Анализ факторов риска раннего рецидива при лимфоме Ходжкина (часть 2): проверочная выборка Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N11.

Текущий раздел: Лучевая терапия

Анализ факторов риска раннего рецидива при лимфоме ходжкина (часть 2): проверочная выборка.

Даценко П.В., Паньшин Г.А., Сотников В.М., Ивашин А.В, Гомболевский В.А.

ФГБУ “Российский научный центррентгенорадиологии”МинздравсоцразвитияРоссии, Москва

Адрес документа для ссылки: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v11/papers/dats2_v11.htm Статья опубликована 30 ноября 2011 года.

Идентификационный номер статьи в ФГУП НТЦ “ИНФОРМРЕГИСТР”:

Сведения об авторах:

Рабочий адрес: 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, д.86 , ФГБУ «Российский Научный Центр Рентгенорадиологии»

• Паншин Георгий Александрович - д.м.н., проф. Отдел лучевой терапии РНЦ РР Тел.: 8 (915) 114-71-41 Факс (495) 334-79-24, [email protected]

• Даценко Павел Владимирович - д.м.н., в.н.с. Отдел лучевой терапии РНЦ РР Тел.: (495) 333-92-10, [email protected]

• Сотников Владимир Михайлович - д.м.н., проф. Отдел комбинированных методов лечения РНЦ РР Тел.: (495) 333-91-80, [email protected]

• Ивашин Алексей Владимирович -к.мн., с.н.с. Отдел лучевой терапии РНЦ РР Тел.: (495) 333-82-31, [email protected]

• Гомболевский Виктор Александрович -м.н.с. Отдел лучевой рентгеновской диагностики РНЦ РР Тел.: (926) 394-81-49, [email protected]

Резюме

Поиск критериев индивидуального прогноза привел нас к созданию модели, позволяющей оценить для каждого пролеченного пациента процентную вероятность возврата заболевания. Модель разработана на ABVD-содержащих режимах химиотерапии.

Проверочный анализ подтвердил роль критериев индивидуального прогноза для ВЕАСОРР-содержащих режимов химиотерапии. Адекватным уровнем индекса индивидуального прогноза можно считать значения в диапазоне от 0% до 4%, при более высоких показателях индекса вероятность рецидива у пациентов с режимом ВЕАСОРР велика. Высокий процент рецидивов (68,2%) в группе с более чем 50% вероятностью раннего рецидива и низкий - в группе с менее чем

50% вероятностью (6,5%) свидетельствует о достаточной эффективности классификации индивидуального прогноза при программе ВЕАСОРР.

Адекватным уровнем индекса индивидуального прогноза у пациентов с режимом CEA/ABVD можно считать значения в диапазоне от 0% до 4%, возможно, и 5-49%. При диапазоне индекса 5094% вероятность рецидива повышается.

Появившаяся возможность оценки вероятности возникновения рецидива для каждого пролеченного пациента представляет интерес для онкогематологов и лучевых терапевтов, занимающихся лечением лимфомы Ходжкина.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, критерии оценки ответа, химиотерапия.

Analysis of risk factors early recurrence in hodgkin lymphoma (part 2): test sample. Datsenko PV, Panshin GA, Sotnikov VM, Ivashin AV, Gombolevski VA

Federal State Budget Establishment Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR) of Ministry of Health and Social Development of Russian Federation, Moscow

Summary

Search criteria individual prediction led us to create a model that allows to estimate for each treated patients, the percentage probability of return of the disease. The model is developed for ABVD-containing chemotherapy regimen.

Verification analysis confirmed the role of the individual criteria for the prediction ВЕАСОРР-containing chemotherapy regimens. Adequate level of the index individual forecast can be regarded as values ranging from 0% to 4%, with higher rates of recurrence index in patients with treatment ВЕАСОРР great. A high percentage of relapses (68.2%) in the group with more than 50% chance of early recurrence and poor - a group with less than 50% probability (6.5%) indicate adequate performance classification of the individual prognosis of the program ВЕАСОРР.

