АЛЛЕРГИЯ К БЕЛКУ ПШЕНИЦЫ И НЕПЕРЕНОСИМОСТЬ ГЛЮТЕНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Гурова Маргарита Михайловна

REVIEWS

ОБЗОРЫ

УДК 616.323-007.61+664.236+616.39-008.6-092.6-085+57.083.32+615.874.2+616-056.25-053.2

АЛЛЕРГИЯ К БЕЛКУ ПШЕНИЦЫ И НЕПЕРЕНОСИМОСТЬ ГЛЮТЕНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет. 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., 2

Контактная информация: Маргарита Михайловна Гурова—ведущий научный сотрудник, лаборатория медико-социальных проблем в педиатрии, НИЦ. E-mail: [email protected]

Резюме. В статье представлен обзор данных на основе Российских и международных рекомендаций по особенностям патогенеза, клинических проявлений, диагностики и терапии глютензависимых заболеваний — аллергии к белку пшеницы и непереносимости глютена.

Ключевые слова: дети, аллергия к белку пшеницы, непереносимость глютена, целиакия, диагностика, подходы к терапии.

WHEAT PROTEIN ALLERGY AND GLUTEN INTOLERANCE (LITERATURE REVIEW).

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University. 194100, Saint-Petersburg, Litovskaya str., 2

Contact information: Margarita M. Gurova—Leading Researcher, Laboratory of Medical and Social Problems in Pediatrics, NIC. E-mail: [email protected]

Summary. The article provides a review of data on the characteristics of pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and therapy of gluten-dependent diseases — allergies to wheat protein and gluten intolerance based on Russian and international recommendations.

Key words: children, allergy to wheat protein, gluten intolerance, celiac disease, diagnosis, treatment approaches.

В течение последних 50 лет отмечается значительное увеличение числа пациентов с глютен-зависимыми/ассоциированными заболеваниями (ГЗЗ), приобретающее характер эпидемиологически значимого явления [1, 2, 3, 4, 5]. Несмотря на это, ряд авторов сравнивает распространенность данной патологии с айсбергом, где количество пациентов с диагностированными заболеваниями составляет верхушку, тогда как число нераспознанных случаев — основание айсберга [6]. Спектр патологических состояний, ассоциированных с употреблением в пищу глютена, согласно по-

следним рекомендациям по целиакии и другим глютен-зависимыми заболеваниям Европейского общества по изучению целиакии, включает [7]:

1) целиакию;

2) герпетиформный дерматит;

3) глютеновую атаксию;

4) чувствительность к глютену, не связанную с целиакией (ЧГНЦ);

5) аллергию к белку пшеницы (АБП). своевременное выявление ГЗЗ имеет важное прогностическое значение не только в связи с необходимостью придерживаться специа-

Таблица 1

Аллергия к белку пшеницы

Относится к реакции гиперчувствительности к белку пшеницы с участием иммунных механизмов и активацией тучных клеток. Иммунный ответ может быть опосредованным,

]^Е-неопосредованным или комбинацией обоих механизмов. Аллергия к белку пшеницы относится преимущественно к пищевой аллергии

Определение глютен-зависимых заболеваний

Чувствительность к глютену, не связанная с целиакией

Синдром, включающий комбинацию СРК-подобных кишечных симптомов и внекишечных проявлений, возникающих вскоре после употребления в пищу глютен-содержащих продуктов при исключении целиакии и аллергии к белку пшеницы.

Целиакия

Иммуно-опосредованное системное заболевание, провоцирующееся приемом глютена и соответствующих проламинов, присутствующих в пшенице, ржи, ячмене у генетически предрасположенных лиц, имеющих

DQ2 и/или DQ8 гаплотип. Характеризуется наличием специфических антител, развитием воспалительной энтеропатии различной степени тяжести с различными га-строинтестинальными и/или системными проявлениями

лизированнои диеты, но и с отдаленными перспективами для здоровья.

Принимая во внимание неспецифическую клиническую картину ГЗЗ, диагностический поиск таких состояний как чувствительность к глютену, не связанная с целиакией и аллергия к белку пшеницы, проводится с обязательным исключением целиакии [2, 8, 9, 10].

Определение ГЗЗ представлено в таблице 1 [5, 7].

глютен. особенности состава

Глютен — представляет собой комплекс взаимосвязанных белков запаса, содержащихся в семенах злаков, в основном проламинов и глю-телинов, с высоким содержанием аминокислот пролина и глютамина (рис. 1). Подобная комбинация аминокислот делает белок нерастворимым в воде и затрудняет его переваривание в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) [11].

Причины высокой встречаемости ГЗЗ во многом обусловлены особенностями состава пшеницы и других злаковых (рис. 2).

Глютен — комплекс белков запаса

Проламины (глиадины) — источник углерода и азота прорастающих семян

Глютелины — высокомолекулярные белки (молекулярная масса 94-145 кДа)

Серосодержащие — S-богатые (молекулярная масса 20-40 кДа)

Серо-несодержащие — S-бедные (молекулярная масса 45-80 кДа)

Проламины нашли широкое применение в пищевой промышленности в качестве продукта, определяющего реологические характеристики теста [7, 11], являются основными запасными белками пшеницы (глиадин), ячменя (гордеин), ржи (секалин), кукурузы (зеин), сорго (кафирин) и второстепенного белка в овсе (авенин) и рисе (орзеин) [11]. Количественное содержание проламинов зависит от вида злаков: у видов овса самая низкая вариабельность содержания проламинов (10-15% по массе), тогда как у пшеницы — самое высокое содержание (40-50% по массе) [10].

