕНИЯ И СВОЙСТВ АНТИГИСТАМИННЫХ ПРЕПАРАТОВ

1 Уфимский государственный нефтяной технический университет, кафедра общей и аналитической химии, 450062, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1;тел. (347) 2431632; e-mail: info@rusoil.net 2 Башкирский государственный аграрный университет, кафедра информатики и информационных технологий, 450001, г.Уфа, ул.50-летия Октября, 34; тел. (347) 2280719; e-mail: bgau@ufanet.ru 3 Старлитамакский филиал Башкирского государственного университета, кафедра химии и химической технологии, 453103, г. Стерлитамак, пр. Ленина, 49; тел. (3473) 432250 4 ФГБУ «Объединенная больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ 119285, г. Москва, Мичуринский пр-т, 6; тел. (499) 3333000

O. V. Kirillova 1, A. S. Belyaeva 2, G. U. Kolchina 3, N. V. Zharennikova 4, I. I. Safiullina 2, N. E. Lopatinskaya 4, E. M. Movsumzade 1

ANALYSIS OF THE CORRELATION OF STRUCTURE AND PROPERTIES OF ANTIHISTAMINE DRUGS

1 Ufa State Petroleum Technological University, Kosmonavtov Str, 450062, Ufa, Russia; ph. (347) 2431632; e mail: info@rusoil.net 2 Bashkir State Agrarian University 34, 50-letiya Oktyabrya Str. 450001, Ufa, Russia; ph. (347)2280719; e mail: bgay@ufanet.ru 3 Sterlitamak Branch of the Bashkir State University, 453103, Sterlitamak, Lenin Avenue 49; ph. (3473) 432250 4 FSBI «United hospital and polyclinic» administrative Department of the President of the RF 6, Michurinskii prospekt, 119285, Moscow, Russia; ph. (499) 3333000

В работе рассмотрены химические препараты, обладающие антиаллергенными свойствами и используемые в последние десятилетия в нашей стране и за рубежом. Продемонстрирована зависимость антиаллергенных свойств от строения отдельных классов химических соединений. Представлена попытка оценки влияния отдельных группировок и звеньев атомов на свойства исследуемого препарата. Все фармакологические свойства различных классов антигистамин-ных препаратов сведены в таблицу.

Ключевые слова: аллергическое заболевание; алкенамины; алкиламины; антигистаминные препараты; пиперазины; пиперидины; свойства; фенотиазины; химическая структура; хинукли-дины; этаноламины; этилендиамины.

The study deals with chemical drugs which have anti-allergic properties and is used in the last decade in our country and abroad. Anti-allergic properties dependence on the structure of certain classes of chemical compounds is demonstrated. An attempt assessing the impact of the individual units and groupings of atoms on the properties of the study drug is presented. All the pharmacological properties of different classes of antihista-mines are displayed in table.

Key words: allergic disease; antihistamines; chemical structure; properties; side effect.

Дата поступления 10.11.16

Распространенность аллергических заболеваний во всем мире, особенно в развитых и развивающихся странах, постоянно растет. Численность страдающих аллергией увеличилась до такой степени, что аллергию следует рассматривать как одну из серьезных проблем здравоохранения. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), сотни миллионов граждан в мире страдают от аллергического ринита и, по приблизительным оценкам, 300 миллионов имеют астму, что отражается на качестве жизни этих людей и их семей и отрицательно влияет на социально-экономическое благополучие общества 1-4.

Разработка антигистаминных препаратов началась более чем 5 десятилетий назад с открытия пипероксана, который смог предотвратить бронхоспазм у животных. Положительный результат послужил толчком развития этого направления и, как следствие, к синтезу ряда К-фенилэтилендиаминов с антигиста-минной активностью, превосходящей пиперок-сан. Традиционные исследования «структура-активность» этой серии, основанные на принципах изостерии и изменения функциональной группы привели к появлению в 1940-1970-е годы разновидностей Н1-антагонистов, содержащих диарилалкиламинную структуру. Это было первое поколение антигистаминных препаратов. В дальнейшем были разработаны и внедрены препараты второго и третьего поколения, которые имеют некоторое структурное сходство с первым поколением препаратов, но были модифицированы, чтобы оказывать более специфичное действие 5.

