CC BY
142
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
УДК: 616.61-053.3:612.0 Код специальности ВАК: 14.01.08
АНАЛИЗ ФАКТОРОВ РИСКА РАЗВИТИЯ ОБМЕННЫХ НЕФРОПАТИЙ В РАННЕМ ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ
О.В. Халецкая, Е.В. Туш, А.Н. Обухова,
ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет», г. Н. Новгород
Обухова Анна Николаевна - e-mail: [email protected]
Дата поступления 19.04.2018
Цель исследования. Оценить факторы, способствующие формированию дисметаболиче-ской нефропатии в возрастной группе детей от 1 месяца до 3 лет включительно. Материал и методы. В исследование были включены 15 детей в возрасте от 1 месяца до 3 лет, находившиеся на госпитализации в ГБУЗ НО «ДГКБ № 1» и обратившихся в консультативно-диагностический центр ГБУЗ НО «ДГКБ № 1». В исследование включены дети с мочевым синдромом, гипероксалурией и/или наличием изменений по данным ультразвукового исследования почек (очаговое повышение эхогенности почечной паренхимы) в сочетании с острой инфекцией мочевыводящих путей или при ее отсутствии. Результаты. Проведена оценка факторов, способствующих развитию дисметаболической нефропатии у детей раннего возраста. В формировании дисметаболической нефропатии имеет значение характер питания детей: употребление в пищу продуктов с высоким содержанием оксалатов способствует развитию дисметаболической нефропатии. Большую роль в возникновении обменной нефропатии играет отягощенность наследственного анамнеза по заболеваниям мочевыделительной системы, в частности по мочекаменной болезни. Обсуждается роль антибактериальных препаратов в генезе дисметаболической нефропатии. Заключение. Установлена роль характера питания детей раннего возраста в развитии дисметаболической нефропатии, а также показано влияние отягощенного по заболеваниям мочевыделительной системы наследственного анамнеза на формирование данной патологии.
Ключевые слова: обменная (дисметаболическая) нефропатия, гипероксалурия, дети раннего возраста, факторы формирования дисметаболической нефропатии.
The aim of the investigation. To evaluate the factors contributing to the formation of dysmetabolic nephropathy in the age group of children from 1 month to 3 years inclusive. Material and Methods. The study included 15 children, ranging in age from 1 month to 3 years who were on hospitalization in Children's City Clinical Hospital » 1 and addressed in a consultative! diagnostic centre Children's City Clinical Hospital » 1. The study included children with urinary syndrome, hyperoxaluria and/or changes according to the ultrasound examination of the kidneys (a focal increase in echogenicity of the renal parenchyma), in combination with acute urinary tract infection or in its absence. Results. The factors contributing to the development of dysmetabolic nephropathy in young children were assessed. In the formation of dysmetabolic nephropathy, the nature of children's nutrition is important: eating foods high in oxalates contributes to the development of dysmetabolic nephropathy. A major role in the emergence of exchange nephropathy plays burden hereditary history of diseases of the urinary system, in particular urolithiasis. The role of antibacterial drugs in the genesis of dismetabolic nephropathy is discussed. Conclusion. The role of diet of children of early age in the development of dysmetabolic nephropathy and also shows the influence, aggravated by urinary system diseases, hereditary history on the formation of this disease.
Key words: metabolic (dysmetabolic) nephropathy, hyperoxaluria, children of early age,
factors of formation dysmetabolic nephropathy.
Введение
В последние годы отмечается рост метаболических заболеваний, в том числе у детей. Среди них все большую распространенность приобретает обменная нефропатия [1]. В структуре заболеваемости мочевыделительной системы у детей на ее долю приходится от 27 до 64% [2].
Дисметаболическая нефропатия - группа заболеваний с различной этиологией и патогенезом, характеризующаяся интер-стициальным процессом с поражением канальцев почек вследствие нарушения обмена веществ [3]. Она часто характеризуется субклиническим, малосимптомным течением и полиморфизмом, что затрудняет раннюю диагностику [1, 4, 5]. По мере прогрессирования дисметаболическая нефропатия приводит к формированию тубулоинтерстициального нефрита, мочекаменной болезни, а также способствует присоединению вторичной инфекции и развитию пиелонефрита [6, 7].
