Анализ факторов прогноза выживаемости российской популяции больных диссеминированным раком желудка, получивших рамуцирумаб во второй линии лечения в исследовании ramselga Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

doi: 10.21518/2079-701X-2020-9-165-174 Оригинальная статья / Original article

Анализ факторов прогноза выживаемости российской популяции больных диссеминированным раком желудка, получивших рамуцирумаб во второй линии лечения в исследовании RAMSELGA

Н.С. Бесова1Н, Е.В. Перминова2 Е.Ю. Ратнер6 А.Ю. Повышев10

e-mail: [email protected] Д.Ю. Юкальчук3 А.С. Мочалова7 М.И. Андриевских11

Т.А. Титова1 Д.М. Пономаренко3 О.О. Гордеева1 И.С. Стилиди1,12,14

Е.В. Артамонова1,12 Н.П. Беляк4 А.С. Жабина5

А.А. Трякин1 Р.В. Орлова4,13 С.В. Гамаюнов8

Д.Л. Строяковский2 Г.М. Телетаева5 А.В. Смолин9

1 Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина; 115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 23

2 Московская городская онкологическая больница №62; 143423, Россия, Московская область, Красногорский район, п/о Степановское, пос. Истра, д. 27, стр. 1-26.

3 Областной онкологический диспансер; 664035, Россия, Иркутск, ул. Фрунзе, д. 32

4 Городской клинический онкологический диспансер; 197022, Россия, Санкт-Петербург, 2-я Березовая аллея, д. 3/5

5 Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова; 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68

6 Республиканский клинический онкологический диспансер Министерства здравоохранения Республики Татарстан; 420029, Россия, Казань, ул. Сибирский тракт, д. 29

7 Группа компаний «Медси»; 123103, Россия, Москва, ул. Таманская, д. 71, Серебряный бор

8 Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба; 249036, Россия, Калужская обл., Обнинск, ул. Королева, д. 4

9 Главный военный клинический госпиталь им. академика Н.Н. Бурденко; 105094, Россия, Москва, Госпитальная пл., д. 3

10 Окружная клиническая больница; 628012, Россия, Ханты-Мансийск, ул. Калинина, д. 40

11 Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины; 454087, Россия, Челябинск, ул. Блюхера, д. 42

12 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова; 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1

13 Санкт-Петербургский государственный университет; 199034, Россия, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7/9

14 Российская медицинская академия непрерывного последипломного образования; 123242, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Резюме

Введение. Рамуцирумаб - моноклональное антитело, ингибирующее рецепторы фактора роста эндотелия сосудов 2-го типа (VEGFR2). Целью исследования является анализ факторов прогноза выживаемости больных диссеминированным раком желудка (дРЖ), получивших рамуцирумаб во 2-й линии лечения в реальной клинической практике России (RAMSELGA). Методы. В анализ включены ретроспективные данные о 163 больных от 20 до 78 лет из 11 онкологических центров России. Анализ выживаемости осуществлялся с помощью модели Каплан - Майера, регрессионный анализ - модели Cox. Результаты. При однофакторном анализе общей выживаемости в качестве независимых факторов неблагоприятного прогноза были выделены 5 факторов: 1) возраст < 65 лет (ОР 0,542; 95% ДИ 0,302-0,971; p = 0,039); 2) время до прогрессирова-ния процесса на первой линии лечения не более 4 мес. (ОР 0,161; 95% ДИ 0,105-0,246; p = 0,0000); 3) низкая степень диф-ференцировки опухоли или перстневидноклеточный рак (ОР 1,868; 95% ДИ 1,063-3,284; p = 0,030); 4) наличие метастазов по брюшине (ОР 1,549; 95% ДИ 1,026-2,339; p = 0,037); 5) наличие асцита или плеврита (ОР 0,624; 95% ДИ 0,424-0,920; p = 0,017). При многофакторном анализе факторами благоприятного прогноза общей выживаемости больных оказался возраст 65 лет и старше (ОШ 2,288; 95% ДИ 1,240-4,220; p = 0,008) и время до прогрессирования болезни на терапии 1-й линии более 4 месяцев (ОШ 6,650; 95% ДИ 4,221-10,477; p = 0,000).

Заключение. Несмотря на активный поиск, универсальные для дРЖ факторы прогноза выживаемости пациентов пока еще не найдены. Для построения универсальной прогностической модели необходим более глубокий анализ с учетом не только клинических и лабораторных, но и патоморфологических и молекулярно-генетических характеристик.

Ключевые слова: рак желудка, вторая линия, рамуцирумаб, факторы прогноза, паклитаксел, иринотекан

Для цитирования: Бесова Н.С., Титова Т.А., Артамонова Е.В., Трякин А.А., Строяковский Д.Л., Перминова Е.В., Юкальчук Д.Ю., Пономаренко Д.М., Беляк Н.П., Орлова Р.В., Телетаева Г.М., Ратнер Е.Ю., Мочалова А.С., Гордеева О.О., Жабина А.С., Гамаюнов С.В., Смолин А.В., Повышев А.Ю., Андриевских М.И., Стилиди И.С. Анализ факторов прогноза выживаемости российской популяции больных диссеминированным раком желудка, получивших рамуцирумаб во второй линии лечения в исследовании RAMSELGA. Медицинский совет. 2020;(9):165-174. doi: 10.21518/2079-701X-2020-9-165-174.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

© Бесова Н.С., Титова Т.А., Артамонова Е.В. и др., 2020

2020;(9):165-174 MEDITSINSKIY SOVET 165

Analysis of prognostic factors for survival in the Russian population of patients with disseminated gastric cancer, who received ramucirumab as second-line therapy in the RAMSELGA trial

N.S. Besova1, E.V. Perminova2 E.Yu. Ratner6 A.Yu. Povyshev10

e-mail: [email protected] D.Yu. Yukalchuk3 A.S. Mochalova7 M.I. Andrievskikh11

T.A. Titova1 D.M. Ponomarenko3 O.O. Gordeeva1 I.S. Stilidi11214

Е.V. Artamonova112 N.P. Belyak4 A.S. Zhabina5

A.A. Tryakin1 R.V. Orlova413 S.V. Gamayunov8

D.L. Stroyakovskiy2 G.M. Teletaeva5 A.V. Smolin9

1 N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology; 24, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia

2 Moscow City Oncology Hospital No. 62; 27, Bldg. 1-26, Istra Town, p/o Stepanovskoe, Krasnogorsky District, Moscow Region, 143423, Russia

3 Irkutsk Regional Cancer Centre; 32, Frunze St., Irkutsk, 664035, Russia

4 City Clinical Oncology Centre; 3/5, 2nd Berezovaya Alleya, St Petersburg, 197022, Russia

5 Petrov National Medical Cancer Research Centre; 68, Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, St Petersburg, 197758, Russia

6 Republican Oncological Clinical Dispensary of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan; 29, Sibirskiy Trakt St., Kazan, Republic of Tatarstan, 420029, Russia

7 Medsi Group; 71, Tamanskaya St., Serebryanyy Bor, Moscow, 123103, Russia

8 A.F. Tsyb Medical Radiological Research Centre; 4, Koroleva St., Obninsk, Kaluga Region, 249036, Russia

9 Main Military Clinical Hospital named after Academician N.N. Burdenko; 3, Gospitalnaya Square, Moscow, 105094, Russia

10 Regional Clinical Hospital; 40, Kalinina St., Khanty-Mansiysk, 628012, Russia

11 Chelyabinsk Regional Clinical Centre of Oncology and Nuclear Medicine; 42, Blyukher St., Chelyabinsk, 454087, Russia

12 Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov St., Moscow, 117997, Russia

13 St Petersburg University; 7/9, Universitetskaya Nab., St Petersburg, 199034, Russia

14 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993, Russia Abstract

Background. Ramucirumab is a monoclonal antibody that inhibits the vascular endothelial growth factor receptor-2 (VEGFR2). The study is aimed to analyse prognostic factors for survival in patients with disseminated gastric cancer who received ramucirumab in the second-line therapy in 'real-life' clinical setting of Russia (RAMSELGA).