Целью настоящего исследования было изучение зависимости антигистаминной активности и выраженности побочных эффектов от молекулярной структуры антигистаминных препаратов различной химической природы, с целью прогнозирования антигистаминной активности новых соединений.

По химическому строению антигистами-ные препараты можно разделить на несколько групп: этаноламины, этилендиамины, феноти-азины, хинуклидины, тетрагидрокарболины, пиперидины, алкенамины, пиперазины, алки-ламины. Рассмотрим важнейшие из них более подробно.

Этаноламины.

Этаноламины характеризуются наличием соединительного атома (О) и двух или трех атомов углеродной цепи, связывающей ключевые алкоксидиарильную и третичную аминогруппы. Клемастин и дифенилпиралин отлича-

ются от этого основного структурного остова тем, что атом азота и часть углеродной цепи являются частью гетероциклической кольцевой системы, и что между атомами кислорода и азота находятся три атома углерода 6:

Я" Я

I /

Аг'—С—О—СИ2—СИ2—N I 2 2 ^

Аг

Я'

Дифенгидрамин (димедрол) был первым клинически значимым представителем серии этаноламинов и служит в качестве прототипа. В дополнение к антигистаминному действию, димедрол проявляет антихолинергическое, противорвотное, противокашлевое и седатив-ное действие. Превращение его в четвертичную аммонийную соль существенно не изменяет антигистаминное действие, но усиливает ан-тихолинергическое действие. Дименгидринат является солью димедрола с 8-хлоротофилли-ном и рекомендуется при морской и воздушной болезни.

X.

• ИС1

СИ—ОСИ2СИ^(СИ3)2

X = Н: гидрохлорид дифенгидрамина X = Вг: бромдифенгидрамин

И О

СИ-ОСЩСИ^СИэ^Ц^ ^Дч ^ СИз

N—

СИз

Дименгидринат

Другие терапевтически эффективные производные дифенгидрамина были получены путем введения в одно из фенильных колец ме-тильной группы (метилдифенгидрамин), меток-сигруппы (медриламин), хлора (хлордифенгид-рамин) или брома (бромодифенгидрамин). Эти производные, как сообщается, имеют лучшие терапевтические показатели и меньшие побочные эффектыпо сравнению с дифенгидрами-ном. Например, бромодифенилгидрамин более жирорастворим и в два раза эффективнее, чем дифенгидрамин как антигистамин 7.

Замена одного из фенильных колец ди-фенгидрамина на 2-пиридин, как в доксилами-

не и карбиноксамине приводит к усилению антигистаминной активности в 40 и 2 раза, соответственно, по сравнению с дифенгидрами-ном 8. Из-за высокого сродства к центральным Нгрецепторам сукцинат доксил амина применяется для лечения нарушений сна.

Cl.

Cl.

CHCOOH. II

CHCOOH CH—OCH2CH2N(CH3)2

Малеат карбиноксамина

,CH3

CH2COOH-

Гидрохлорид дифенилпиралина

CH3 OCH2CH2

CH3

•HOOC H \/

H COOH

CH2COOH OCH2CH2N(CH3)2

Сукцинат доксиламина

Из-за наличия асимметричного атома углерода при замещенном бензильном радикале, многие из этаноламинов являются оптически активными. Большинство исследований показывают, что энантиомеры существенно различаются по антигистаминной активности, причем более активна 5-форма.

У дифенилпиралина боковая аминоал-кильная цепь включена в пиперидиновое кольцо. Этот препарат является мощным антигис-таминным средством. Фумарат клемастина структурно относится к хлордифенгидрамину с боковой аминоалкильной цепью, включенной в пирролидиновое кольцо с дополнительной метильной группой. Это соединение имеет два хиральных центра, каждый по абсолютной конфигурации является правовращающим (Я). Сравнение деятельности антиподов указывает на то, что асимметричный центр, расположенный вблизи атома азота имеет меньшее значение для проявления антигистаминного эффекта 6. Этот представитель этаноламинов характеризуется большой продолжительностью действия — от 10 до 12 ч.