Комплекс белков-ингибиторов относится к низкомолекулярным белкам, приводящим к активации Толл-подобных рецепторов 4 типа, инициирующих Т-клеточные реакции иммунного ответа. Агглютенины — белки семейства лектинов способствуют повышению кишечной проницаемости и активации иммунного ответа у предрасположенных людей. Помимо белков,

Пшеница/злаковые культуры

/ Г \

Проламины/ глиадин Фруктаны — полимеры фруктозы Комплекс белков — ингибиторов а-амилазы/ трипсина

Нефермен-тируемые Ферментируемые (FODMAPs) Агглютенины (семейство лектинов)

рис. 1. Особенности состава глютена

Рис. 2. Особенности состава пшеницы и других злаков. Примечание: FODMAPs — ферментируемые олиго-сахариды, дисахариды, моносахариды и полиолы.

в отдельных случаях, патологические симптомы могут быть связаны с углеводным компонентом — фруктанами, представляющими собой полимеры фруктозы. Ферментируемые полимеры фруктозы с короткой цепью (фруктоолигосахариды) являются компонентами FODMAPs (fermentable oligo-, di-, monosaccharides and polyols — ферментируемые олиго-, ди-, моносахариды и полиолы). К зерновым культурам с наибольшим содержанием FODMAPs относятся пшеница и рожь [10].

факторы, влияющие на развитие глютен-зависимых заболеваний

Было показано, что существует ряд факторов, способствующих развитию ГЗЗ у детей. К ним относятся: способ родовспоможения [12, 13], инфекции, перенесенные в раннем детстве [14], прием антибиотиков [15], характер вскармливания ребенка [16] и социоэкономиче-ский статус семьи [17]. Однако, последние крупные клинические исследования не подтвердили значение таких факторов как способ родоразрешения и применение антибиотиков в развитии ГЗЗ [18]. На основании имеющихся доказательств, наибольшее значение придается предшествующим инфекциям, перенесенным в раннем детстве, независимо от локализации процесса. Кроме того, получены данные (исследование на животных, мыши) о роли кишечной микробиоты в инициации иммунопатологических реакций при ГЗЗ [19, 20]. Одним из факторов, провоцирующих развитие ГЗЗ может быть микробная трансглутаминаза (mTT), фермент, использующийся в производстве продуктов питания, который обладает функциональными и антигенными свойствами тканевой трансглутаминазы (ТГ2) [21]. Было показано, что приблизительно от 6% до 9% внутриклеточной m^ и глиадина транспортировалось в эндоплазматический ретикулум энтероцитов с

последующим обнаружением на базолатераль-ной мембране и в собственной пластинке слизистой оболочки, что предполагает возможность перекрестной презентации экзогенных антигенов [21]. Имеющиеся данные подчеркивают необходимость новых направлений исследований, уточняющих значение микробиоты в патогенезе ГЗЗ, поскольку тТГ может не только передаваться с продуктами питания, но и высвобождаться бактериями кишечной микро-биоты.

общие вопросы

В настоящее время можно говорить о значительной эволюции клинических проявлений ГЗЗ в сторону преобладания легких и стертых форм заболевания (таблица 2), что затрудняет проведение дифференциальной диагностики только на основании клинических симптомов [5, 9, 22, 23, 24].

Для клинической картины ГЗЗ характерно отсутствие специфических клинических маркеров (таблица 3) [7, 25].

Диагностические особенности ГЗЗ представлены в таблице 4 [7, 10].

Подходы к терапии. Основным направлением в лечении чГНц и АБп является элимина-ционная диета. Необходимо подчеркнуть, что строгая безглютеновая диета показана только в случае целиакии. Это связано с тем, что обычно, безглютеновая пища является дефицитной по следующим компонентам:

1) пищевым волокнам,

2) Тиамину,

3) Фолатам,

4) Витамину А,

5) Магнезии,

6) кальцию,

7) Железу [14].

В связи с этим, строгое соблюдение БГД при отсутствии показаний связано с повышен-

Таблица 2

Эволюция клинических проявлений глютен-зависимых состояний

XX век XXI век

Преобладание тяжелых гастроинтестинальных симптомов. Характерна триада симптомов: боли в животе, вздутие (увеличение в объеме живота), диарея со стеатореей. Тяжелые нарушения питания с развитием белково-энергетической недостаточности. Развитие экссудативной энтеропатии — Тяжелые формы заболевания не характерны. — Преобладание легких форм. — Нарушения питания могут отсутствовать. — Появились манифестные формы заболевания с тяжелыми запорами. — Часто отсутствует белково-энергетическая недостаточность, возможен избыток массы тела и ожирение. — Рецидивирующие эпизоды кишечной непроходимости

Таблица 3

Клинические особенности глютен-зависимых заболеваний

Симптомы Целиакия Аллергия к белку пшеницы чувствительность к глютену без целиакии

Гастроэнтерологические симптомы

Диарея + + +

Боли в животе + + +

Запоры + + +

Повышенное газообразование/вздутие живота + + +

Плохая прибавка массы тела + + +

«Жирный» стул с неприятным запахом + - -

Рвота + + +

Внекишечные симптомы

Задержка полового развития /пубертата + - -

Необъяснимая потеря массы тела + + +

Отставание в росте + - -

Боли в костях/суставах + + +

Герпетиформный дерматит + - -

Экзема - + +

Крапивница/атопический дерматит - - +

Повышенная утомляемость + + +

Головная боль/мигрень + + +

Ангионевротические отеки - - +

Анафилаксия - - +

Респираторные симптомы

Астма - - +

Кашель - - +

Потсназальный затёк, риниты - - +

Таблица 4

Диагностические особенности глютен-зависимых заболеваний

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Признаки Целиакия чувствительность к глютену, не связанная с целиакией Аллергия к белку пшеницы

время от момента поступления глютена до возникновения симптомов Недели-годы часы-дни Минуты-часы

Патогенез Активация врожденного и адаптивного иммунного ответа Активация врожденного иммунного ответа Преимущественно ]^Е-опосредованный иммунный ответ

НЬА-маркеры НЪА^2/8 (97% положительных случаев) НЪА^2/8 (50% положительных случаев) НЬА^2/8 (35-40% положительных случаев в общей популяции)

АутоАТ + - -

Энтеропатия (по данным гистологии) + - / возможно увеличение ИЭЛ - / возможна инфильтрация собственной пластинки СО эозинофилами

Симптомы Неспецифичны Неспецифичны Неспецифичны

Осложнения/коморбидные состояния + - Возможно развитие анафилаксии

Примечание: ИЭЛ — интраэпителиальные лимфоциты, СО — слизистая оболочка.