В подавляющем большинстве случаев выявляется дисметаболическая нефропатия с оксалатно-кальциевой кристаллу-рией (от 68 до 71% в структуре кристаллурии) [8]. Частота оксалатно-кальциевой кристаллурии составляет 160 на 1000 случаев, а дисметаболической нефропатии с оксалатно-кальциевой кристаллурией - 32 на 1000 детского населения [9].
Согласно клиническим рекомендациям по детской урологии Европейской ассоциации урологов ^Ри) [9], гиперкаль-циурией называют суточную экскрецию более чем 4 мг/кг/ сут. кальция у ребенка весом менее 60 кг. У грудных детей младше трех месяцев верхним пределом нормальной экскреции кальция считают 5 мг/кг/сут.
В литературе разнятся данные о возрасте дебюта обменных нефропатий. Ряд авторов отмечают, что признаки дисметаболической нефропатии чаще встречаются у детей
школьного возраста, чем до 7 лет [3]. Однако есть публикации, указывающие на более раннее формирование обменных нефропатий - 1-3 года [10]. Начальные признаки заболевания могут наблюдаться уже на первом году жизни в виде появления в моче оксалатов [11].
В настоящее время происходит смещение пика заболеваемости обменными нефропатиями в сторону более раннего возраста. Поэтому актуальным является вопрос о предрасполагающих факторах, действие которых приводит к развитию данного состояния в этой возрастной группе. Выделяют экзогенные и эндогенные предрасполагающие факторы [3]. К экзогенным факторам относятся: климатические (сухой и жаркий климат), особенности состава питьевой воды (высокая жесткость), содержание микро- и макроэлементов во внешней среде (недостаток магния, йода, избыток кальция, стронция), особенности пищевого режима (дефицит витаминов А, В6, РР, гипервитаминоз D, избыточное употребление продуктов, богатых белком, пуринами, щавелевой кислотой, недостаточное употребление продуктов, содержащих ненасыщенные жирные кислоты), недостаточность питьевого режима.
Гипероксалурия может развиваться при избыточном приеме щавелевой кислоты с пищей, избыточном всасывании в кишечнике (например, при синдроме короткой кишки) либо вследствие врожденного нарушения обмена веществ [3]. Однако только 10-15% оксалата поступает в организм с пищей. Источник большей части оксалатов - эндогенные процессы. В норме из организма детей школьного возраста выводится менее 50 мг (0,57 ммоль)/1,73 м2/сут. этого вещества, в то время как у грудных детей его выводится в 4 раза больше [7, 12]. Цифры, выше приведенных, указывают на гипероксалурию.
Среди эндогенных факторов развития дисметаболической нефропатии выделяют: воспалительные процессы в почках и по ходу мочевых путей, врожденные аномалии почек и мо-чевыводящих путей, особенно с нарушением оттока мочи, что приводит к повышению концентрации веществ, из которых образуются мочевые камни (оксалаты, кальций, мочевая кислота, молекулы цистина) [9].
В последнее время большое внимание в генезе дисметаболической нефропатии с оксалатно-кальциевой кристаллу-рией отводится кишечной микробиоте. Попавшие в просвет кишечника оксалаты могут разрушаться под воздействием некоторых микроорганизмов, в первую очередь Oxalobacter formigenes [13, 14].
Oxalobacter formigenes - грамотрицательный облигатный анаэроб. Данная бактерия проявляет симбиотические отношения с организмом человека путем снижения абсорбции оксалатов в просвете кишечника с дальнейшим снижением их концентрации в плазме крови и моче. Колонизация толстого кишечника О. formigenes является защитным фактором, уменьшающим концентрацию оксалатов в плазме крови более чем в три раза и снижающим риск рецидива окса-латных камней. У людей, принимавших антибиотики, отмечается низкая колонизация О. formigenes и большая частота развития нефролитиаза [14].