CH—O—( N—CH3 HCl

Фумарат клемастина

Этаноламины содержат фрагменты, служащие фармакофорами для мускариновых рецепторов, поэтому могут вызывать сухость во рту, задержку мочеиспускания.

Этилендиамины.

Этилендиамины характеризуются присутствием двух атомов углерода в цепи, связывающей ключевые диариламино- и третичную алкиламиногруппы.

Ar

Ar'

\ /

N—CH2—CH2—N

.,/ 2 2 Х

R

R'

Все соединения этого класса являются простыми диарилэтилендиаминами, кроме ан-тазолина, в котором терминальный азот и часть углеродной цепи входят в кольцевую систему имидазола. Антазолин существенно отличается по фармакологическому действию от других представителей этого класса.

Фенбензамин был первым клинически эффективным членом этого класса и послужил прототипом для разработки более эффективных производных. Замена фенильной части фенбензамина на 2-пиридин привела к получению трипеленамина, который является более эффективным блокатором Hj-рецепторов. Введение в фенильную группу трипеленамина следующих заместителей: и-метоксигруппы (мепирамин), хлора (хлоропирамин) или брома (бромтрипеленамин), приводит к дальнейшему повышению антигистаминной активности исходного соединения 6.

Заменив фенильную группу трипеленами-на на 2-тиофенметильную группу получили метапирилен, а введением в трипеленамин пи-римидинового фрагмента вместо 2-пиридина (с одновременным введением n-метоксигруппы в бензольное кольцо) получили тонзиламин, что, предположительно, замедляет проявление токсических свойств 8. Учитывая быстрый метаболизм тонзиламина in vivo, это позволяет ему практически не оказывать токсического действия на организм. Однако американская торговая ассоциация «FDA» (Foodand Drug Administration) объявила о возможной канце-

рогенности метапирилена, и с 1979 года он не используется.

СИ3

/

N

^СИ3 N.СИСООИ

СИСООИ

ОСИ3

Малеат пириламина

N

/

СИ3

ЧСИ3

Цитрат или гидрохлорид трипеленамина

N

СИ3

И

^ ^ СИ3 N . ИС1

соединениях являются алифатическими, вследствие чего их основности сопоставимы.

Аг.

\

СИ—N

Ы—Я

ИС1

ОСИ3

Гидрохлорид тонзиламина СИ3 СИ3

Аг'

Основные структурные различия в пределах этой группы заключаются в природе пара-заместителя ароматического кольца (Н или С1), а также в природе заместителя концевого

7

пиперазинового азота .

Циклизин и хлорциклизин — простые N метилпиперазины. Гидрохлорид циклизина используется в основном для профилактики и лечения морской и воздушной болезни. Гидрохлорид хлорциклизина содержит атом хлора в ароматическом кольце, который снижает активность препарата. Хлорциклизин показан для облегчения симптомов крапивницы, сенной лихорадки.

И3РО4

Гидрохлорид метапирилена Фосфат антазолина

Во всех этих соединениях концевая аминогруппа является значительно более основной, чем атом азота, прилегающий к двум арильным радикалам, поскольку неподеленная электронная пара на диарильном азоте делокализована в ароматических кольцах, в результате чего снижается электронная плотность на атоме азота и уменьшается его основность 6. Таким образом, концевая аминогруппа в этилендиаминах является достаточно основной для образования фармацевтически пригодных солей.

Этилендиамины демонстрируют относительно высокую частоту проявления побочных эффектов по отношению к центральной нервной системе (седативный эффект) и желудочно-кишечному тракту. Антихолинергичес-кое и противорвотное действие этих соединений является слабым по сравнению с большинством других классических антигистаминных препаратов.

Пиперазины.