таблица 5

Источники FODMAP

Компонент пищи Диетическая форма Источники

Фруктоза Свободная моносахаридная составляющая (фруктоза в избытке глюкозы) Яблоки, груши, арбуз, мед, аспарагус, артишок, кукурузный сироп

Лактоза Свободный дисахарид Молоко, йогурт, мороженное, мягкие сыры

Фруктаны Фрукто-олигосахариды (ФОС) и инулин Пшеница, рожь, ячмень, чеснок, лук-порей, лук, артишок, аспарагус, персик, хурма, арбуз, инулин, фисташки

Полиолы Сорбитол, маннитол, ксилитол, малтитол, изомальтоза Яблоки, груши, сливы, абрикосы, нектарины, грибы, цветная капуста, заменители сахара

Галакто-олиго с ахариды Раффиноза, стахиоза Нут, чечевица, бобовые культуры

ными затратами и возможным риском как дефицита питательных веществ, так и чрезмерного увеличения веса у некоторых пациентов из-за гиперкалорийного содержания коммерческих продуктов без глютена [10].

При ЧГНЦ назначается диета с исключением пшеницы на 6 мес. с последующей оценкой реакции организма на возвращение в питание пшеницы [26].

Назначаются продукты с пониженным содержанием FODMAP (таблица 5) [4].

Чувствительность к глютену, не связанная с целиакией (Non-coeliac gluten sensitivity).

Заболевание может встречаться в русскоязычных публикациях со следующим переводом — синдром непереносимости пшеницы (Wheat intolerance syndrome), нецелиакийная чувствительность к глютену.

чувствительность к глютену, не связанная с целиакией (ЧГНЦ) была впервые описана в 1978 г. Ellis и Linaker [27] как клиническое наблюдение 43 летней женщины с гастроинте-стинальными симптомами, которые исчезли после отмены продуктов, содержащих глютен, и возобновлялись при их повторном введении, при отсутствии серологических и гистологических признаков целиакии.

Распространенность ЧГНЦ точно не изучена, составляет в среднем от 0,5 до 6% в различных странах (от 13% в Великобритании [28] до 7,3% в Австралии [29] и 0,6% в Соединенных Штатах [30]). Данные о частоте выявляемости в детской популяции практически отсутствуют, рандомизированные контролируемые исследования не проводились. Нарушение, по-видимому, чаще встречается у девочек и лиц молодого / среднего возраста [31, 32]. По данным центра, специализирующегося на помощи пациентам с целиакией и ГЗЗ, показано, что из 500 детей в возрасте от 0 до 18 лет, поступавших за период с 2013-2018 гг., число пациентов с

ЧГНЦ составило 5,2% (26 детей) [33]. Среди клинических проявлений у этой группы пациентов отмечались как желудочно-кишечные, так и внекишечные симптомы, связанные с приемом глютена: боли в животе (57,7%), вздутие живота (53,9%), сыпи (53,9%), диарея / жидкий стул (42,3%) и эмоциональные / поведенческие проблемы (42,3%) [33]. обращало на себя внимание, что в отличие от пациентов с целиакией, в этой группе наиболее часто выявлялся отягощенный личный (61,5%) и семейный анамнез (61,5%) по сопутствующим аллергическим/атопическим заболеваниям. Таким образом, можно заключить, что даже в специализированном центре ЧГНц выявляется относительно редко, по сравнению с другими формами ГЗЗ.

Подозрение на данное состояние должно возникнуть при исключении целиакии и аллергии на белок пшеницы у пациентов, находящихся на глютен-содержащем питании [34, 35]. Помимо глютена, в качестве потенциальных виновников ЧГНц рассматриваются белки ингибиторы трипсина и фруктаны [1, 4, 36].

Патогенез заболевания недостаточно изучен. Ранее предполагалось, что при ЧГНц отсутствует активация Толл-подобных рецепторов и развитие симптомов опосредовано преимущественной активацией врожденного иммунитета. По результатам последних исследований показано, что Толл-подобные рецепторы 4 (ТПР) могут участвовать в преобразовании эффектов глиадина через адаптерный белок фактора ми-елоидной дифференцировки 88 (МУБ88) [6, 37]. Циркулирующие компоненты бактерий, такие как липополисахариды и флагеллин связываются с ТПР4 на макрофагах и дендритных клетках с активацией МУБ88 опосредованного пути с повышением выработки провоспали-тельных цитокинов, вызывающих системные проявления и внекишечные симптомы [38]. Предполагается, что изменения в микробиоме

кишечника, вызванные потреблением глютена, также могут влиять на формирование ЧГНЦ [38]. В отличие от целиакии, при которой вырабатываются АТ к тканевым ферментам и структурам стенки тонкой кишки (аутоиммунная реакция), при ЧГНЦ АТ вырабатываются на экзогенно поступивший глиадин [38].

К характерным клиническим симптомам относят дискомфорт в животе, вздутие живота, повышенное газообразование, диарею, усталость, головную боль, боль в суставах [39]. Среди внегастроинтестинальных симптомов наиболее часто встречаются головная боль, боли в мышцах, суставах, снижение массы тела, явления дерматита, анемии, повышенная утомляемость и поведенческие нарушения [31, 39]. В отличие от взрослых, для детей характерна манифестация с гастроинтестинальных симптомов, тогда как системные проявления встречаются значительно реже. К наиболее часто выявляемым системным проявлениям относится повышенная утомляемость [40].