Adequate level of the index of individual prognosis for patients with treatment CEA/ABVD can assume values ranging from 0% to 4%, perhaps 5-49%. The patients with the index range 50-94% chance of recurrence increases.

Now you can estimate the probability of recurrence for each of the treated patients is of interest to oncology, and radiation therapists who treat Hodgkin's lymphoma.

Key words: Hodgkin lymphoma, Response Evaluation Criteria, chemotherapy.

Оглавление:

Введение

Методы

Результаты

Заключение

Список литературы

Введение.

В 90 гг. прошлого века создано, по меньшей мере, три системы прогностических факторов, предложенных наиболее крупными кооперированными группами - EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer), GHSG (German Hodgkin’s Lymphoma Study Group) и NCIC/ECOG (National Cancer Institute of Canada / Eastern Cooperative Oncology Group).

Исследовательская группа NCIC/ECOG в группу высокого риска вносит I и II клинические стадии с массивно измененными областями (средостение и периферические узлы) и интраабдоминальным поражением, а также III и IV стадии [5].

Исследовательская группа EORTC относит к промежуточной прогностической группе больных с I—II клиническими стадиями и массивным поражением средостения (МТИ > 0.35), к неблагоприятной группе — III и IV стадии заболевания [6].

Исследовательская группа во главе с известным итальянским онкологом G. Bonadonna в качестве факторов риска рассматривает массивное поражение средостения и вовлечение в процесс корневых лимфатических узлов [3,8], а у британских авторов прогностическая модель построена на стадии заболевания и массивном поражении средостения [7].

Наиболее признанной в России клинической прогностической моделью стала система прогностических факторов, предложенная GHSG. Cогласно этой модели, кроме стадии заболевания, прогностически значимыми являются массивное поражение средостения и селезенки, однако в связи с крайней редкостью ситуации “II стадия с поражением только лимфатических узлов ниже диафрагмы и массивным вовлечением селезенки” этот фактор исключен из модели. Массивное поражение средостения при стадии IIA относится к промежуточной, при стадии IIB - к неблагоприятной прогностической группе [4, 9].

Эти системы несколько различаются между собой по комплексу прогностических факторов и трактовке групп риска и позволяют отнести больного к определенной прогностической группе для выбора наиболее адекватного объема лечения, но не прогнозировать дальнейшее течение заболевания.

Оценка первичного уровня зонального поражения обычно проводится по общепринятым критериям:

- для умеренно пораженных зон размер наибольшего из лимфатических узлов менее 5 см и число пораженных узлов <5, для средостения - медиастинально-торакальный индекс

<1/3;

- для массивно пораженных зон размер наибольшего из лимфатических узлов >5 см и/или число пораженных узлов >5, для средостения - медиастинально-торакальный индекс >1/3.

Самое последнее дополнение к классификации было сделано на V конференции по лимфоме Ходжкина в сентябре 2001 в Кельне и касалось понятия области и зоны поражения. Критерий зона используется в стадировании лимфомы Ходжкина, область -при определении прогностической группы. В связи с тем, что понятие “поражение 3 и более лимфатических областей” неоднозначно трактовались разными исследователями, было уточнено, что зона наиболее “малая” анатомическая единица. Область более широкое понятие и включает в себя одну или более зон, сводные данные изложены в таблице 1.

Таб. 1. Области и зоны для определения стадии и прогностической группы у больных ЛХ (по материалам V конференции по лимфоме Ходжкина).