Обсуждается потенциальная роль и других микроорганизмов в кишечной деградации оксалатов: Eubacterium lentum, Enterococcus faecalis и Lactobacillus acidophilus [12].
Цель исследования: оценить факторы, способствующие формированию дисметаболической нефропатии в возрастной группе детей от 1 месяца до 3 лет включительно.
Материал и методы
Проведено обследование группы детей в возрасте от 1 месяца до 3 лет включительно (п=15), находящихся на лечении в отделении раннего возраста ГБУЗ НО «ДГКБ № 1» и обратившихся в консультативно-диагностический центр ГБУЗ НО «ДГКБ № 1». Участие в исследовании пациентов носило добровольный характер, с оформлением информированного согласия по единому протоколу законными представителями детей.
Всем больным проводились общий анализ крови и общий анализ мочи согласно стандартным методикам. Для исследования брали утреннюю порцию мочи. Перед взятием мочи пациенты осуществляли туалет наружных половых органов. Для сбора мочи использовали одноразовые стерильные мо-чесборники для грудных детей и стерильные стаканчики для детей более старшего возраста. Кроме того, всем детям проводилось ультразвуковое исследование органов мочевыде-лительной системы.
Критериями включения в исследование явились:
1) ранний возраст (от 1 месяца до 3 лет включительно);
2) оценка по шкале Апгар 8-10 баллов, отсутствие асфиксии в родах, врожденных аномалий развития, родовой травмы, синдрома дыхательных расстройств;
3) гестационный срок при рождении 38-42 недели;
4) изменения в анализах мочи (гематурия выше 5 эритроцитов в п. зр., насыщенный характер мочи и гиперстенурия, лейкоцитурия выше 4-6 в п. зр., оксалурия выше 20 мг/сут.) и/или наличие изменений по данным ультразвукового исследования почек (очаговое повышение эхогенности почечной паренхимы) в сочетании с острой инфекцией мочевыво-дящих путей или при ее отсутствии;
5) среднее физическое развитие (оценка физического развития по центильным таблицам, показатель длины тела попадает в 4-й коридор (25-75 центилей включительно) и нормальное нервно-психическое развитие;
6) отсутствие поражения желудочно-кишечного тракта (синдром мальабсорбции, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, целиакия, дисахаридазная энтеропа-тия, экссудативная энтеропатия, муковисцидоз).
Группу сравнения (п=20) составили дети раннего возраста (от 1 месяца до 3 лет включительно), без признаков дисметаболической нефропатии по результатам анализов и ультразвукового исследования почек, рожденные доношенными, с оценкой по шкале Апгар 8-10 баллов, имеющие нормальное физическое и нервно-психическое развитие, без врожденных пороков развития почек и мочевыводящих путей.
Проводилось анкетирование родителей по следующим вопросам:
1. Течение беременности у матери.
2. Прием во время беременности витаминно-минераль-ных комплексов.
3. Частота употребления в пищу продуктов, богатых витамином С, во время беременности.
4. Наличие хронических заболеваний в семье ребенка, в том числе заболеваний мочевыделительной системы.
5. Факт приема ребенком антибиотиков и давность последнего курса приема.
6. Прием пробиотиков и пребиотиков на фоне антибактериальной терапии.
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
Исходя из факторов риска формирования и патогенеза дисметаболической нефропатии, исследование велось в следующих направлениях: определение характера питания и питьевого режима детей, выявление отягощенности семейного анамнеза по заболеваниям органов мочевыделитель-ной системы, установление факта приема детьми антибиотиков.
Рацион питания оценивали, заполняя рабочие таблицы с перечнем продуктов, входящих в меню детей раннего возраста.
Продукты питания были разделены на три группы по содержанию в них оксалатов (таблица 1 составлена на основании https://rusamdiet.org/2013/04/02/таблица-содержания-оксалатов-в-проду/, доработана авторами). По данному списку продуктов проводилось исследование.