В клинической картине отмечается значительный перекрест симптомов между целиаки-ей и ЧГНЦ. В тоже время показано, что для ЧГНЦ в клинической картине не характерно развитие тяжелой мальабсорбции, отдаленных осложнений (например, дефицитных состояний), злокачественных новообразований, но значительно чаще, чем при целиакии, выявляются симптомы аллергии [31, 32]. Кроме того, реже выявляется аутоиммунная патология, хотя показана высокая распространенность аутоиммунного тиреоидита и положительные тесты на антитела (АТ) к ДНК. Предполагается взаимосвязь между ЧГНЦ и нервно-психическими заболеваниями, такими как расстройства аутистического спектра и шизофрения [19, 31], ощущением общего плохого самочувствия [41].

В связи с тем, что отсутствуют характерные биохимические, иммунологические и гистопато-логические маркеры заболевания, диагноз ставится у пациентов с персистирующими кишечными и внекишечными симптомами, находящихся на глютеновой диете, при отсутствии характерных серологических маркеров целиакии и ПА. Диагностику часто затрудняет тот факт, что большинство пациентов при обращении к врачу находятся на безглютеновой диете [7].

Диагностика ЧГНЦ должна быть комплексной, базирующейся на наличии комбинации клинических, серологических и гистопатоло-гических изменений: 1) определение АТ к гли-адину (АТ вырабатываются к поступающему с пищей глютену), 2) определение АТ к нативно-

му глиадину — IgA, IgG, 3) выявление гапло-типов HLA-DQ2-HLA-DQ8, 4) биопсия — отсутствуют характерные повреждения слизистой оболочки кишечника [3].

По результатам наблюдения за небольшими по объему выборками было показано, что у взрослых чаще выявлялись AT (IgG, IgA) к глиадину — 56% IgG и 8% IgA, по сравнению с 80% IgG и 75% IgA у пациентов с целиакией [42], с последующим снижением IgG антиглиа-диновых AT (АГА) у большинства пациентов после отмены глютена. В тоже время, при проведении сравнительных исследований, было выявлено, что AT к глиадину выявляются достаточно часто в общей популяции. У половины пациентов с ЧГНЦ выявляется наличие HLA-DQ2 /DQ8, что незначительно чаще, чем в целом в популяции (30-40%) [37, 43].

показанием для проведения биопсии, даже при отрицательных результатах серологического обследования могут быть: 1) хроническая диарея (без выделения крови), 2) диарея с симптомами мальабсорбции и потерей массы тела, 3) железодефицитная анемия при отсутствии других причин, 4) наличие симптомов белково-энергетической недостаточности [7]. У пациентов с чГНц по данным биопсии возможно выявление незначительных гистологических изменений, соответствующих по шкале оценки гистологической картины слизистой оболочки Marsh 0 или Marsh 1 [39, 42, 43]. Заболевания, имеющие сходную гистологическую картину с ЧГНЦ представлены в таблице 6 [7].

Согласно рекомендациям по целиакии и другим глютен-зависимым заболеваниям Европейского общества по изучению целиакии предлагается следующий последовательный подход для диагностики ЧГНЦ [7].

Шаг 1. Провести полное клиническое и лабораторное обследование пациента для исключения целиакии и AБП на фоне обычного питания, содержащего глютен. Если у врача есть серьезные подозрения на целиакию, то рекомендуется провести биопсию двенадцатиперстной кишки. В случае низкой вероятности целиакии по данным биопсии (Marsh 0-1), рекомендуются следующие шаги:

1) определить исходные симптомы у пациента на глютенсодержащей диете;

2) назначить безглютеновую диету не менее чем на 6 недель;

3) повторно оценить симптомы. ЧГНЦ исключается у субъектов, у которых не наблюдается уменьшения имевшихся симптомов. Шаг 2 (для детей старше 5 лет). У пациентов, отвечающих на применение безглютено-

Таблица 6

Заболевания, характеризующиеся гистологическими изменениями, сходными с ЧГНЦ

Заболевания, для которых характерна нормальная архитектура ворсинок и повышение количества межклеточных лимфоцитов Заболевания, для которых характерна атрофия ворсинок и повышение количества межклеточных лимфоцитов

— Пищевая аллергия (к белку коровьего молока, сое, рыбе, яйцу и т. д.) — Язвенная болезнь — НР-ассоциированный гастродуоденит — Применение лекарственных препаратов (НПВП, ИПП) — Инфекционные заболевания (вирусные энтериты, лямблиоз, криптоспородиоз) — Заболевания, для которых характерна иммунная дисрегуляция (ревматоидный артрит, тиреоидит Хашимото, аутоиммунная энтеропатия) — Вариабельный иммунодефицит (ВИД) — ВЗК — СИБР — микроскопический колит (коллагенозный или лимфоцитарный) — СРК — Инфекционные заболевания (тропическое спру, лямблиоз, болезнь Уиппла, атипичный туберкулез (Mycobacterium avium), энтеропатия при ВИЧ-инфекции — Коллагенозная спру — Аутоиммунная энтеропатия — вид — Реакция трансплантат против хозяина — ВЗК (болезнь Крона) — Применение лекарственных препаратов (микофенолата мофетил, колхицин, олмесартан, лозартан) — Эозинофильный гастроэнтерит — СИБР — Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией (EATL) — Нутриционная недостаточность — Амилоидоз

Примечание: НПВП — нестероидные противовоспалительные средства, ИПП — ингибиторы протонной помпы, ВЗК — воспалительные заболевания кишечника, СИБР — синдром избыточного бактериального роста, СРК — синдром раздраженного кишечника.

вой диеты, и у тех, кто уже находился на без-глютеновой диете (БГД) до обследования и желает установить диагноз, проводится провокационная проба с глютеном. В качестве провокации возможно применение обычного хлеба или других глютен-содержащих продуктов, желательно с минимальным содержанием ферментируемых олигосахаридов (FODMAP).