ОБЛАСТЬ ЗОНЫ

А Правые шейные, над(под)ключичные лимфатические узлы

Б Левые шейные, над(под)ключичные лимфатические узлы

В Лимфатические узлы правого и левого корня + медиастинальные

Г Правые подмышечные лимфатические узлы

Д Левые подмышечные лимфатические узлы

Е Верхние абдоминальные лимфатические узлы (ворот печени и селезенки, чревные)

Ж Нижние абдоминальные лимфатические узлы (парааортальные и мезентериальные)

З Правые подвздошные лимфатические узлы

И Левые подвздошные лимфатические узлы

К Правые паховые + бедренные лимфатические узлы

Л Левые паховые + бедренные лимфатические узлы

В предыдущей работе “Анализ факторов риска раннего рецидива при лимфоме Ходжкина (Часть 1): прогностическая модель” мы описали классификацию, позволяющую оценить для каждого пролеченного пациента процентную вероятность возврата

заболевания, и продемонстрировали ее эффективность для весьма распространенного режима химиотерапии ABVD. Во второй части мы исследуем ее значимость для современных программ химиотерапии (BEACOPP, CEA/ABVD [1, 2]).

Перейти в оглавление статьи >>>

Методы.

Комбинированное лечение проведено у 228 пациентов ЛХ, из которых у 117 использовалась схема ВЕАСОРР (51,3%), у 111 - CEA/ABVD (48,7%). В РНЦРР применялась многопольная методика лучевой терапии. Лимфатические области облучались с использованием 3 существующих вариантов радиационных полей: расширенные поля (EFRT), вовлеченные поля (IFRT) и вовлеченные узлы (INRT).

До начала специального лечения у 228 пациентов диагностировано от 0 до 10 массивно измененных лимфатических зон (медиана - 1). Благоприятная прогностическая группа по критериям GHSG определена у 22 пациентов (9,6%), промежуточная - у 68 (29,8%), неблагоприятная - у 138 (60,6%).

По критериям классификации оценки эффективности химиотерапии I линии, разработанной в РНЦРР, из 228 пациентов адекватный ответ (CR - полная регрессия или PR - частичная регрессия >80%) зафиксирован у 182 (80,2%), PR 0-79% - у 35 (15,4%), прогрессирование - у 10 (4,4%).

Дополнительно изучалось большое число прочих факторов риска при ЛХ: возраст, пол, стадия, симптомы интоксикации, число пораженных зон и областей, наличие внутригрудных факторов риска, вовлечения в процесс селезенки, пахово-подвздошная форма заболевания, суммы уровней поражения лимфатических зон для различных коллекторов, число курсов химиотерапии и прочие.

В информационную базу данных включено более 420 различных параметрических и непараметрических факторов на каждого пролеченного больного. Использовались корреляционный и дискриминантный анализ, расчеты кумулятивной выживаемости методом Каплан-Майера и многофакторный анализ регрессии Кокса. Вычисление непосредственных результатов по одному из вышеуказанных методов статистической обработки выполнялся с помощью программы StatSoft STATISTICA 8.0.

Перейти в оглавление статьи >>>

Результаты.

В целом, ранний рецидив в сроки менее 2 лет после начала комбинированного лечения диагностирован у 54 из 403 пролеченных пациентов (13,4%), поздний - у 22 (5,5%), общий процент рецидивов составил 18,9%.

1. Корреляционный анализ значимости различных факторов риска.

В данном разделе мы рассмотрим только факторы, выделенные в классификации оценки индивидуального прогноза раннего рецидива:

- противоопухолевый ответ по критериям классификации РНЦРР;

- число массивно пораженных зон;

- классификация GHSG;

- сумма уровней поражения шейно-надключичного коллектора;

- сумма уровней поражения внутригрудного коллектора;

- сумма уровней поражения абдоминального коллектора.

Зафиксирована сильная корреляционная связь между развитием раннего рецидива и противоопухолевым ответом по критериям классификации оценки эффективности химиотерапии I линии, разработанной в РНЦРР для режима ВЕАСОРР (r= +0,70; p<0.01). Для схемы CEA/ABVD корреляционной зависимости не отмечено (r= +0,11; p>0.05), возможно это связано с отсутствием химиорезистентных форм ЛХ при данной программе химиотерапии.