Пиперазины также можно рассматривать как производные этилендиамина или циклические этилендиамины, однако, в этом классе соединительный фрагмент представляет собой как НСК группу, так и углеродную цепь; функционально активный концевой азот, а также атом азота соединительной группы являются частью пиперазина. Оба атома азота в этих

И

М—СИ3

Гидрохлорид циклизина

С1-

И

:-N N—СИ3

Гидрохлорид хлорциклизина

С1-

ОИ

Гидрохлорид гидроксизина

Гидрохлоридд буклизина

Гидрохлориды меклозина и буклизина являются К-бензилзамещенными пиперазинами. Несмотря на то, что они достаточно активные антигистаминные препараты, меклозин используется главным образом в качестве проти-ворвотного средства в профилактике и лечении морской болезни. Гидрохлорид буклизина является высокожирорастворимым и оказывает успокаивающее, противорвотное и антигис-таминное действие .

Некоторые члены этой группы имеют высокий тератогенный потенциал, вызывая ряд пороков развития у крыс. Норхлорциклизин — метаболит этих пиперазинов — предположительно, несет ответственность за тератогенное действие препаратов.

Рацемический цетиризин является метаболитом гидроксизина и получается в результате полного окисления его первичного спиртового фрагмента. Это соединение является относительно полярным цвиттер-ионном и, таким образом, не проникает с легкостью через гемато-энцефалический барьер.

еь

н

Аг

Я

/

ен-ен2—ен2—N / 2 2 \

Аг Я'

Все алкил амины содержат фенильный, 2-пиридиновый и терминального диметилами-новый фрагменты. Эти соединения отличаются друг от друга только заместителем в пара-положении фенильного радикала: Н (фенира-мин), С1 (Хлорфенирамин) и Вг (бромфенира-мин). Галогенированные фенирамины более

мощные препараты (20—50 раз) и имеют более продолжительное время действия, чем исходный фенирамин. Все фенирамины оптически активны (имеют хиральный атом углерода) и выпускаются в виде рацематов или отдельных активных правовращающих энантиомеров.

енеоон

•II

енеоон

Малеат фенирамина

ен—ен2ен2щен3)2

Вг

енеоон

енеоон ен—ен2ен2^ен3)2

Малеат бромфенирамина Малеат дексбромфенирамина

е1

он

Цетиризин

Левоцетиризин — левовращающий изомер цетиризина является высокоселективным и мощным антагонистом периферических Нгре-цепторов. Сродство к Нггистаминовым рецепторам у левоцетиризина в 2 раза выше, чем у цетиризина.

Ллкиламины.

Алкиламины характеризуются наличием 8р3 гибридизованного атома углерода (соединительный атом) и углеродной цепью из двух дополнительных атомов углерода, связывающих ключевую третичную аминогруппу и диа-риловые фармакофорные фрагменты.

енеоон

енеоон ен—ен2ен2^ен3)2

Малеат хлорфенирамина Малеат дексхлорфенирамина

Ллкенамины.

Алкенамины с ненасыщенным соединительным фрагментом включают производные пирробутамина и трипролидина, а также циклический аналог диметинден.

Аг Я

\ /

е=е—ен2—N

н ХЯ'

Конформационная жесткость ненасыщенных пропиламинов оказалась полезной для определения расстояния между третичным азотом и диарильным фрагментом, и это расстояние составляет 5—6 ангстрем. Для пирро-бутамина и трипролидина активными являются Е-геометрические изомеры. Аффинитет Е-изомера к Нгрецепторам в 1000 раз выше, чем у Z-изомера. Диметинден реализуется как рацемат, и его антигистаминная активность приходится в основном на левовращающий изомер 6.

Акривастин — Е,Е-изомер, является аналогом трипролидина, содержит карбоксиэтениль-ную группировку в 6-м положении пиридинового кольца. Акривастин демонстрирует антигис-

о

таминный эффект и продолжительность действия, сопоставимую с трипролидином. Кроме того, повышенная полярность этого соединения в результате появления фрагмента карбоксиэте-нила ограничивает проникновение его в ЦНС и, таким образом, это соединение дает меньший седативный эффект, чем гидрохлорид трипроли-дина.