Помимо целиакии и АБП, необходимо проводить дифференциальную диагностику с синдромом раздраженного кишечника (СРК) с диареей и СРК с запорами.

Рекомендации по диагностике ЧГНЦ суммированы ниже [7]:

1. ЧГНЦ может быть диагностирована у пациента, находящегося на глютен-содержащем питании, при наличии кишечных и внеки-шечных симптомов и при отсутствии маркеров целиакии и АБП (сильная рекомендация, умеренный уровень доказательности).

2. Необходимо проведение серологической диагностики, гистологическое исследование биоптата слизистой оболочки тонкой кишки и НЬА^02 типирование у пациента, находящегося на глютен-содержащем питании, для исключения целиакии (сильная рекомендация, умеренный уровень доказательности).

3. Диагноз ЧГНЦ может быть исключен у пациентов при отсутствии улучшения со сто-

роны клинической картины после 6 недель безглютеновой диеты (сильная рекомендация, умеренный уровень доказательности).

4. Для пациентов с ЧГНЦ возможно применение мене строгой безглютеновой диеты по сравнению с пациентами с целиакией (условная рекомендация, слабый уровень доказательности).

5. У пациентов с отрицательной реакцией на провокацию глютеном необходимо проводить обследование для выявления другой причины появления СРК-подобных симптомов (условная рекомендация, слабый уровень доказательности).

Подходы к терапии включают в себя, прежде всего, элиминационную (безглютеновую диету — БГД). На сегодняшний день нет убедительных доказательств того, что у пациентов с диагнозом ЧГНЦ следует избегать применения ржи или ячменя.

В последующем, при стойкой нормализации состояния, может быть рассмотрен вопрос расширения диеты. Однако конкретные рекомендации по этому вопросу отсутствуют. Любое рассмотрение вопроса о расширении диеты требует полной уверенности в исключении целиакии. Клинический опыт показывает, что ряд пациентов с ЧГНЦ могут переносить определенное количество глютена без клинических последствий.

Отсутствуют точные данные, касающиеся возможности пациентов «перерасти» ЧГНЦ. По-прежнему недостаточно данных, чтобы определить, является ли это пожизненным состоянием (как, например, целиакия) или временным (например, ПА) [28].

аллергия к белку пшеницы

Белок пшеницы является частой причиной развития пищевой аллергии, ИГЕ-опосредо-ванной, у предрасположенных субъектов [44, 45]. Вызывается, как правило, ИГЕ- опосредованной реакцией на нерастворимую фракцию глиадина (ю-5 глиадин), являющегося основным аллергеном, вызывающим анафилактическую реакцию на глютен [46, 47]. Чаще всего пациенты с аллергией на пшеницу не реагируют на другие зерновые культуры, содержащие проламины (рожь, ячмень, овес).

По результатам недавно проведенного мета-анализа, оценивающего распространенность аллергии к белку пшеницы на основании опросников, показано, что выявляемость аллергии на пшеницу в различных возрастных группах составляет в среднем 3,6% (95% ДИ 3,0-4,2), уступая по частоте встречаемости аллергии на белок коровьего молока — 6,0% (95% ДИ 5,7-6,4) [48]. Аллергия к белку пшеницы обычно развивается в раннем детстве и значительно реже встречается у подростков и взрослых. Как правило, у детей с аллергией на белок пшеницы выявляется аллергия и на другие пищевые продукты.

При развитии аллергической формы непереносимости белка пшеницы наиболее сильным аллергенам являются: белки, относящиеся к сериновым протеазам (ингибитор а-амилазы/ трипсина — Tri и 15-AAI мономер, Tri и 39-ин-гибитор серинпротеазы), агглютенины, перок-сидаза, неспецифические белки переносчики липидов [11, 49]. Идентифицированы IgE связывающие эпитопы проламина (глиадина) с наибольшим количеством эпитопов (семь) у ю5-глиадина. Кроме того, IgE связывающие эпитопы выявлены у a/ß-глиадина, у-глиадина и ш1,2 — глиадина. К основным аллергическим формам непереносимости белков пшеницы относятся: 1) классическая пищевая аллергия (ПА), 2) ПА с кожным синдромом, энтеральным синдромом, респираторным синдромом, 3) анафилаксия, индуцированная физической нагрузкой, 4) астма пекаря [7].

Для АБП, по сравнению с другими формами ГЗЗ, характерно раннее появление симптомов, возникающее в течение от нескольких ми-

нут до 2-х часов после употребления в пищу [50]. Проявления АБП наряду с гастроинтести-нальными симптомами, такими как рвота, боли в животе и диарея, включают симптомы, характерные для ИГЕ-опосредованных аллергических реакций в целом: наличие кожных симптомов в виде эритемы, зуда, уртикарий и симптомов со стороны дыхательной системы: приступообразный кашель, бронхообструкция и риноррея [51]. Среди других клинических проявлений могут быть повышенная утомляемость, головные, боли в суставах, потерю массы тела [52]. Возможной манифестацией АБП может быть эозинофильный эзофагит. Анафилаксия, индуцированная физической нагрузкой, является редкой формой анафилаксии, развивающейся при приеме продуктов, содержащих белок пшеницы (непосредственно ю-глиадин), вскоре после физической нагрузки. Одновременный прием аспирина провоцирует и утяжеляет заболевание за счет повышенного поступления антигена вследствие увеличения проницаемости кишечника.

Астма пекаря не характерна для детского возраста, поскольку сенсибилизация к белкам пшеницы в этом случае должно происходить через вдыхание АГ. К клиническим проявлениям относят хронический кашель, астму, ринит. клиническое улучшение наступает после прекращения взаимодействия с белком пшеницы. Тригерром, приводящим к развитию клинических симптомов, является повышенное поступление антигена ю-глиадина, тиредоксин hB и амилазы грибкового происхождения, которую добавляют в муку для улучшения качества выпечки [53].