Methods. We retrospectively analysed the outcome of 163 patients aged 20-78 years from 11 oncological centres in Russia. Survival analysis was performed using the Kaplan - Meier model, and regression analysis was performed using the Cox model. Results. In a univariate analysis of overall survival, 5 factors were identified as independent factors of an unfavourable prognosis: 1) age <65 years (RR 0.542; 95% CI 0.302-0.971; p = 0.039); 2) time to tumour progression on the first-line therapy is not more than four months. (RR 0.161; 95% CI 0.105-0.246; p = 0.0000); 3) a low grade tumour or colloid cancer (RR 1,868; 95% CI 1,063-3,284; p = 0,030); 4) peritoneal metastasis (RR 1.549; 95% CI 1.026-2.339; p = 0.037); 5) ascites or pleurisy (RR 0.624; 95% CI 0.424-0.920; p = 0.017). In a multivariate analysis, favourable prognostic factors of overall survival of patients included age - 65 years or older (OS 2.288; 95% CI 1.240-4.220; p = 0.008) and time to tumour progression on the first-line therapy - more than 4 months (OS 6.650; 95% CI 4.221-10.477; p = 0.000).

Conclusion. Despite an active search, prognostic factors for survival in patients that are universal for dGC have not yet been found. To build a universal prognostic model, a very thoughtful analysis considering not only clinical and laboratory, but also pathomor-phological and molecular genetic characteristics is required.

Keywords: gastric cancer, second line, ramucirumab, prognostic factors, paclitaxel, irinotecan

For citation: Besova N.S., Titova T.A., Artamonova E.V., Tryakin A.A., Stroyakovskiy D.L., Perminova E.V., Yukal'chuk D.Yu., Ponomarenko D.M., Belyak N.P., Orlova R.V., Teletaeva G.M., Ratner E.Yu., Mochalova A.S., Gordeeva O.O., Zhabina A.S., Gamayunov S.V., Smolin A.V., Povyshev A.Yu., Andrievskikh M.I., Stilidi I.S. Analysis of prognostic factors for survival in the Russian population of patients with disseminated gastric cancer, who received ramucirumab as second-line therapy in the RAMSELGA trial. Meditsinskiysovet = Medical Council. 2020;(9):165-174. (In Russ.) doi: 10.21518/2079-701X-2020-9-165-174.

Conflict of interest: The authors declare no conflict of interest.

ВВЕДЕНИЕ

Рак желудка (РЖ) является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей в мире. По данным мировой статистики, среди онкологических заболеваний РЖ занимает 5-е место по заболеваемости (4-е - у мужчин, 7-е - у женщин) и 3-е место по смертности (3-е -у мужчин, 5-е - у женщин) [1].

В России в 2017 г. РЖ занял 6-е место - 6,0% в общей (оба пола) структуре онкологической заболеваемости и 2-е место (9,8%) в структуре смертности населения России от злокачественных новообразований [2, с. 131].

По среднероссийскому показателю несвоевременной диагностики (IV ст.) в 2018 г. рак желудка занял второе место (39,9%), уступив только раку поджелудочной железы (58,9%). Летальность больных раком желудка в течение года с момента установления диагноза составила 47,4% [3, с. 28].

Основным методом лечения больных диссеминиро-ванным раком желудка является комбинированная лекарственная терапия на основе фторпиримидинов в сочетании с производными платины [4-7] или ириноте-кана [8, 9]. Стандартом являются двухкомпонентные режимы (дуплеты). Добавление доцетаксела к комбинации цисплатина и 5-фторурацила (5-ФУ) привело к повышению эффективности лечения [10]. Однако высокая токсичность режима породила поиск его модификаций, обладающих меньшей токсичностью [11]. Наиболее распространенным стал режим FLOT (24-часовая инфузия 5-фторурацила + оксалиплатин + доцетаксел) [12].

Современная лекарственная терапия первой линии позволяет контролировать как развитие опухолевого процесса, так и симптомы заболевания, обеспечивая больным хороший функциональный статус даже при про-грессировании процесса и делая возможным проведение последующих линий лечения.

В клинических исследованиях доля пациентов, которым назначается химиотерапия второй линии, колеблется от 14 [13] до 75% [14], составляя в повседневной практике около 45% [15].

Вторая линия лекарственной терапии вносит существенный вклад в увеличение общей выживаемости больных. Стандартом является монотерапия препаратами, не вошедшими в состав первой линии лечения: ириноте-кан, доцетаксел, паклитаксел, эффективность которых одинакова [16-19]. Единственным таргетным препаратом с доказанной эффективностью во второй линии лечения больных дРЖ стал ингибитор рецепторов сосудисто-эндотелиального фактора роста 2-го типа (VEGFR2): раму-цирумаб [20]. Его комбинация с паклитакселом по эффективности превзошла паклитаксел в монорежиме [21]. Рамуцирумаб с успехом применяется в рутинной практике различных стран мира [22, 23].

Для улучшения прогнозирования течения болезни и с целью повышения качества клинических исследований проведен анализ факторов прогноза выживаемости больных, получивших рамуцирумаб в рамках рандомизированных клинических исследований REGARD и

RAINBOW. При многофакторном анализе было выделено 12 факторов неблагоприятного прогноза выживаемости: 1) наличие перитонеальной диссеминации; 2) функциональный статус пациента по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 1; 3) неудаленная первичная опухоль; 4) время до прогрессирования болезни с момента предшествующей химиотерапии менее 6 месяцев; 5) низкая дифференцировка опухоли; 6) низкий уровень альбумина в крови; 7) низкий уровень натрия в крови; 8) низкий уровень лимфоцитов в крови; 9) ненормально высокий уровень нейтро-филов в крови; 10) ненормально высокий уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови; 11) ненормально высокий уровень щелочной фосфатазы в крови; 12) ненормально высокий уровень лагтатдегидрогена-зы (LDH). На основании этих факторов были сформированы четыре группы риска, выживаемость пациентов в которых статистически значимо различалась. Медианы выживаемости пациентов высокого, умеренного, среднего и низкого риска составили соответственно 3,4, 6,4, 9,9 и 14,5 месяца [24].

Целью настоящей работы является анализ клинических прогностических факторов выживаемости без про-грессирования и общей выживаемости российской популяции больных дРЖ, получивших рамуцирумаб в составе второй линии лечения.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В данный анализ включено 163 больных дРЖ (табл. 1), получивших хотя бы одно введение рамуциру-маба во второй линии лечения в составе одной из схем:

1) рамуцирумаб по 8 мг/кг в дни 1 и 15 + паклитаксел по 80 мг/м2 в 1, 8, 15-й дни каждых 28 дней;

2) рамуцирумаб + иринотекан с фторпиримидинами в двух вариантах: рамуцирумаб по 8 мг/кг в дни 1 и 15 + FOLFIRI (иринотекан 180 мг/м2 в 1-й день + лей-коворин 400 мг/м2 в 1-й день + 5-ФУ 400 мг/м2 в/в струйно в день 1 с последующей 48-часовой внутривенной инфузией 5-ФУ в дозе 2400 мг/м2) в дни 1 и 15 каждых 28 дней (n = 36, т.е. 85,7% больных) или рамуцирумаб по 8 мг/кг в 1-й и 8-й дни цикла + XELIRI (иринотекан 200 мг/м2 90 мин в 1-й день + капецита-бин по 1500 мг/м2 в сутки в два приема в дни 1-14) с повторяемостью каждые 21 день (n = 4, т.е. 9,5%);

3) рамуцирумаб в монорежиме вводили внутривенно в виде 1-часовой инфузии в дозе 8 мг/кг в 1-й и 15-й дни каждых 28 дней (n = 17).