H3C

■ HCl

H

CH2—N

О

Гидрохлорид трипролидина

•h3po4

Cl-

H2C

CH2—N

О

Фосфат пирробутамина

CH2CH2N(CH3)2

CH

CHCOOH I •II CH3

CHCOOH

Малеат диметиндена

CH3

О'

(CH2)n N

Производные фенотиазина с антигиста-минным действием содержат два или три атома углерода с алкильными ответвлениями между кольцевой системой и терминальным атомом азота. Это существенно отличает их от феноти-азинов антипсихотической серии, в которых требуется неразветвленная пропильная цепь. Фенотиазины с трехуглеродным мостиком между атомами азота являются более сильными in vitro 8. Кроме того, в отличие от феноти-азиновых нейролептиков, гетероциклическое кольцо у антигистаминных препаратов является незамещенным.

•HCl

CH2CHN(CH3)2 CH3

Гидрохлорид прометазина

N' I

CH2CHCH2N(CH3)2 CH3

Тартрат тримепразина

с

Акривастин Фенотиазины.

Поиски эффективных противомалярийных средств привели к исследованию производных фенотиазинов, в которых мостиком между оршо-положениями фенильных групп является сера. Последующие исследования фенотиазинового класса препаратов показали, что многие из них обладают не только антиги-стаминной, но и фармакологической активностью, отличающейся от этилендиаминов. Так началась эпоха ценных психотерапевтических средств.

■ HCl

N—CH3

Гидрохлорид метдилазина

Прометазин — умеренно мощный по современным стандартам препарат с пролонгированным действием и выраженным седативным побочным эффектом. В общем, удлинение боковой цепи и замещение водорода ароматического кольца во втором положении липофиль-ной группой приводит к снижению противоги-стаминной активности и повышению психотерапевтических свойств.

Энантиомеры прометазина имеют аналогичные антигистаминные и другие фармаколо-

R

H

гические свойства. Это контрастирует со свойствами фенирамина и карбиноксамина, в которых хиральный центр расположен ближе к ароматическому фрагменту молекулы. По-видимому, когда хиральный центр находится вблизи положительно заряженного азота боковой цепи, он оказывает меньшее влияние на антигистаминную активность 6.

Хинуклидины.

Хинуклидины, представителями которых являются хифенадин и сехифенадин, были разработаны в России, в лаборатории М. Д. Машковского. Они характеризуются наличием 8р3-гибридизованного атома углерода (соединительный атом) и углеродной цепи, которая вместе с терминальным азотом образует бициклический хинуклидин. Сехифенадин отличается от хифенадина наличием двух ме-тильных групп при двух ароматических кольцах в оршо-положениях. Хифенадин плохо проникает через гемато-энцефалический барьер, так как имеет низкую липофильность, и, следовательно, в меньшей степени проявляет седативные свойства. Он не проявляет адрено-литического и холинолитического эффектов 9.

Хифенадин Пиперидины.

Сехифенадин

Большинство пиперидинов являются представителями второго поколения: терфена-дин, астемизол, лоратадин, рупатадин; третье поколение — фексофенадин, дезлоратадин.

СН3

Гидрохлорид ципр огептадина

неоон

СН3

Малеат азатадина

Терфенадин представляет собой аминос-пиртовое производное бутирофенона. Терфе-надин был разработан в ходе поиска новых антипсихотических препаратов ряда бутирофе-нона, как видно по наличию заместителя N фенилбутанола. Он также содержит дифенил-метилпиперидиновый фрагмент, аналогичный содержащемуся в пиперазиновых антигиста-минах. Сродство к гистаминовым рецепторам этого соединения связано с присутствием ди-фенилметилпиперидинового фрагмента. Отсутствие антихолинергических, адренергичес-ких или серотонинергических действий, как представляется, связано с наличием К-фенил-бутанола, который ограничивает связывание с этими рецепторами 6. Этот заместитель также ограничивает распределение терфенадина в ЦНС, так как не проникает через гемато-энце-фалический барьер.

Их можно рассматривать как аналоги фе-нотиазина, в которых атом серы заменен ви-нильной группой (ципрогептадин) или насыщенным этильным мостиком (азатадин), а кольцевой азот заменен атомом углерода в состоянии 8р2-гибридизации.

г\ он

-Ч к—ен2-ен2-ен2-е

Гидрохлорид ципрогептадина обладает как антигистаминной, так и антисеротонино-вой активностью и используется как противо-зудное средство. Седативный эффект является самым заметным побочным эффектом, но обычно кратковременен и исчезает после трех или четырех дней лечения.