В отличие от целиакии, которая является пожизненным заболеванием, к белку пшеницы с возрастом развивается толерантность [53]. Несмотря на то, что у небольшого числа пациентов АБП может персистировать вплоть до подросткового возраста [54], долговременное поражение СО кишечника не характерно. На аллергию к белку пшеницы должны быть обследованы пациенты, у которых симптомы появляются вскоре после приема продуктов, содержащих глютен. Трудности дифференциальной диагностики имеют местро при серонегатив-ной целиакии [55].

Имеющиеся рекомендации по диагностике аллергии к белку пшеницы включают следующие методы:

1) Определение специфических иммуноглобулинов Е ^^Е). Аллерген-специфические ^Е АТ к белку пшеницы, как правило, появляются в первые два года жизни. В настоя-

щее время используются различные тест системы, из которых наиболее признанной является UniCAP Systems на базе анализаторов ImmunoCAP, обладающие высокой чувствительностью, специфичностью и воспроизводимостью результатов [49]. Систематический обзор, исследовавший возможность определения специфических IgE для выявления AБП, продемонстрировал объединенную чувствительность 83% (95% ДИ 69-92) и специфичность 43% (95% ДИ 20-69) [55].

2) Определение IgE-AT к белкам глиадина. При оценке результатов необходимо учитывать, что повышенный уровень специфических ИГЕ указывает на наличие сенсибилизации, но не обязательно приводит к клиническим симптомам аллергии.

3) Кожные пробы. Обладают низкой чувствительностью, что связано с отсутствием в коммерческих аллергенах нерастворимой фракции глиадина. Другой проблемой является наличие ложно положительных результатов вследствие перекрестных реакций с пыльцой других трав у детей с аллергической патологией. Систематический обзор точности кожных тестов для выявления аллергии к белку пшеницы продемонстрировал объединенную чувствительность 73% (95% ДИ 56-85) и специфичность 73% (95% ДИ 48-89) [56].

В ряде случаев перечисленные тесты могут не иметь диагностической значимости, например, в случае эозинофильного эзофагита. В связи с этим, в процессе диагностики необходимо тщательное изучение истории болезни, лабораторные исследования, направленные на проведение дифференциальной диагностики с другими ГЗЗ и, в первую очередь, исключение целиакии [51].

В связи с тем, что кожные пробы и специфические IgE обладают относительно низкой чувствительностью и специфичностью, для подтверждения диагноза может потребоваться провокационная проба с глютеном. В идеале двойной слепой, плацебо-контролируемый тест должен проводиться с соответствующими AE, приготовленными из экстрактов пшеницы, для наиболее точного подтверждения диагноза предполагаемой AБП. Однако сложность извлечение соответствующих AГ и недоступность готовых аллергенов в практическом здравоохранении, затрудняет ее выполнение.

В связи с особенностью патогенеза заболевания, ограничительная диета у этой группы пациентов, отличается меньшей «строгостью» (исключается только пшеница). Показано, что

у детей с преобладанием гастроинтестиналь-ных симптомов АБП, толерантность к пшенице к подростковому возрасту формируется более чем в 75% случаев. Темпы формирования толерантности по данным Czaja-Bulsa и соавт. (2014) были следующими — у 20% пациентов — к возрасту 4 лет, у 52% — к 8 годам, у 66% — к 12 годам и 76% к 18 годам [56]. Время развития толерантности коррелировало с пиковым уровнем специфических титров Ig Е.

перспективы разрешения АБп у детей значительно лучше, чем при других видах пищевой аллергии (на арахис, лесные орехи или кунжут), при которых толерантность формируется только у 10% детей, а непереносимость сохраняется на протяжении всей жизни [56].

литература

1. Звягин А.А., Бавыкина И.А. Практические аспекты дифференциальной диагностики целиакии и гиперчувствительности к глютену. Вопросы детской диетологии. 2015; 13(1): 37-41.

2. Шаповалова Н.С., Новикова В.П., Ревнова М.О., Насыров Р. А., Лапин С.В., Холопова И.В., Клику-нова К.А. Предиктивная значимость генотипа HLA-DQ2.2 для детей с целиакией. Доказательная гастроэнтерология. 2018; 7 (4): 6-11.

3. Шаповалова Н. С., Новикова В.П., Ревнова М.О., Лапин С.В., Холопова И.В., Хавкин А.И. Роль HLA-DQ2.2 генотипа для больных целиакией. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018; 159(11): 19-21.

4. de Roest R.H., Dobbs B.R., Chapman B.A., et al. The low FODMAP diet improves gastrointestinal symptoms in patients with irritable bowel syndrome: a prospective study. Int J Clin Pract. 2013; 67: 895-903.

5. Hill I., Dirks M., Colletti R., et al. Guideline for the diagnosis and treatment of celiac disease in children: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005; 40:.1-19.

6. Hollon J., Puppa E.L., Greenwald B., et al. Effect of gli-adin on permeability of intestinal biopsy explants from celiac disease patients and patients with non-celiac gluten sensitivity. Nutrients. 2015; 7: 1565-76.

7. Al-Toma1 A., Volta U., Auricchio R., Castillejo G., Sanders D.S., Cellier C., Mulder C.J., Lundin K.E.A. European Society for the Study of Coeliac Disease (ES-sCD) guideline for coeliac disease and other gluten-related disorders European Society for the Study of Coeliac Disease (ESsCD) guideline for coeliac disease and other gluten-related disorders. United European Gastroenterology Journal. 2019; 7(5): 583-613.

8. Маталыгина О.А., Воронцов И.М. Клинико-имму-нологические параллели при заболеваниях, связан-

ных с пищевой сенсибилизацией у детей. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 1981; 60(4): 48-51.

9. Husby S., Koletzko S., Korponay-Szabo I.R., et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatol-ogy, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012; 54: 136-60.