Лечение продолжали до прогрессирования болезни или неприемлемой токсичности.

У всех больных была диагностирована HER2 негативная аденокарцинома желудка или кардиоэзофаге-ального перехода (КЭП) и зарегистрировано прогресси-рование болезни на фоне лекарственной терапии 1-й линии или в течение первых 4 месяцев после ее завершения.

Оценка токсичности лечения осуществлялась на каждом цикле в соответствии с международными стандар-

• Таблица 1. Рамуцирумаб во 2-й линии лечения при дРЖ. Характеристики больных (n = 163)

• Table 1. Ramucirumab in the second-line therapy for dGC. Characteristics of patients (n = 163)

Режим второй линии Всего

Характеристики Рам + Пакли Рам + FOLFIRI Рам монорежим

n = 104 (%) n = 42 (%) n = 17 (%) n = 163 (%)

Возраст: медиана (min-max), лет 53,0 (20-78) 54,9 (26-72) 56,5 (45-64)

Пол мужской 63 (60,6) 24 (57,1) 10 (58,8) 97 (59,5)

женский 41 (39,4) 18 (42,49) 7 (41,2) 66 (40,5)

0 16 (15,4) 6 (14,2) 5 (29,4) 27 (16,5)

ЕСОС 1 72 (69,2) 27 (64,3) 9 (52,9) 108 (66,2)

2 16 (15,4) 9 (21,4) 3 (17,6) 28 (17,2)

Локализация желудок 91 (87,5) 31 (73,8) 11 (64,7) 133 (81,6)

первичной опухоли кардиоэзофагеальный переход 13 (12,5) 11 (26,2) 6 (35,3) 30 (18,4)

Наличие первичной не удалена 58 (55,8) 27 (64,3) 8 (47,1) 93 (57,0)

опухоли удалена 46 (44,2) 15 (35,7) 9 (52,9) 70 (42,9)

высокая или умеренная 20 (19,2) 10 (23,8) 4 (23,5) 34 (20,8)

дифференцировки низкая 49 (47,1) 10 (23,8) 7 (41,2) 66 (40,4)

аденокарциномы перстневидноклеточный рак 35 (33,7) 22 (52,4) 6 (35,3) 63 (38,6)

Число зон 1-2 77 (74,0) 23 (54,8) 8 (47,1) 108 (66,2)

метастазирования 3 и более 27 (26,0) 19 (45,2) 9 (52,9) 55 (33,8)

брюшина 61 (58,7) 31 (73,8) 10 (58,8) 102 (62,6)

асцит± плеврит 42 (40,4) 24 (57,1) 9 (52,9) 75 (46,0)

забрюшинные л/у 40 (38,5) 14 (33,3) 8 (47,1) 62 (38,0)

печень 27 (26,0) 13 (31,0) 5 (29,4) 45 (27,6)

Зоны отдаленного метастазирования легкие 12 (11,5) 8 (19,0) 4 (23,5) 24 (14,7)

периферические л/у 12 (11,5) 4 (9,5) 9 (52,9) 25 (15,3)

яичники 12 (12,5) 6 (14,3) 2 (11,8) 20 (12,2)

кости 10 (9,6) 3 (7,1) 0 13 (7,9)

мягкие ткани 8 (7,7) 2 (7,1) 0 10 (6,1)

селезенка 2 (1,9) 0 0 2 (1,2)

головной мозг 0 1 (2,4) 0 1 (0,6)

монотерапия 3 (2,9) 4 (9,5) 0 7 (4,3)

Режим первой 2-компонентный 66 (63,5) 12 (28,6) 5 (29,4) 83 (50,9)

линии 3-компонентный 35 (33,6) 26 (61,9) 12 (70,5) 73 (44,8)

Таксаны в первой линии 19 (18,3) 27 (64,3) 6 (35,3) 52 (31,9)

тами1, для анализа были собраны сведения о специфической токсичности рамуцирумаба как наиболее значимой для клинической работы с антиангиогенными препаратами.

Оценка эффективности лечения выполнялась каждые два 28-дневных цикла согласно критериям РЕС!БТ у.1.1 [25] у больных, получивших хотя бы одно введение рамуцирумаба.

1 Common terminology criteria for adverse events v4.02. 2009. Available at: https://docviewer.yan-dex.ru/view/823439300/?*=RlUOzYr4y%2FNPgPwJi1hDwxOdqdV7InVybCI6Imh0dHBzOi8vd3d 3LmVvcnRjLmJlL3NlcnZpY2VzL2RvYy9jdGMv01RD0UVfNC4wM18yMDEwLTA2LTE0X1F1aWN-rUmVmZXJlbmNlXzV4Ny5wZGYiLCI0aXRsZSI6IkNU00FFXz0uMDNfMjAxMC0wNi0xNF9RdWl-ja1JlZmVyZW5jZV81eDcucGRmIiwibm9pZnJhbWUiOnRydWUsInVpZCI6IjgyMzQzOTMwMCIsIn-RzIjoxNTcxOTg2MjUyODMwLCJ5dSI6IjUyMjg4NzQwMzE1NDgwNjczNjkiLCJzZXJwUGFyYW1zIjoi-bGFuZz1lbiZ0bT0xNTcxOTg2Mj05JnRsZD1ydSZuYW1lPUNU00FFXz0uMDNfMjAxMC0wNi0xN-F9RdWlja1JlZmVyZW5jZV81eDcucGRmJnRleH0901RDK0FFKz0uMDImdXJsPWh0dHBzJTNBLy-93d3cuZW9ydGMuYmUvc2VydmljZXMvZG9jL2N0Yy9DVENBRV80LjAzXzIwMTAtMDYtMTRfUX-VpY2tSZWZlcmVuY2VfNXg3LnBkZiZscj0yMTMmbWltZT1wZGYmbDEwbj1ydSZzaWduPTk4ZmE1 N2MyMTI2YjgwYzc4MDYxN2NmZT04NGM2MzAyJmtleW5vPTAif0%3D%3D&lang=en.

Распространенность и динамика опухолевого процесса оценивались по результатам эзофагогастродуоденоскопии, ультразвукового исследования периферических лимфоузлов, органов брюшной полости, малого таза, забрюшинного пространства, рентгенографии органов грудной клетки, по возможности - компьютерной или магнитно-резонансной томографии брюшной полости, малого таза.

Выживаемость больного без прогрессирования (ВБП) болезни определялась как интервал времени от момента начала ХТ 2-й линии до регистрации прогрессирования процесса или смерти от любой причины, если таковая наступит раньше.

Общая выживаемость (ОВ) больного определялась как интервал времени от момента начала ХТ 2-й линии до регистрации смерти пациента от любой причины.

Анализ выживаемости осуществлялся с помощью модели Каплан - Майера, регрессионный анализ - модели Cox.

Анализ данных выполнен с помощью статистической программы SPSS, версия 21.