Достоверные корреляционные зависимости на уровне p<0.01 при программе ВЕАСОРР отмечены для числа массивно пораженных зон (r= +0,33), классификации GHSG (r= +0,16), суммы уровней поражения внутригрудного (r= +0,34) коллектора, на уровне p<0.05 - для суммы уровней поражения шейно-надключичного коллектора (r= +0,19). Для программы CEA/ABVD рассмотренные факторы не имели значимости (p>0.05), возможно это связано с большей эффективностью данной программы химиотерапии.

2. Проверка эффективности классификации индивидуального прогноза раннего рецидива в группе с режимом ВЕАСОРР.

С помощью классификации индивидуального прогноза раннего рецидива в группе с режимом ВЕАСОРР выделено 2 группы: у 95 пациентов (81,2%) определена вероятность раннего рецидива менее 50%, у 22 (18,8%) - более 50% .

В группе с более чем 50% вероятностью раннего прогрессирования из 22 пациентов рецидив диагностирован у 15 (68,2%), ранний - у 14 (63,6%).

В группе с менее чем 50% вероятностью раннего прогрессирования из 95 пациентов рецидив диагностирован у 6 (6,3%), ранний - у 5 (5,2%).

Распределение по медиане наблюдения, числу и проценту рецидивов у пациентов с режимом ВЕАСОРР представлены в таблице 2.

Таб. 2. Распределение больных по медиане наблюдения, числу и проценту ранних/поздних рецидивов у пациентов с режимом ВЕАСОРР.

Индивиду альный прогноз Медиана наблюдения (годы) % ранних рецидивов % поздних рецидивов Общее число рецидивов(%)

0 - 4% 1,857534 2,5% (п=2) 0% (п=0) 2 (2,5%)

5 - 49% 1,523288 20% (п=3) 6,7% (п=1) 4 (26,7%)

50 - 94% 2,652055 33,4% (п=4) 8,3% (п=1) 5 (41,7%)

95 - 100% 1,723288 100% (п=10) 0% (п=0) 10 (100%)

Низкая медиана наблюдения в группах индивидуального прогноза (от 1,5 до 2,6 лет) не позволяет окончательно судить об общем количестве рецидивов у пациентов с режимом ВЕАСОРР. Однако, высокий процент рецидивов (68,2%) в группе с более чем 50% вероятностью раннего рецидива и низкий - в группе с менее чем 50% вероятностью (6,5%) свидетельствует о достаточной эффективности классификации индивидуального прогноза при программе ВЕАСОРР.

При различных уровнях индекса индивидуального прогноза отмечены значимые различия в показателях выживаемости, свободной от неудач лечения (БЕТЕ), результаты представлены на рисунке 1.

Безрецидивная выживаемость (р=0.000000)

0-4% 5-49% 50-94%

0123456789 10 - 95-100%

ГОДЫ

о

ч

3

я

и п 8 8 ь *

й 3 ^ и

Рис. 1. Безрецидивная выживаемость при различных уровнях индекса индивидуального прогноза у пациентов с режимом ВЕАСОРР (п=117).

По данным проведенного анализа у пациентов с индивидуальным прогнозом раннего рецидива в диапазоне 0 - 4% 2 и 3-летняя БЕТБ составила 98,3% и 95,6%, в диапазоне 5-49% - 82,6% и 68,8%, в диапазоне 50-94% - 90,4% и 56,5%, в диапазоне 95100% - 50% и 10% (р=0.000000).

Адекватным уровнем индекса индивидуального прогноза можно считать значения в диапазоне от 0% до 4%, при более высоких показателях индекса вероятность рецидива у пациентов с режимом ВЕАСОРР велика.

Таким образом, разработанный в РНЦРР индекс индивидуального прогноза раннего рецидива является значимым критерием для прогноза рецидива лимфомы Ходжкина у пациентов с режимом ВЕАСОРР.