Терфинадин

При замедлении метаболизма терфенади-на происходит накопление неметаболизиро-ванных исходных форм, что приводит к нарушению сердечного ритма (удлинение интервала ОТ). Это может возникнуть при совместном приеме его с макролидамии противогрибковыми препаратами на основе имидазола.

Гидрохлорид фексофенадина выпускается в виде рацемата и существует в водной среде при физиологическом значении рН ввиде цвиттер-иона 6. Фексофенадин является первичным метаболитом терфенадина. Клинические испытания показали, что фексофенадин не только эффективен при аллергических заболеваниях, но и менее кардиотоксичен, чем терфенадин.

он

ен

ен

ен

ото

он I

сн,-сн,-сн,-с

-о

-сн3 соон

Фексофенадин

Астемизол относится к серии дифенилбу-тилпиперидиновых антигистаминных препаратов. Диарильная система и большая аралал-кильная группа, связанная с пиперидиновым азотом, уменьшают его сродство к мускарино-вым и адренергическим рецепторам. Пипери-дино-аминобензимидазольный фрагмент, как представляется, требуется для сродства к Нгре-цепторам, и в значительной степени способствует устойчивому связыванию с рецептором, что приводит к длительному действию 10. Астемизол является более мощным и длительно действующим, чем терфенадин, но также обладает карди-отоксичностью. С 2001 г. и астемизол, и терфенадин запрещены к применению в России.

са

■I-^ \—с[|,-с[|,—^ ^-с

Астемизол

Лоратадин отличается от азатадина тем, что основная третичная аминогруппа заменена кар-баматной группой, и в фенильном кольце водород замещен атомом хлора. Замена основной группы на нейтральную необходима, как полагают, для сохранения антигистаминного действия при одновременном снижении эффектов ЦНС.

Лоратадин является селективным периферическим Н1-антагонистом, не вызывает существенных ЦНС- или вегетативных побочных эффектов. Он проявляет активность, сравнимую с астемизолом и большую, чем терфенадин. Интенсивно биотрансформируется в печени системой цитохрома Р450 с образованием активного метаболита - дезкарбоэтоксилората-дина.

Дезлоратадин является первичным активным метаболитом лоратадина и отличается от него отсутствием карбоэтоксигруппы. «Кислый» азот пиперидина способствует еще большему сродству к Н1-рецепторам. Дезлоратадин является более мощным и длительно действующим, чем лоратадин. Препарат не оказывает воздействия на ЦНС 6.

У

соосн,сн,

Лоратадин

Дезлоратадин

Результаты анализа зависимости фармакологических свойств от молекулярной структуры рассмотренных выше классов антигиста-минных препаратов обобщены в табл. 1.

Изучение влияния основных группировок и звеньев атомов на свойства антигистаминных препаратов позволит в будущем регулировать антигистаминную активность и выраженность побочных эффектов новых соединений, что в свою очередь повысит эффективность лечения и профилактики аллергических заболеваний.

Таблица 1

Зависимость фармакологических свойств от молекулярной структуры антигистаминных препаратов

с

а

а

Класс соединений Седативный эффект Антигистаминный эффект Антихол инэргич ески й эффект Противорвотный эффект

Этаноламины ++ + + ++ + ++

Алкиламины + ++ + ++ -

Алкенамины + ++ + ++ -

Этилендиамины ++ + + +/- -

Фенотиазины ++ ++ + ++ + +++ +

Пиперазины

1 поколение ++ + + + ++ ++ +

2 поколение +/- ++ + +/- -

Хинуклидины + + + + -

Пиперидины

1 поколение ++ + + ++ -

2 поколение +/- ++ + +/- -

3 поколение +/- ++ + +/- -

++++ = очень высокий; +++ = высокий; ++ = умеренный; + = низкий; +/- = слабый или отсутствует; -= отсутствует

Литература

1. Богова А.В., Ильина Н.И., Лусс Л.В. Тенденции в изучении эпидемиологии аллергических заболеваний в России за последние 10 лет // Российский аллергологический журнал.-

2008.- №6.- С.3-14.