Учитывая недоступность полных сведений о лабораторных показателях, был проведен анализ только клинических характеристик пациентов.

Следует отметить широкий возрастной диапазон включенных больных (от 20 до 78 лет), преобладание в характеристике пациентов неблагоприятных прогностических факторов, таких как ECOG = 2 (17,2%), ECOG = 1 (66,2%), наличие первичной опухоли (57,0%), преобладание низкодифференцированного (40,4%) или перстне-видноклеточного (38,6%) рака у 79,1% больных, обширное распространение опухолевого процесса у 33,8% больных, поражение брюшины - в 62,6% случаев, наличие асцита у 46% пациентов.

Почти половине больных (44,8%) в 1-й линии лечения была проведена трехкомпонентная ХТ, монохимиотерапия в первой линии была назначена только в 4% случаев.

У трети больных (31,9%) в состав ХТ первой линии были включены таксаны, максимальное число больных, получивших таксаны в 1-й линии ХТ (64,1%), выявлено в группе лечения рамуцирумабом с режимами, содержащими иринотекан.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При однофакторном анализе в качестве независимых факторов прогноза выживаемости без прогрессирования болезни, т.е. продолжительности контроля заболевания (табл. 2) были выделены ECOG (0-1 против 2), время до прогрессирования процесса на первой линии лечения (4 мес. или более), степень дифференцировки опухоли (G1 + G2 против G3 + перстневидноклеточный рак), число зон метастазирования (1 + 2 и более 2), наличие или отсутствие метастазов по брюшине или асцита.

Что касается общей выживаемости, то при однофак-торном анализе в качестве независимых факторов прогноза (табл. 3) были выделены возраст, время до прогрессирования процесса на первой линии лечения

• Таблица 2. Выживаемость без прогрессирования. Результаты однофакторного анализа (n = 163)

• Table 2. Progression free survival. Results of single-factor analysis (n = 163)

Фактор Значение фактора Число больных МВБП, мес. (95% ДИ) OP p

Возраст <65 135 6,242 (5,138-7,347) 0,766 (0,480-1,223) 0,264

Ш 28 8,249 (3,535-12,958)

ЕСОС 0-1 135 6,965 (5,899-8,031) 2,269 (1,462-3,522) 0,0000

2 28 2,398 (1,736-3,061)

Метастазы в печени нет 118 6,669 (5,731-7,608) 0,966 (0,652-1,431) 0,863

есть 45 6,045 (3,782-8,308)

Время до прогрессирования «4 64 2,300 (1,970-2,630) 0,001 (0,000-0,024) 0,0001

на 1-й линии >4 99 8,969 (7,348-10,519)

Гистологическое строение И + С2 34 8,246 (1,809-14,484) 1,704 (1,068-2,721) 0,025

перстневидноклеточный рак + С3 129 5,979 (4,715-7,244)

Локализация первичной КЭП 30 6,669 (5,687-7,652) 0,913 (0,566-1,473) 0,709

опухоли желудок 133 6,669 (4,677-8,662)

Пол мужской 97 6,932 (4,833-9,031) 1,341 (0,852-2,111) 0,205

женский 66 5,979 (4,509-7,449)

Первичная опухоль удалена 70 5,979 (5,703-7,767) 0,879 (0,614-1,273) 0,441

не удалена 93 6,735 (5,703-7,767)

Число зон метастазирования «2 108 6,932 (5,714-8,150) 1,648 (1,153-2,357) 0,006

>2 55 5,125 (3,313-6,938)

Метастазы по брюшине нет 61 7,655 (5,433-9,877) 1,487 (1,033-2,140) 0,033

есть 102 5,979 (4,261-7,698)

Асцит/плеврит есть 75 5,125 (3,414-6,837) 0,555 (0,392-0,785) 0,018

нет 88 7,031 (5,682-8,380)

(4 мес. или более 4), степень дифференцировки опухоли (61 + 62 против 63 + перстневидноклеточный рак), число зон метастазирования (1 или 2 и более двух), наличие или отсутствие метастазов по брюшине или асцита.

При многофакторном анализе факторами прогноза общей выживаемости больных оказался возраст 65 лет и старше и время до прогрессирования болезни на терапии 1-й линии более 4-х месяцев (табл. 4).

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Назначение лекарственной терапии 2-й линии при раннем прогрессировании дРЖ на фоне или сразу после завершения 1-й линии лечения является актуальной и сложной задачей. Спектр препаратов, эффективных при данной локализации злокачественной опухоли, достаточно узок. Внедрение рамуцирумаба в клиническую практику расширило диапазон возможностей 2-й линии лечения.

Таблица 3. Общая выживаемость. Результаты однофакторного анализа (n = 163) Table 3. Overall survival. Results of single-factor analysis (n = 163)

Фактор Значение фактора Число больных МОВ, мес. (95% ДИ) OP p

Возраст <65 135 9,593 (5,696-13,491) 0,542 (0,302-0,971) 0,039

¿65 28 19,351 (12,095-26,608)

ЕСОС 0-1 135 13,897 (10,514-17,280) 1,492 (0,892-2,496) 0,127

2 28 7,688 (3,179-12,197)

Метастазы в печень нет 118 11,335 (7,059-15,610) 0,965 (0,614-1,519) 0,879

есть 45 13,799 (4,870-22,727)

Время до прогрессирования «4 64 3,548 (2,961-4,136) 0,161 (0,105-0,246) 0,0000

на 1-й линии >4 99 16,460 (14,053-18,866)

Гистологическое строение И + С2 34 15,540 (9,871-21,209) 1,868 (1,063-3,284) 0,030

перстневидноклеточный рак + С3 129 9,856 (6,701-13,012)

Локализация первичной КЭП 30 8,674 (7,494-9,853) 1,183 (0,718-1,950) 0,509

опухоли желудок 133 13,273 (9,094-17,452)

Пол мужской 97 14,029 (10,138-17,920) 1,084 (0,726-1,618) 0,694

женский 66 9,856 (7,501-12,212)

Первичная опухоль удалена 72 14,029 (7,725-20,332) 0,793 (0,533-1,179) 0,252

не удалена 91 10,612 (5,617-15,607)

Число зон метастазирования «2 108 13,273 (8,133-18,414) 1,261 (0,837-1,901) 0,268

>2 55 11,335 (5,506-17,163)

Метастазы по брюшине нет 61 15,179 (12,668-17,690) 1,549 (1,026-2,339) 0,037

есть 102 8,739 (7,011-10,467)

Асцит/плеврит нет 75 15,179 (11,130-19,293) 0,624 (0,424-0,920) 0,017

есть 88 8,739 (4,834-9,950)

• Таблица 4. Результаты многофакторного анализа влияния различных характеристик пациентов и опухоли на общую выживаемость больных при лечении рамуцирумабом во 2-й линии (n = 163)

• Table 4. Results of multi-factor analysis of the effect of different characteristics of patients and tumours on overall survival of patients treated with ramucirumab in the second-line therapy (n = 163)

Фактор B Стд. Вальд Ст. св. ОШ 95% ДИ для ОШ

ошибка p нижняя верхняя

Возраст старше 65 лет 0,828 0,312 7,020 1 0,008 2,288 1,240 4,220

Время до прогрессирования на 1-й линии терапии 1,895 0,232 66,748 1 0,000 6,650 4,221 10,477

В международных исследованиях REGARD и RAINBOW рамуцирумаб в монотерапии и в комбинации с паклитак-селом позволил добиться МВБП в 2,1 и 5,4 мес., МОВ -4,4 и 9,6 мес. соответственно.