10. Jericho H., Assiri A., Guandalini S. Celiac disease and wheat intolerance syndrome: a critical update and reappraisal. JPGN. 2017; 64(1): 15-21.

11. Янкина Г.Н., Кондратьева Е.И., Лошкова Е.В., Те-рентьева А.А. Особенности диагностики и лечения различных форм непереносимости белка пшеницы. Вопросы детской диетологии. 2017; 15(1): 13-24.

12. Decker E., Hornef M., Stockinger S. Cesarean delivery is associated with celiac disease but not inflammatory bowel disease in children. Gut microbes. 2011; 2: 91-8.

13. Marild K., Ludvigsson J., Sanz Y., et al. Antibiotic exposure in pregnancy and risk of coeliac disease in offspring: a cohort study. BMC Gastroenterol. 2014; 14: 75.

14. Myleus A., Hernell O., Gothefors L., et al. Early infections are associated with increased risk for celiac disease: an incident case-referent study. BMC Pediatr. 2012; 12: 194.

15. Meijer C.R., Shamir R., Mearin M.L. Coeliac Disease and Noncoeliac Gluten Sensitivity. JPGN. 2015; 60(4): 429-32.

16. Lionetti E., Castellaneta S., Francavilla R., et al. Introduction of gluten, HLA status, and the risk of celiac disease in children. N Engl J Med. 2014; 371: 1295-303.

17. Whyte L.A., Kotecha S., Watkins W.J., et al. Coeliac disease is more common in children with high socioeconomic status. Acta Paediatr. 2014; 103: 289-94.

18. Tye-Din J.A., Galipeau H. J., Agardh D. Celiac disease: a review of current concepts in pathogenesis, prevention, and novel therapies. Frontiers in Pediatrics. 2018; 6: 350.

19. Millward C., Ferriter M., Calver S., et al. Gluten- and casein-free diets for autistic spectrum disorder. Cochrane Database Syst Rev (2). 2008: CD003498.

20. Ottman N., Smidt H., de Vos W.M., et al. The function of our microbiota: who is out there and what do they do? Front Cell Infect Microbiol. 2012; 2: 104.

21. Stricker S., de Laffolie J., Rudloff S., Komorowski L., Zimmer K.-P. Intracellular localization of microbial transglutaminase and its influence on the transport of gliadin in enterocytes. Journal of Pediatric Gastroenter-ology and Nutrition. 2019; 68(3): e43-e50.

22. Шаповалова Н.С., Новикова В.П., Ревнова М.О., Турина О.П., Дементьева Е.А., Кликунова К.А. Гастро-интестинальные факторы риска развития анемии у детей с целиакией. Педиатр. 2019; 10(5): 17-24.

23. Шаповалова Н.С. Новикова В.П., Ревнова М.О., Кликунова К.А., Насыров Р. А. Морфометрические особенности слизистой оболочки фундального отдела желудка у детей с целиакией. Материалы XXVI Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

СНГ. Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей. Москва, 26-28 марта 2019 г. под общей редакцией проф. С.В. Бельмера и проф. Л.И. Ильенко. М.: ИД МеДПрактИка-М; 2019: 172-4.

24. Novikova V., Shapovalova N., Revnova M., Lapin S., Kalinina E. Selective screening for celiac disease in children with abdominal pain. Archives of Disease in Childhood. 2019; 104(3): A288.

25. Novicova V., Shapovalova N., Revnova M., Kalinina E., Lapin S., Gurina O., Dementieva E., Nasyrov R. Anti-parietal cell antibodies in children with celiac disease. Gluten free diet effect. Archives of Disease in childhood. 2019; 104(3): A288.

26. Reilly N.R. The Gluten-Free Diet: Recognizing Fact, Fiction, and Fad. J. Pediatr. 2016;175: 206-10. DOI: 10.1016/J.jpeds.2016.04.014

27. Ellis A., Linaker B.D. Non-coeliac gluten sensitivity? Lancet. 1978; 1: 1358-9.

28. Aziz I., Lewis N.R., Hadjivassiliou M., et al. A UK study assessing the population prevalence of self-reported gluten sensitivity and referral characteristics to secondary care. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2014; 26: 33-9.

29. Golley S., Corsini N., Topping D., et al. Motivations for avoiding wheat consumption in Australia: results from a population survey. Public Health Nutr. 2015; 18: 490-9.

30. Rubio-Tapia A., Ludvigsson J.F., Brantner T.L., et al. The prevalence of celiac disease in the united States. Am J Gastroenterol. 2012; 107: 1538-44.

31. Catassi C., Bai J.C., Bonaz B., et al. Non-celiac gluten sensitivity: the new frontier of gluten related disorders. Nutrients. 2013; 5: 3839-53.

32. Volta U., Bardella M.T., Calabro A., et al. An Italian prospective multicenter survey on patients suspected of having non-celiac gluten sensitivity. BMC Med. 2014; 12: 85.

33. Camhi S.S., Sangal K., Kenyon V., Lima R., Fasano A., Leonard M.M. Pediatric Non-celiac gluten sensitivity. A gluten-related disorders treatment center experience. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 2019; 18. DOI: 10.1097/MPG.0000000000002335.

34. Новикова В.П., Шаповалова Н.С., Лапин С.В., Калинина Е.Ю., Ревнова М. О., Азанчевская С.В., Дементьева Е.А., Кликунова К.А. Морфологические и иммуннологические особенности хронического гастрита у детей с целиакией. Медицина: теория и практика. 2019; 4(3): 157-67.

35. Похлебкина А.А., Тыртова Л.В., Новикова В.П. Скрининг на целиакию у детей с сахарным диабетом 1 типа внелабораторными тестами. в сборнике: Материалы XXVI Международного Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ. Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей. 2019: 170-2.

36. Junker Y., Zeissig S., Kim S.J., et al. Wheat amylase trypsin inhibitors drive intestinal inflammation via activation of toll-like receptor 4. J Exp Med. 2012; 209: 2395-408.