Оценивалось наличие в рационе питания детей продуктов с высоким содержанием оксалатов: чай черный, чай шипов-никовый, какао, картофель, морковь, кабачок, свекла, баклажан, виноград темный, апельсин, киви, греча, пшено.
Частота приема этих продуктов была разделена на пять групп, и каждой группе был присвоен балл:
1. Один раз в день или чаще - 5 баллов.
2. Почти каждый день - 4 балла.
3. Несколько раз в неделю - 3 балла.
4. Один раз в неделю - 2 балла.
5. Один или несколько раз в месяц - 1 балл.
Оценивая количество выпиваемой детьми жидкости в
сутки, объем потребления был разделен на группы и каждой группе присвоен балл:
1. До 200 мл/сут. - 1 балл.
2. 200-400 мл/сут. - 2 балла.
3. 400 мл - 1 л/сут. - 3 балла.
4. Более 1 л/сут. - 4 балла.
Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Microsoft Excel 2000, BIOSTAT (Primer of Biostatistics 4.03). Оценивался критерий хи-квадрат. Различия считались достоверными при p<0,05.
Результаты и их обсуждение
По результатам амбулаторного обследования детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет, обратившихся в консультативно-диагностичекий центр ГБУЗ НО «ДГКБ № 1» в 2017 г. по пово-
ТАБЛИЦА 1.
Содержание оксалатов в продуктах питания
ду заболеваний мочевыделительной системы, дисметабо-лическая нефропатия была диагностирована в 30% (484 из 1635) случаев.
В структуре диагнозов пациентов, находящихся на стационарном лечении в ГБУЗ НО «ДГКБ № 1» в 2017 г. с заболеваниями мочевыводящих путей в возрасте от 1 месяца до 18 лет, распространенность дисметаболической нефропатии, как отдельной нозологической единицы, составила 5% (43 из 865) в структуре нефрологической патологии. Полученные результаты объясняются тем, что дисметаболическая нефропатия регистрируется как сопутствующая патология на фоне основного, часто микробно-воспалительного заболевания мочевыделительной системы [3].
В группе детей с дисметаболической нефропатией преобладали мальчики - 60% (9 из 15). Среди детей группы контроля соотношение мальчиков и девочек было 11 : 9 .
В питании детей раннего возраста продукты, богатые щавелевой и аскорбиновой кислотами, являющиеся предшественниками оксалатов, представлены не широко. Меню данной возрастной группы достаточно ограничено. Вследствие чего формирующуюся у обследованных детей гипероксалурию нельзя считать алиментарной. Однако в рационе детей с дисметаболической нефропатией содержание высокооксалоген-ных продуктов выше, чем в группе контроля. Среднее количество баллов у детей с дисметаболической нефропатией - 16,2 балла, у детей группы контроля - 13,9 балла.
Недостаточность питьевого режима рассматривается как фактор риска развития дисметаболической нефропатии. Дети с обменной нефропатией и дети из группы контроля набрали приблизительно одинаковое количество баллов. Среднее количество баллов у детей с дисметаболической нефропатией - 2,6 балла, у детей группы контроля - 2,3 балла. Учитывая небольшое количество наблюдений, затруднительно судить о важности данного фактора в формировании дисметаболической нефропатии у детей раннего возраста.
Мочевой синдром у обследованных детей характеризовался лейкоцитурией у всех обследованных детей (от 4-6 в п. зр. и более), а также микрогематурией у 10 пациентов из 15 (67%) (эритроциты от 5-7 в п. зр. и более), у 1 - с протеи-нурией до 0,25 г/л. Гипероксалурия выявлена у 6 из 15 детей (40%).