3. Проверка эффективности классификации индивидуального прогноза раннего рецидива в группе с режимом СЕЛ/ЛБУБ.

С помощью классификации индивидуального прогноза раннего рецидива в группе с режимом СБЛ/ЛВУВ выделено 2 группы: у 106 пациентов (95,5%) определена вероятность раннего рецидива менее 50%, у 5 (4,5%) - более 50% .

В группе с более чем 50% вероятностью раннего прогрессирования из 5 пациентов рецидив диагностирован у 2 (40%), ранний - у 2 (40%).

В группе с менее чем 50% вероятностью раннего прогрессирования из 106 пациентов рецидив диагностирован у 4 (3,8%), ранний - у 4 (3,8%).

Распределение по медиане наблюдения, числу и проценту рецидивов у пациентов с режимом СБЛ/ЛВУВ представлены в таблице 3.

Таб. 3. Распределение больных по медиане наблюдения, числу и проценту ранних/поздних рецидивов у пациентов с режимом СБЛ/ЛВУВ.

Индивидуальный прогноз Медиана наблюдения (годы) % ранних рецидивов % поздних рецидивов Общее число рецидивов(%)

0 - 4% 4,383562 3,9% (п=4) 0% (п=0) 4 (3,9%)

5 - 49% 5,6082 0% (п=0) 0% (п=0) 0 (0%)

50 - 94% 2,797260 40% (п=2) 20% (п=1) 2 (40%)

95 - 100% - 0% 0% 0%

Несмотря на малое число наблюдений (п=5) высокий процент рецидивов (40%) в группе с более чем 50% вероятностью раннего рецидива и низкий - в группе с менее чем

50% вероятностью (3,8%) свидетельствует об эффективности классификации индивидуального прогноза при программе СБЛ/ЛВУБ.

При различных уровнях индекса индивидуального прогноза отмечены различия в показателях выживаемости, свободной от неудач лечения (БЕТЕ), результаты представлены на рисунках 2 и 3.

Безрецидивная выживаемость (р=0.809)

Безрецидивная выживаемость (р=0.002) 1,0

В

й 0,8

:гг!-гт1г....1...1:

!

4-....................................

0 12 3

4 5 6

ГОДЫ

0-4%

50-94%

Рис. 2 и 3. Безрецидивная выживаемость при различных уровнях индекса

индивидуального прогноза у пациентов с режимом СБЛ/ЛВУБ (п=111).

По данным проведенного анализа у пациентов с индивидуальным прогнозом раннего рецидива в диапазоне 0 - 4% 1, 3 и 5-летняя БЕТБ составила 96,9%, 95,7 и 95,7%, в диапазоне 5-49% - 100%, в диапазоне 50-94% - 77,7%, 77,7% и 51,9% (для диапазонов “0-4%” и “50-94%” р=0.002; для диапазонов “0-4%” и “5-49%” р=0.8). В диапазоне значений индекса 95-100% пациентов не было.

Адекватным уровнем индекса индивидуального прогноза можно считать значения в диапазоне от 0% до 4%, при диапазоне индекса 50-94% вероятность рецидива у пациентов с режимом СБЛ/ЛВУБ повышается. Отсутствие химиорезистентных форм ЛХ и рецидивов при диапазоне индекса 5-49% свидетельствует о высокой эффективности протокола СБЛ/ЛВУБ.

Перейти в оглавление статьи >>>

Заключение.

Поиск критериев индивидуального прогноза привел нас к созданию модели, позволяющей оценить для каждого пролеченного пациента процентную вероятность возврата заболевания. Модель разработана на ЛВУБ-содержащих режимах химиотерапии.

Модель эффективно предсказывает не только возникновение рецидива в сроки менее 2 лет после начала комбинированного лечения, но и выделяет неблагоприятные группы с высокой вероятностью возврата заболевания и в более поздние сроки. Ранее мы показали высокую информативность классификации для весьма распространенного режима химиотерапии ЛВУБ.