В рутинной практике, в отличие от клинических исследований, для назначения того или иного вида лекарственной терапии используются менее жесткие критерии, и популяция пациентов, представленная в данном анализе, отличается по ряду параметров от когорты больных, включенных в международные клинические исследования. Если в международные исследования включали больных с функциональным статусом по шкале ECOG 0 или 1, то на практике лечение проводили пациентам с ECOG 2, доля которых в российской популяции составила 17,2%. В исследовании RAINBOW высоко и умеренно дифференцированные опухоли составили 37%, в российской популяции больных -только 19,2%, преобладающими являлись опухоли низко-дифференцированные и перстневидноклеточный рак (79%), что является неблагоприятным фактором прогноза.

Первая линия лечения больных в рутинной практике России отличалась большей интенсивностью: трехкомпо-нентные режимы были назначены в 44,8% случаев, монотерапия - только для 4,3% больных, доцетаксел в составе первой линии получили 18,3, 64,3, 35,3% в группах лечения рамуцирумабом с паклитакселом, рамуцирумабом с FOLFIRI и рамуцирумабом в монорежиме соответственно. В международных исследованиях основными режимами терапии 1-й линии являлись двухкомпонентные режимы производных платины с фторпиримидинами: 84% в исследовании REGARD и 77% в исследовании RAINBOW, трех-компонентные режимы в исследовании RAINBOW (23%) в качестве третьего компонента включали эпирубицин.

Однако, согласно результатам эксплоративного анализа данных исследования RAINBOW, интенсивность режима 1-й линии лечения не оказывает влияния на эффективность 2-й линии лечения с рамуцирумабом [26].

Метастатическое поражение брюшины в российской популяции встречалось в 66,2% случаев, что также было выделено в качестве неблагоприятного прогностического фактора в прогностической модели.

Возможно, преобладание факторов неблагоприятного прогноза в российской популяции больных сделало ее более однородной по тяжести и распространенности заболевания, что не позволило при многофакторном анализе выделить большое число прогностических факторов.

При анализе итальянского опыта применения раму-цирумаба в качестве 2-й линии лечения при дРЖ при многофакторном анализе были выделены два фактора прогноза выживаемости больных: ECOG 0 или 1 и выше, наличие или отсутствие метастазов по брюшине [22], что отчасти совпадает с предложенной прогностической моделью [24] и отличается от полученных нами данных.

Проведенный нами многофакторный анализ в качестве неблагоприятных факторов прогноза выживаемости больных так же, как в анализе данных REGARD и RAINBAW, выделил время до прогрессирования процесса на 1-й линии лечения, которое, однако, составило не 6, а 4 мес., и возраст моложе 65 лет. Выделение пожилого возраста в

качестве благоприятного прогностического фактора было неожиданным и может быть обусловлено малочисленностью выборки, в связи с чем учитывать фактор возраста в качестве прогностического вряд ли целесообразно, можно лишь сделать вывод о целесообразности применения комбинации рамуцирумаба с паклитакселом у данного контингента больных.

При однофакторном анализе в качестве неблагоприятных факторов прогноза выживаемости больных были дополнительно выделены такие факторы, как низкая степень дифференцировки опухоли или перстневидноклеточный рак, число зон метастазирования более двух, наличие метастазов по брюшине или асцита.

V. CataLano et aL. [27], исследуя факторы прогноза выживаемости больных дРЖ на 2-й линии лечения, в качестве неблагоприятных выделили функциональный статус пациента по шкале ECOG 2, уровень гемоглобина менее 11,5 г/дл, уровень РЭА более 50 г/мл, наличие трех и более зон метастазирования, время до прогрессирова-ния болезни на 1-й линии лечения не более 6 мес. D. KanagaveL et aL. [28], анализируя выживаемость пациентов дРЖ, в качестве неблагоприятных прогностических факторов отметили функциональный статус пациента по шкале ECOG 1 против 0, уровень гемоглобина менее 10,0 г/дл и время до прогрессирования болезни на 1-й линии лечения менее 5 мес.

Таким образом, разные авторы в качестве прогностических выделяют различные клинические факторы. Очевидно, что для построения универсальной прогностической модели одних только клинических факторов недостаточно.

Что касается выживаемости без прогрессирования процесса, то при однофакторном анализе неблагоприятными прогностическими факторами явились ECOG 2, время без прогрессирования на 1-й линии лечения менее 4 мес., наличие метастазов по брюшине, наличие асцита или плеврита, более двух зон метастазирования, низкая дифференцировка опухоли или перстневидно-клеточный рак. При многофакторном анализе ни один из перечисленных факторов не был выделен.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Эффективность лекарственной терапии 1-й линии при дРЖ чрезвычайна вариабельна у различных больных. Не всем пациентам удается провести вторую линию лечения. Прогностические факторы, обладающие высокой степенью достоверности вне зависимости от географического региона, могут стать важным средством, помогающим в выборе лечебной тактики. Идентификации факторов прогноза выживаемости больных дРЖ посвящено не одно исследование [29-31], однако достоверных и универсальных для дРЖ факторов прогноза пока еще не найдено. Необходим более глубокий анализ с учетом не только клинических и лабораторных, но и патоморфологических и молекулярно-генетических характеристик.

Поступила / Received 07.05.2020 Поступила после рецензирования / Revised 29.05.2020 Принята в печать / Accepted 08.06.2020

-Список литературы / References

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2018;68(6):394-424. doi: 10.3322/caac.21492.

2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова FB. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2018. 250 с. Режим доступа: https://glavonco.ru/ upload/pages/cancer-register/statistika_zabol_2017.pdf.

Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Petrova G.V. (eds.) Cancer statistics in Russia in 2017. Moscow: Gertsen P.A. Moscow Cancer Research Institute - filial of TSYB Medical Radiological Research Center of the Ministry of Health of Russia; 2018. 250 p. (In Russ.) Available at: https://glavonco.ru/upload/ pages/cancer-register/statistika_zabol_2017.pdf.

3. Каприн А.Д., Старинский B.B., Петрова Г.В. (ред.) Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2019. 263 с. Режим доступа: https://nnood.ru/wp-content/uploads/2019/04/ Statichticheskijj-ezhegodnik-Gercena-2018.pdf.

Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Petrova G.V. (eds.) State of Cancer Care in Russia in 2018. Moscow: Gertsen P.A. Moscow Cancer Research Institute - filial of TSYB Medical Radiological Research Center of the Ministry of Health of Russia; 2019. 263 p. (In Russ.) Available at: https://nnood.ru/wp-content/ uploads/2019/04/Statichticheskijj-ezhegodnik-Gercena-2018.pdf.

4. Vanhoefer U., Rougier P., Wilke H., Ducreux M.P., Lacave AJ.,Van Cutsem E. et al. Final results of a randomized phase III trial of sequential high-dose methotrexate, fluorouracil, and doxorubicin versus etoposide, leucovorin, and fluorouracil versus infusional fluorouracil and cisplatin in advanced gastric cancer: A trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group.

J Clin Oncol. 2000;18(14):2648-2657. doi: 10.1200/JC0.2000.18.14.2648.

5. Kang Y., Kang W.K., Shin D.B., Chen J., Xiong J., Wang J. et al. Capecitabine/ cisplatin versus 5-fluorouracil/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: a randomised phase III noninferiority trial. Annals of Oncology. 2009;20(4):666-673. doi: 10.1093/annonc/mdn717.