Низкая оксалатная плотность (менее 2 мг оксалатов на порцию) Средняя оксалатная плотность (от 2 до 6 мг оксалатов на порцию) Высокая оксалатная плотность (более 7 мг оксалатов на порцию)
Напитки
ананасовый сок, яблочный сок, вода,чай травяной апельсиновый сок, виноградный сок, морковный сок, томатный сок, чай зеленый какао, чай черный, чай шиповниковый
Овощи
белокочанная и цветная капуста, огурцы, тыква брокколи, томаты картофель, морковь, свекла, баклажан, кабачок
Фрукты
банан, виноград зеленый, яблоки ананас, груша, изюм, чернослив, мандарины апельсин, виноград темный, киви
Крупы и продукты из них
макаронные изделия, рис, хлеб овсянка греча, пшено
Мясо, рыба, птица, яйца
говядина, свинина, птица, рыба, яйца говяжья печень нет
Молочные продукты
молоко, кефир, сливочное масло, сыр, творог йогурт нет
Провоцирующим фактором формирования дисметаболи-ческой нефропатии могут быть различные интеркуррентные заболевания, в том числе инфекционно-воспалительные заболевания органов мочевыводящих путей [6]. По результатам нашего исследования, у 53% (8 из 15) дисметаболичес-кие изменения на УЗИ почек были обнаружены случайно, на фоне инфекции мочевыводящих путей. Необходимо подчеркнуть, что инфекция мочевой системы, особенно возбудители которой продуцируют уреазу (Klebsiella, Proteus, Staphylococcus, Streptococcus группы D) и способны расщеплять мочевину, является активатором кристаллообразования [4]. В присутствии фермента уреазы образуются камни, в состав которых входит струвит. Уреаза превращает мочевину в аммиак и бикарбонат, тем самым подщелачивая мочу, далее превращая бикарбонат в карбонат. В щелочной среде тройные фосфаты, постепенно образующиеся в сверхнасыщенной среде из магния, аммония, фосфата и карбонат-апатита, приводят к образованию камней [9, 15]. По литературным данным 15% всех почечных камней имеют инфекционный генез [16]. У детей на долю инфекционных камней приходится примерно 5% от всех мочевых камней [9]. У 1 из обследованных детей по данным УЗИ были выявлены признаки двухстороннего микронефролитиаза. Врожденных пороков развития органов мочевыделительной системы у детей выявлено не было.
Согласно данным литературы, доля генетических факторов в развитии дисметаболической нефропатии составляет до 70-75% [6]. Исходя из этого, выявление наследственной предрасположенности представляет наибольшее значение. Оценка семейного анамнеза по заболеваниям органов мо-чевыделительной системы позволила установить, что наследственность отягощена у 11 из 15 детей (73%) с дисметаболической нефропатией и у 9 из 20 детей (45%) из группы контроля (хи-квадрат = 1,280, р=0,258). Мочекаменная болезнь в семье встречалась у пяти детей с дисметаболической нефропатией и у пяти из группы контроля. Среди родственников пробандов наиболее часто встречались мочекаменная болезнь - 5 из 15 (33%), хронический пиелонефрит - 3 из 15 (20%), хронический цистит - 4 из 15 (27%), заболевания органов пищеварения - 8 из 15 (53%), нарушения функции желчевыводящих путей - 4 из 15 (27%). Полученные данные согласуются с данными литературы [16, 17]. В группе контроля наследственная отягощенность по заболеваниям мочевыделительной системы наблюдалась значительно реже. Так, у родственников пробандов группы контроля, хронический пиелонефрит встречался у 3 из 20 (15%), хронический цистит - у 2 из 20 (10%).