2. Борисова А.М., Сепиашвили Р.И. Аутоиммунные заболевания в пожилом и старческом возрасте // Аллергология и иммунология.-

2009.- №10(3).- С.325-332.

3. Хаитов Р.М. Клиническая аллергология. Руководство для практических врачей.- М.: Мед-пресс-информ, 2002.- 623 с.

4. Ruby Pawankar, Stephen T. Holgate. WAO White Book on Allergy 2011-2012: Executive Summary.- 2011.- 24 р.

5. Сулима В.В., Сулейманов С.Ш., Васильева М.М., Абросимова Н.В., Молчанова О.В. Фар-макоэкономические аспекты применения анти-гистаминных препаратов в лечении аллергических заболеваний // Аллергология.- 2005.-№3.- С.27-29.

6. De Ruiter J. Histamine H1-receptor antagonists: antihistaminic agents. Principles of Drug Action 2.- London: Fall, 2001.- Рр.1-20.

7. Гущин И. С. Потенциал противоаллергической активности и клиническая эффективность H1-антагонистов // Аллергология.- 2003.- №1.-C.78-84.

8. Ashutosh Kar. Medical Chemistry.- Ltd., Publishers.- 2007.- 933 p.

9. Лусс Л.В. Выбор антигистаминных препаратов в лечении аллергических и псевдоаллергических реакций // Российский аллергологический журнал.- 2009.- №1.- С.78-84.

10. Camelo-Nunes I. C. New antihistamines: a critical view // J. Pediatr (Rio J).- 2006.-№82(11).- Рр.173-180.

References

1. Bogova A.V., Il'ina N.I., Luss L.V. Tendentsii v izuchenii epidemiologii aller gicheskikh zabolevanii v Rossii za poslednie 10 let [Trends in the study of epidemiology of allergic diseases in Russia over the past 10 years]. Rossiiskii allergologicheskii zhurnal [Russian allergological journal], 2008, no.6, pp.3-14.

2. Borisova A.M., Sepiashvili R.I. Autoimmunnye zabolevaniya v pozhilom i starcheskomvozraste [Autoimmune diseases in elderly and senile age]. Allergologiya i immunologiya [Allergology and immunology], 2009, no.10(3), pp.325-332.

3. Khaitov R.M. Klinicheskaya allergologiya. Rukovodstvo dlya prakticheskikh vrachei [Clinical immunology.A Handbook for practitioners]. Moscow, Medpress-inform Publ., 2002, 623 p.

4. Ruby Pawankar, Stephen T. Holgate [WAO White Book on Allergy 2011-2012: Executive Summary], 2011, 24 p.

5. Sulima V.V., Suleymanov S.SH., Vasil'yeva M.M., Abrosimova N.V., Molchanova O.V. Farmakoekonomicheskie aspekty primeneniya antigistaminnykh preparatov v lechenii allergi-cheskikh zabolevanii [Pharmacoeconomic aspects of the use of antihistamines in treatment of allergic diseases]. Allergologiya [Allergology], 2005, no.3, pp.27-29.

6. DeRuiterJ. [Histamine H1-receptor antagonists: antihistaminic agents] Principles of Drug Action 2. London, Fall Publ., 2001, pp.1-20.

7. Gushchin I.S. Potentsial protivoallergicheskoi aktivnosti i klinicheskai aeffektivnost' H1-antagonistov [The potential anti-allergic activity and clinical efficacy H1-antagonists]. Allergologiya [Allergology], 2003, no.1, pp.78-84.

8. Ashutosh Kar [Medical Chemistry. Fourth Edition]. Ltd., Publishers, 2007, 933 p.

9. Luss L.V. Vybor antigistaminnykh preparatov v lechenii allergicheskikh i psevdoallergicheskikh reaktsii [The choice of antihistamines in treatment of allergic and pseudoallergic reactions] Rossiiskii allergologicheskii zhurnal [Russian allergological journal], 2009, no. 1, pp.78-84.

10. Camelo-Nunes I. C. [New antihistamines: a critical view]. J. Pediatr (Rio J), 2006, no.82(11), pp.173-180.