6. Al-Batran S.-E., Hartmann J.T., Probst S., Schmalenberg H., Hollerbach S., Hofheinz R. et al. Phase III Trial in Metastatic Gastroesophageal Adenocarcinoma with Fluorouracil, Leucovorin Plus Either Oxaliplatin or Cisplatin: A Study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. Journal of Clinical Oncology. 2008;26(9):1435-1442. doi: 10.1200/Jœ.2007.13.9378.

7. Park Y.H., Kim B.S., Ryoo B.Y., Yang S.H. A phase II study of capecitabine plus 3-weekly oxaliplatin as first-line therapy for patients with advanced gastric cancer. Br J Cancer. 2006;94(7):959-963. doi: 10.1038/sj.bjc.6603046.

8. Dank M., Zaluski J., Barone C., Valvere V., Yalcin S., Peschel C. et al. Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluo-rouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. Annals of Oncology. 2008;19(8):1450-1457. doi: 10.1093/annonc/mdn166.

9. Guimbaud R., Louvet C., Ries P., Ychou M., Maillard E., André T. et al. Prospective, randomized, multicenter, phase III study of fluorouracil, leucovorin, and irinotecan versus epirubicin, cisplatin, and capecitabine in advanced gastric adenocarcinoma: a French intergroup (Fédération Francophone de Cancérologie Digestive, Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer, and Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie) study. J Clin Oncol. 2014;32(31):3520-3526. doi: 10.1200/Jœ.2013.54.1011.

10. Van Cutsem E., Moiseyenko V.M., Tjulandin S., Majlis A., Constenla M., Boni C. et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol. 2016;24(31):4991-4997. doi: 10.1200/Jœ.2006.06.8429.

11. Shah M.A., Janjigian Y.Y., Stoller R., Shibata S., Kemeny M., Krishnamurthi S. et al. Randomized Multicenter Phase II Study of Modified Docetaxel, Cisplatin, and Fluorouracil (DCF) Versus DCF Plus Growth Factor Support in Patients With Metastatic Gastric Adenocarcinoma: A Study of the US Gastric Cancer Consortium. J Clin Oncol. 2015;33(33):3874-3879. doi: 10.1200/JCO.2015.60.7465.

12. Al-Batran S-E., Hartmann J.T., Hofheinz R., Pauligk C., Atmaca A., Jägeret E. et al. Biweekly fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel (FLOT) for patients with metastatic adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction: a phase II trial of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. Annals of Oncology. 2008;19(11):1882-1887. doi: 10.1093/annonc/mdn403.

13. Cunningham D., Starling N., Rao S., Iveson T., Nicolson M., Coxon F. et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med. 2008;358:36-46. doi: 10.1056/NEJMoa073149.

14. Koizumi W., Narahara H., Hara T., Takagane A., Akiya T., Takagi M. et al. S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer (SPIRITS trial): a phase III trial. Lancet Oncol. 2008;9(3):215-221. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70035-4.

15. lacovelli R., Pietrantonio F., Farcomeni A., Maggi C., Palazzo A., Ricchini F. et al. Chemotherapy or Targeted Therapy as Second-Line Treatment of Advanced Gastric Cancer. A Systematic Review and Meta-Analysis of Published Studies. PLoS ONE. 2014;9(9):e108940. doi: 10.1371/journal. pone.0108940.

16. Thuss-Patience P.C., Kretzschmar A., Bichev D., Deist T., Hinke A., Breithaupt K. et al. Survival advantage for irinotecan versus best supportive care as second-line chemotherapy in gastric cancer - a randomised phase Ill study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO). Eur J Cancer. 2011;47(15):2306-2314. doi: 10.1016/j.ejca.2011.06.002.

17. Ford H., Marshall A., Bridgewater JA., Janowitz T., Coxon F.Y., Wadsley J. et al. Docetaxel versus active symptom control for refractory oesophagogastric adenocarcinoma (C0UGAR-02): an open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014;15(1):78-86. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70549-7.

18. Kang J.H., Lee S.I., Lim do H., Park K.W., Oh S.Y., Kwon H.C. et al. Salvage chemotherapy for pretreated gastric cancer: a randomized phase III trial comparing chemotherapy plus best supportive care with best supportive care alone. J Clin Oncol. 2012;30(13):1513-1518. doi: 10.1200/ JCO.2011.39.4585.

19. Hironaka S., Ueda S., Yasui H., Nishina T., Tsuda M., Tsumura T. et al. Randomized, open-label phase III study comparing irinotecan with pacli-taxel in patients with advanced gastric cancer without severe peritoneal metastasis after failure of prior combination chemotherapy using fluoro-pyrimidine plus platinum: WJOG 4007 Trial. J Clin Oncol. 2013;31(35):4438-4444. doi: 10.1200/JCO.2012.48.5805.

20. Fuchs C.S., Tomasek J., Yong CJ., Dumitru F., Passalacqua R., Goswami C. et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2014;383(9911):31-39. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61719-5.

21. Wilke H., Muro K., Van Cutsem E., Oh S.C., Bodoky G., Shimada Y. et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastrooesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(11):1224-1235. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70420-6.

22. Di Bartolomeo M., Niger M., Tirino G., Petrillo A., Berenato R., Laterza M.M. et al. Ramucirumab as Second-Line Therapy in Metastatic Gastric Cancer: Real-World Data from the RAMoss Study. Targeted Oncology. 2018;13:(2):227-234. doi: 10.1007/s11523-018-0562-5.

23. Klempner SJ., Maron S.B., Chase K., Lomnicki S., Wainberg Z.A., Catenacci D.V.T. Initial Report of Second-Line FOLFIRI in Combination with Ramucirumab in Advanced Gastroesophageal Adenocarcinomas:

A Multi-Institutional Retrospective Analysis. The Oncologist. 2018;23:1-8. Available at: https://sci-hub.st/10.1634/theoncologist.2018-0602.

24. Fuchs C.S., Muro K., Tomasek J., Van Cutsem E., Cho J.Y., Oh S-C. et al. Prognostic Factor Analysis of Overall Survival in Gastric Cancer from Two Phase III Studies of Second-line Ramucirumab (REGARD and RAINBOW) Using Pooled Patient Data. J Gastric Cancer. 2017;17(2):132-144. doi: 10.5230/jgc.2017.17.e16.

25. Therasse P., Arbuck S.G., Eisenhauer E.A., Wanders J., Kaplan R.S., Rubinstein L. et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst. 2000;92(3):205-216. doi: 10.1093/jnci/92.3.205.

26. Klempner SJ., Wainberg Z.A., Muro K., Chao J., Catenacci D.V.T., Ajani J.A. et al. Impact of frontline doublet versus triplet therapy on clinical outcomes: Exploratory analysis from the RAINBOW study. J Clin Oncol. 2020;38(15):4543. doi: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4543.

27. Catalano V., Graziano F., Santini D., D'Emidio S., Baldelli A.M., Rossi D. et al. Second-line chemotherapy for patients with advanced gastric cancer: who may benefit? Br J Cancer. 2008;99(9):1402-1407. doi: 10.1038/sj. bjc.6604732.

28. Kanagavel D., Pokataev I.A., Fedyanin M.Y., Tryakin A.A., Bazin I.S., Narimanov M.N. et al. A prognostic model in patients treated for metastatic gastric cancer with second-line chemotherapy. Ann Oncol. 2010;21(9):1779-1785. doi: 10.1093/annonc/mdq032.

29. Chau I., Norman A.R., Cunningham D., Waters J.S., Oates J., Ross PJ. Multivariate prognostic factor analysis in locally advanced and metastatic esophago-gastric cancer - pooled analysis from three multicenter, randomized, controlled trials using individual patient data. J Clin Oncol. 2004;22(12):2395-2403. doi: 10.1200/jco.2004.08.154.