Учитывая современные представления о патогенезе дисметаболической нефропатии, во внимание принимался факт антибиотикотерапии. Все дети с дисметаболической нефропатией в течение своей жизни получали антибактериальные препараты, причем 8 человек из 15 (53%) более двух месяцев назад от момента обследования, 7 человек из 15 (47%) - в течение предыдущих двух месяцев перед обследованием. Такое деление по давности приема обусловлено способностью кишечной микробиоты восстанавливаться до исходного состояния в течение 30-60 дней после антибактериальной терапии. Все дети сопровождали прием антибиотиков курсом пробиотиков или пребиотиков. Из группы контроля антибактериальные препараты получали 17 чело-
век из 20 (85%). При этом шесть человек более двух месяцев назад от момента обследования, 11 человек - в течение предыдущих двух месяцев перед обследованием. Таким образом, можно предположить, что антибиотики угнетают микрофлору кишечника, несмотря на прием пре- и пробиотиков, результатом чего является нарушение кишечной деградации оксалатов. Однако полученные результаты статистически недостоверны (хи-квадрат = 3,532, р=0,171). Возможно, значимого эффекта от приема пробиотиков не наблюдалось вследствие отсутствия лекарственного препарата, восстанавливающего популяцию Oxalobacter formigenes. В то же время в литературе имеются данные о способности некоторых представителей нормальной флоры кишечника (Lactobacillus acidophilus, Lartobacillus casei, Bifidobacterium breve), содержащихся в пробиотических препаратах, участвовать в деградации оксалатов [16, 17]. Поэтому их применение может играть протективную роль у детей, не имеющих, несмотря на прием антибиотиков, обменных нарушений. Полученные данные требуют дальнейшего изучения роли микробиоты в формировании гипероксалурии.
Выводы
1. Характер питания у детей раннего возраста способствует формированию дисметаболической нефропатии.
2. В развитии дисметаболической нефропатии важен семейный анамнез: вероятность дисметаболической нефропатии выше у детей, в семьях которых встречались заболевания мочевыделительной системы (р=0,258), в том числе мочекаменная болезнь.
3. Прием антибиотиков повышает риск формирования дисметаболической нефропатии у детей раннего возраста (р=0,171).
ЛИТЕРАТУРА
1. Длин В.В., Османов И.М. Дисметаболическая нефропатия с оксалатно-кальциевой кристаллурией. Эффективная фармакотерапия. Педиатрия. 2013. № 42. С. 8-17.
Dlin V.V., OsmanovI.M. Dismetabolicheskayanefropatiyas oksalatno-kal'cievoj kristalluriej. Effektivnaya farmakoterapiya. Pediatriya. 2013. № 42. S. 8-17.
2. Жигунова А.К. Комплексная терапия при дисметаболической нефропатии различного генеза. Роль фитотерапии. Семейная медицина. 2013. № 4 (96). VII/VIII. С. 37-44.
Zhigunova A.K. Kompleksnaya terapiya pri dismetabolicheskoj nefropatii ra-zlichnogo geneza. Rol' fitoterapii. Semejnaya medicina. 2013. № 4 (96). VII/VIII. S. 37-44.
3. Юрьева Э.А., Длин В.В., Кудин М.В., Новикова Н.Н., Воздвиженская Е.С., Харабадзе М.Н., Князева Д.Л. Обменные нефропатии у детей: причины развития, клинико-лабораторные проявления. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2016. Т. 61. № 2. С. 28-34.
Yur'eva E.A., Dlin V.V., Kudin M.V., Novikova N.N., Vozdvizhenskaya E.S., Xarabadze M.N., Knyazeva D.L. Obmennye nefropatii u detej: prichiny razviti-ya, kliniko-laboratornye proyavleniya. Rossijskij vestnik perinatologii i pediatrii. 2016. T. 61. № 2. S. 28-34.
4. Новик Г.А., Ривкин А.М. Оксалатно-кальциевая кристаллурия - основа возникновения оксалатной нефропатии и уролитиаза. Лечащий врач. 2013. № 10. С. 73.
Novik G.A., Rivkin A.M. Oksalatno-kal'cievaya kristalluriya - osnova voznikno-veniya oksalatnoj nefropatii i urolitiaza. Lechashhij vrach. 2013. № 10. S. 73.
5. Попова Е.В., Храмова Е.Б., Лебедева К.А., Крамаренко В.В. Инфекция мочевой системы у детей с дисметаболической нефропатией: оценка