Проверочный анализ подтвердил роль критериев индивидуального прогноза для ВЕАСОРР-содержащих режимов химиотерапии. Адекватным уровнем индекса индивидуального прогноза можно считать значения в диапазоне от 0% до 4%, при более высоких показателях индекса вероятность рецидива у пациентов с режимом ВЕАСОРР велика. Высокий процент рецидивов (68,2%) в группе с более чем 50% вероятностью раннего рецидива и низкий - в группе с менее чем 50% вероятностью (6,5%) свидетельствует о достаточной эффективности классификации индивидуального прогноза при программе ВЕАСОРР.

Адекватным уровнем индекса индивидуального прогноза у пациентов с режимом СБЛ/ЛВУБ можно считать значения в диапазоне от 0% до 4%, возможно, и 5-49%. При диапазоне индекса 50-94% вероятность рецидива повышается.

С нашей точки зрения чрезвычайно важным является правильное выделение групп с “адекватным” и “неадекватным” эффектом после проведения современных программ химиотерапии I линии для правильного определения индекса индивидуального прогноза.

С учетом противоопухолевого ответа модель индивидуального прогноза раннего рецидива позволяет для каждого пролеченного пациента предположить процентную вероятность возврата заболевания.

Перейти в оглавление статьи >>>

Список литературы:

1. Даценко П.В, Подольский П.Н., Паньшин Г.А., Сотников В.М., Боженко В.К.

Факторы риска гематологической токсичности и многопараметрический анализ лабораторных показателей крови при лимфоме Ходжкина: модель

гематологической токсичности // Вопросы онкол.- 2010.- Т.56.- №5.- С.571-575.

2. Харченко В.П., Паньшин Г.А., Даценко П.В., Сотников В.М., Мельник Ю.Д. Пятилетние результаты нового режима химиотерапии СБЛ/ЛВУБ в рамках комбинированного лечения распространенной лимфомы Ходжкина (неблагоприятная прогностическая группа) // Вопросы онкол.- 2006.- Т.52.-№5.-С.531-537.

3. Bonadonna G, Bonfante V, Viviani S et al. ABVD plus subtotal nodal versus involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin's disease: Long-term results // J Clin Oncol.-2004.- V. 22.- P. 2835-2841.

4. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M et al. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin's disease // N Engl J Med.- 2003.- V. 348.- P. 2386-2395.

5. Gisselbrecht C, Mounier N, Andre M et al. How to define intermediate stage in Hodgkin's lymphoma? // Eur. J. Haematol. Suppl.- 2005.- V. 75 (Suppl. 66) .- P. 111114.

6. Noordijk EM, Carde P, Mandard AM et al. Preliminary results of the EORTC-GPMC controlled clinical trial H7 in early- stage Hodgkin.s disease // Ann Oncol.- 1994.- V. 5(Suppl. 2).- P. 107-112.

7. Radford JA, Rohatiner AZS, Ryder WDJ et al. ChlVPP/EVA hybrid versus the weekly VAPEC-B regimen for previously untreated Hodgkin's disease // J Clin Oncol.- 2002.- V. 20.- P. 2988-2994.

8. Viviani S, Bonadonna G, Santoro A et al. Alternating versus hybrid MOPP and ABVD combinations in advanced Hodgkin's disease: Ten-year results // J Clin Oncol.- 1996.- V. 14.- P. 1421-1430.

9. Wiedenmann S, Schiller P, Paulus U, Wolf J. Treatment of early and intermediate stage Hodgkin's lymphoma in the German Hodgkin.s Lymphoma Study Group // Ann Oncol.-2002.- V. 13(Suppl. 1) .- P. 84-85.

Перейти в оглавление статьи >>>

ISSN 1999-7264 © Вестник РНЦРР Минздрава России © Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России