30. Koo D.H., Ryoo B.Y., Kim HJ., Ryu M.H., Lee S.S., Moon J.H. et al. A prognostic model in patients who receive chemotherapy for metastatic or recurrent gastric cancer: validation and comparison with previous models. Cancer Chemother Pharmacol. 2011;68:913-921. doi: 10.1007/s00280-011-1561-8.

31. Takahari D., Boku N., Mizusawa J., Takashima A., Yamada Y., Yoshino T. et al. Determination of prognostic factors in Japanese patients with advanced gastric cancer using the data from a randomized controlled trial, Japan clinical oncology group 9912. The Oncologist. 2014;19(4):358-366. doi: 10.1634/theoncologist.2013-0306.

Информация об авторах:

Бесова Наталия Сергеевна, к.м.н., ведущий научный сотрудник онкологического отделения лекарственных методов лечения (химиотерапев-тического) №1, Научно-исследовательский институт клинической онкологии им. академика РАН и РАМН Н.Н. Трапезникова, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24; ORCID: 0000-0002-1693-0523; e-maiL: [email protected]

Титова Татьяна Александровна, врач-онколог онкологического отделения лекарственных методов лечения (химиотерапевтического) №1, Научно-исследовательский институт клинической онкологии им. академика РАН и РАМН Н.Н. Трапезникова, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24; ORCID: 0000-0002-5039-6360; e-maiL: [email protected] Артамонова Елена Владимировна, д.м.н., заведующая онкологическим отделением лекарственных методов лечения (химиотерапевтического) №1, Научно-исследовательский институт клинической онкологии им. академика РАН и РАМН Н.Н. Трапезникова, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24; профессор кафедры онкологии и лучевой терапии лечебного факультета, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID: 0000-0001-7728-9533; Scopus Author ID: 6603662138; e-maiL: [email protected] Трякин Алексей Александрович, д.м.н., главный научный сотрудник онкологического отделения лекарственных методов лечения (химиотерапевтического) №2, Научно-исследовательский институт клинической онкологии им. академика РАН и РАМН Н.Н. Трапезникова, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 23; ORCID: 0000-0003-2245-214X; Scopus Author ID: 26027590600; e-maiL: [email protected]

Строяковский Даниил Львович, к.м.н., заведующий отделением химиотерапии, Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Московская городская онкологическая больница №62 Департамента здравоохранения города Москвы»; 143423, Россия, Московская область, Красногорский район, п/о Степановское, пос. Истра, д. 27, стр. 1-26; e-maiL: [email protected]

Перминова Евгения Викторовна, врач-онколог отделения химиотерапии, Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Московская городская онкологическая больница №62 Департамента здравоохранения города Москвы»; 143423, Россия, Московская область, Красногорский район, п/о Степановское, пос. Истра, д. 27, стр. 1-26; ORCID: 0000-0001-5043-0859; e-maiL: [email protected]

Юкальчук Денис Юрьевич, к.м.н., врач-онколог химиотерапевтического отделения, Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Областной онкологический диспансер»; 664035, Россия, Иркутск, ул. Фрунзе, д. 32; ORCID: 0000-0002-8929-4978; e-maiL: [email protected] Пономаренко Дмитрий Михайлович, к.м.н., заведующий химиотерапевтическим отделением, Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Областной онкологический диспансер»; 664035, Россия, Иркутск, ул. Фрунзе, д. 32; ORCID: 0000-0003-0422-6755; e-maiL: [email protected]

Беляк Наталья Петровна, к.м.н., врач-онколог химиотерапевтического отделения, Санкт-Петербургское государственное учреждение здравоохранения «Городской клинический онкологический диспансер»; 197022, Россия, Санкт-Петербург, 2-я Березовая аллея, д. 3/5; e-maiL: [email protected]

Орлова Рашида Вахидовна, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой онкологии, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный университет»; 199034, Россия, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7/9; руководитель Специализированного Центра онкологии, главный онколог КБ №22, научный консультант по вопросам противоопухолевой лекарственной терапии, Санкт-Петербургское государственное учреждение здравоохранения «Городской клинический онкологический диспансер»; 197022, Россия, Санкт-Петербург, 2-я Березовая аллея, д. 3/5; ORCID: 0000-0002-9368-5517; e-maiL: [email protected] Телетаева Гульфия Мидхатовна, к.м.н., врач-онколог, научный сотрудник, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68; e-maiL: [email protected] Ратнер Екатерина Юрьевна, врач-онколог отделения химиотерапии №1, Государственное автономное учреждение здравоохранения «Республиканский клинический онкологический диспансер» Министерства здравоохранения Республики Татарстан; 420029, Россия, Казань, ул. Сибирский тракт, д. 29; e-maiL: [email protected]

Мочалова Анастасия Сергеевна, к.м.н., врач-онколог, заведующая отделением противоопухолевой лекарственной терапии; АО «Группа компаний „Медси"»; 123103, Россия, Москва, ул. Таманская, д. 71, Серебряный бор; e-maiL: [email protected]

Гордеева Ольга Олеговна, врач отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, научно-исследовательский институт клинической онкологии им. академика РАН и РАМН Н.Н. Трапезникова, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации, аспирантка третьего года обучения; 115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 23; ORCID: 0000-0002-84307557; e-maiL: [email protected]

Жабина Альбина Сергеевна, к.м.н., врач-онколог отделения биотерапии клинического научно-практического центра специализированной медицинской помощи (онкологического), научный сотрудник отделения инновационных технологий и реабилитации, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68; e-maiL: [email protected] Гамаюнов Сергей Викторович, к.м.н., старший научный сотрудник отделения лучевых повреждений, Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба - филиал Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 249036, Россия, Обнинск, ул. Королева, д. 4; ORCID: 00000002-0223-0753; Scopus Author ID: 55562003600; Researcher ID: E-4857-2014; e-maiL: [email protected]

Смолин Алексей Владимирович, к.м.н., врач-онколог, начальник радиологического центра, главный радиолог, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Главный военный клинический госпиталь имени академика Н.Н. Бурденко»; 105094, Россия, Москва, Госпитальная пл., д. 3; e-maiL: [email protected]

Повышев Антон Юрьевич, врач-онколог отделения химиотерапии и онкогематологии, Бюджетное учреждение Ханты-Мансийского автономного округа - Югры «Окружная клиническая больница»; 628012, Россия, Ханты-Мансийск, ул. Калинина, д. 4; e-maiL: [email protected] Андриевских Мария Игоревна, врач-онколог, Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины»; 454087, Россия, Челябинск, ул. Блюхера, д. 42; e-maiL: [email protected] Стилиди Иван Сократович, академик РАН, д.м.н.,профессор, директор, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24; заведующий кафедрой онкологии и лучевой терапии лечебного факультета, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный

исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1; профессор кафедры онкологии и паллиативной медицины хирургического факультета, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1; ORCID: 0000-0002-0493-1166; Scopus Author ID: 6602949492; РИНЦ: SPIN: 9622-7106, Author ID: 443520; e-mail: [email protected]

Information about the authors:

Natalia S. Besova, Cand. of Sci. (Med.), Lead Researcher, Cancer Drug Therapy Department (Chemotherapeutic No. 1), N.N. Trapeznikov Research Institute of Clinical Oncology, Federal State Budgetary Institution "N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology" of the Ministry of Health of the Russian Federation; 24, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia; ORCID: 0000-0002-1693-0523, e-mail: [email protected] Tatyana A. Titova, Oncologist, Cancer Drug Therapy Department (Chemotherapeutic No. 1), N.N. Trapeznikov Research Institute of Clinical Oncology, Federal State Budgetary Institution "N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology" of the Ministry of Health of the Russian Federation; 24, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia; ORCID: 0000-0002-5039-6360; e-mail: [email protected] Elena V. Artamonova, Dr. of Sci. (Med.), Head of Cancer Drug Therapy Department (Chemotherapeutic No. 1), N.N. Trapeznikov Research Institute of Clinical Oncology, Federal State Budgetary Institution "N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology" of the Ministry of Health of the Russian Federation; 24, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia; Professor, Chair for Oncology and X-ray Therapy, General Medicine Faculty, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education "N.I. Pirogov Russian National Research Medical University" of the Ministry of Health of the Russian Federation; 1, Ostrovityanov St., Moscow, 117997, Russia; ORCID: 0000-0001-7728-9533; Scopus Author ID: 6603662138; e-mail: [email protected]

Alexey А. Tryakin, Dr. of Sci. (Med.), Chief Researcher, Cancer Drug Therapy Department (Chemotherapeutic No. 2), N. N. Trapeznikov Research Institute of Clinical Oncology, Federal State Budgetary Institution "N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology" of the Ministry of Health of the Russian Federation; 24, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia; ORCID: 0000-0003-2245-214X; Scopus Author ID: 26027590600; e-mail: [email protected]

Daniil L. Stroyakovskii, Cand. of Sci. (Med.), Head of Chemotherapeutic Department, Moscow State Budgetary Healthcare Institution "Moscow City Oncology Hospital No. 62 of the Moscow City Health Department"; 27, Bldg. 1-26, Istra Town, p/o Stepanovskoe, Krasnogorsk District, Moscow Region, 143423, Russia; e-mail: [email protected]

Evgeniya V. Perminova, Oncologist, Chemotherapeutic Department, Moscow State Budgetary Healthcare Institution "Moscow City Oncology Hospital No. 62 of the Moscow City Health Department"; 27, Bldg. 1-26, Istra Town, p/o Stepanovskoe, Krasnogorsk District, Moscow Region, 143423, Russia; ORCID: 0000-0001-5043-0859; e-mail: [email protected]

Denis Yu. Iukalchuk, Cand. of Sci. (Med.), Chemotherapeutic Department, State Budgetary Healthcare Institution "Irkutsk Regional Cancer Centre"; 32, Frunze St., Irkutsk, 664035, Russia; ORCID: 0000-0002-8929-4978; e-mail: [email protected]

Dmitriy M. Ponomarenko, Cand. of Sci. (Med.), Head of Chemotherapeutic Department, State Budgetary Healthcare Institution "Irkutsk Regional Cancer Centre"; 32 Frunze St., Irkutsk, 664035, Russia; ORCID: 0000-0003-0422-6755; e-mail: [email protected] Natalya P. Beliak, Cand. of Sci. (Med.), Oncologist, Chemotherapy Department, St Petersburg State Healthcare Institution "City Clinical Oncology Centre"; 3/5, 2nd Berezovaya Alleya, St Petersburg, 197022, Russia; e-mail: [email protected]

Rashida V. Orlova, Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of Chair for Oncology, Federal State Budgetary Education Institution of Higher Education "St Petersburg University"; 7/9, Universitetskaya Nab., St Petersburg, 199034, Russia; Head of Specialized Oncology Centre, Chief Oncologist of Clinical Hospital No. 22, Scientific Advisor on Antitumor Drug Therapy, St Petersburg State Healthcare Insitution "City Clinical Oncology Center"; 3/5, 2nd Berezovaya Alleya, St Petersburg, 197022, Russia; ORCID: 0000-0002-9368-5517, e-mail: [email protected] Gulfiya M. Teletaeva, Cand. of Sci. (Med.), Oncologist, Researcher, Federal State Budgetary Institution "Petrov National Medical Cancer Research Centre" of the Ministry of Health of the Russian Federation; 68, Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, St Petersburg, 197758, Russia; e-mail: [email protected]

Ekaterina Yu. Ratner, Oncologist, Chemotherapy Department No. 1, State Autonomous Healthcare Institution "Republican Clinical Oncological Dispensary" of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan; 29, Sibirskiy Trakt St., Kazan, Republic of Tatarstan, 420029, Russia; e-mail: [email protected]

Anastasiia S. Mochalova, Cand. of Sci. (Med.), Oncologist, Head of Cancer Drug Therapy Department, Medsi Group JSC; 71, Tamanskaya St., Serebryanyy Bor, Moscow, 123103, Russia; e-mail: [email protected]

Olga O. Gordeeva, Physician, Department of Chemotherapy and Multimodal Treatment of Malignant Tumours, third-year postgraduate student, N.N. Trapeznikov Research Institute of Clinical Oncology, Federal State Budgetary Institution "N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology" of the Ministry of Health of the Russian Federation; 24, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia; ORCID: 0000-0002-8430-7557; e-mail: [email protected]

Albina S. Zhabina, Cand. of Sci. (Med.), Oncologist, Department of Biotherapy, Clinical Scientific and Practical Centre for Specialized Medical Care (Oncology), Researcher, Department of Innovative Technology and Rehabilitation, Federal State Budgetary Institution "Petrov National Medical Cancer Research Centre" of the Ministry of Health of the Russian Federation; 68, Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, St Petersburg, 197758, Russia; e-mail: [email protected]

Sergey V. Gamayunov, Cand. of Sci. (Med.), Senior Researcher, Department of Radiation Injuries, A.F. Tsyb Medical Radiological Research Centre - Branch of Federal State Budgetary Establishment of the National Medical Research Centre of Radiology of the Ministry of Health of the Russian Federation; 4, Koroleva St., Obninsk, 249036, Russia; ORCID: 0000-0002-0223-0753; Scopus Author ID: 55562003600; Researcher ID: E-4857-2014; e-mail: [email protected]

Alexey V. Smolin, Cand. of Sci. (Med.), Oncologist, Head of Radiological Centre, Chief Radiologist, Federal State Budget Institution "Main Military Clinical Hospital named after N.N. Burdenko" 3, Gospitalnaya Square, Moscow, 105094, Russia; e-mail: [email protected] Anton Yu. Povyshev, Oncologist, Department of Chemotherapy and Oncohematology, Budgetary Institution of Higher Education of Khanty-Mansi Autonomous District - Yugra "Okrug Clinical Hospital"; 4 Kalinina St., Khanty-Mansyisk, 628012, Russia; e-mail: [email protected] Maria I. Andrievskikh, Oncologist, State Budgetary Healthcare Institution "Chelyabinsk Regional Clinical Centre of Oncology and Nuclear Medicine"; 42, Blyukhera St., Chelyabinsk, 454087, Russia; e-mail: [email protected]

Ivan S. Stilidi, member of the Russian Academy of Sciences, Dr. of Sci. (Med.), Professor, Director, Federal State Budgetary Institution "N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology" of the Ministry of Health of the Russian Federation; 24, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia; Head of Chair for Oncology and X-ray Therapy, General Medicine Department, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education "N.I. Pirogov Russian National Research Medical University" of the Ministry of Health of the Russian Federation; 1, Ostrovityanov St., Moscow, 117997, Russia; Professor, Chair for Oncology and Palliative Medicine, Department of Surgery, Federal State Budgetary Educational Institution of Further Professional Education "Russian Medical Academy of Continuous Professional Education" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation; 2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993, Russia; ORCID: 0000-0002-0493-1166; Scopus Author ID: 6602949492; e-mail: [email protected]