37. Vazquez-Roque M.I., Camilleri M., Smyrk Т., et al. A controlled trial of gluten-free diet in patients with irritable bowel syndrome-diarrhea: effects on bowel frequency and intestinal function. Gastroenterology. 2013; 144: 903-11.

38. Brottveit M., Beitnes A.C., Tollefsen S., et al. Mucosal cytokine response after short-term gluten challenge in celiac disease and non-celiac gluten sensitivity. Am J Gastroenterol. 2013; 108: 842-50.

39. Biesiekierski J.R., Newnham E.D., Irving P.M., et al. Gluten causes gastrointestinal symptoms in subjects without celiac disease: a double-blind randomized placebo-controlled trial. Am J Gastroenterol. 2011; 106: 508-14.

40. Francavilla R., Cristofori F., Castellaneta S., et al. Clinical, serologic, and histologic features of gluten sensitivity in children. J Pediatr. 2014; 164: 463-7.

41. Peters S.L., Biesiekierski J.R., Yelland G.W., et al. Randomised clinical trial: gluten may cause depression in subjects with non-coeliac gluten sensitivity-an exploratory clinical study. Aliment Pharmacol Ther. 2014; 39: 1104-12.

42. Volta U., Tovoli F., Cicola R., et al. Serological tests in gluten sensitivity (nonceliac gluten intolerance). J Clin Gastroenterol. 2012; 46: 680-5.

43. Sapone A., Bai J.C., Ciacci C., et al. Spectrum of gluten-related disorders: consensus on new nomenclature and classification. BMC Med. 2012; 10: 3.

44. Маталыгина O.A. О связи между спектром сенсибилизации и клиническими проявлениями пищевой аллергии. Вопросы охраны материнства и детства. 1978; 23(12): 8-12.

45. Воронцов И.М., Маталыгина O.A. Диагностика и диетотерапия пищевой аллергии у детей. Учебно-методическое пособие для врачей. Санкт-Петербург; 1996.

46. Mulder C.J., van Wanrooij R.L., Bakker S.F., et al. Gluten-free diet in gluten-related disorders. Dig Dis. 2013; 31: 57-62.

47. Маталыгина O.A. Некоторые вопросы клиники и диагностики пищевой сенсибилизации у детей. Aв-тореф. дис... канд. мед. наук. Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет. Ленинград; 1980.

48. Nwaru B.I., Hickstein L., Panesar S.S., et al. Prevalence of common food allergies in Europe: a systematic review and meta-analysis. Allergy. 2014; 69: 992-1007.

49. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с пищевой аллергией. 2015: 27. Доступно по: http://www.pediatr-russia. ru/sites/default/files/file/kr_pa.pdf

50. Новикова В.П., Хавкин A.R, Шаповалова Н.С. Вне-лабораторная диагностика целиакии. Вопросы практической педиатрии. 2018; 13(5): 62-7.

51. Sicherer S.H., Sampson H.A. Food allergy. J allergy Clin Immunol. 2010; 125(2 suppl 2): 116-25.

52. Dominguez-Ortega G., Borrelli O., Meyer R., et al. Extraintestinal manifestations in children with gastrointestinal food allergy. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014; 59: 210-4.

53. Kotaniemi-Syrjanen A., Palosuo K., Jartti T., et al. The prognosisof wheat hypersensitivity in children. Pediatr Allergy Immunol. 2010; 21 (2 pt 2): e421-8.

54. Keet C.A., Matsui E.C., Dhillon G., et al. The natural history of wheat allergy. Ann Allergy Asthma Immunol. 2009; 102: 410-5.

55. Шаповалова Н.С., Новикова В.П., Ревнова М. О., Калинина Е.Ю., Бельмер С.В., Хавкин А.И. Серонега-тивная целиакия в свете рекомендаций Европейского общества изучения целиакии (ESsCD) 2019 года. Вопросы детской диетологии. 2019; 17(6): 14-22. DOI: 10.20953/1727-5784-2019-6-14-22

56. Soares-Weiser K., Takwoingi Y., Panesar S.S., et al. EAACI Food Allergy and Anaphylaxis Guidelines Group. The diagnosis of food allergy: a systematic review and meta-analysis. Allergy. 2014; 69: 76-86.

57. Czaja-Bulsa G.L., Bulsa M. The natural history of IgE mediated wheat allergy in children with dominant gastrointestinal symptoms. Allergy Asthma clin Immunol. 2014; 10: 12.

references

1. Zvyagin A.A., Bavykina I.A. Prakticheskiye aspekty differentsial'noy diagnostiki tseliakii i giperchuvstvi-tel'nosti k glyutenu. [Practical aspects of the differential diagnosis of celiac disease and gluten hypersensitivi-ty]. Voprosy detskoy diyetologii. 2015; 13(1): 37-41. (in Russian).

2. Shapovalova N.S., Novikova V.P., Revnova M.O., Nasy-rov R.A., Lapin S.V., Kholopova I. V., Klikunova K.A. Pre-diktivnaya znachimost' genotipa HLA-DQ2.2 dlya detey s tseliakiyey. [Predictive significance of the HLA-DQ2.2 genotype for children with celiac disease]. Dokazatel'naya gastroenterologiya. 2018; 7 (4): 6-11. (in Russian).

3. Shapovalova N. S., Novikova V.P., Revnova M.O., Lapin S.V., Kholopova I.V., Khavkin A.I. Rol' HLA-DQ2.2 genotipa dlya bol'nykh tseliakiyey. [Role of the HLA-DQ2.2 genotype for patients with celiac disease]. Eksperimental'naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2018; 159(11): 19-21. (in Russian).

4. de Roest R.H., Dobbs B.R., Chapman B.A., et al. The low FODMAP diet improves gastrointestinal symptoms in patients with irritable bowel syndrome: a prospective study. Int J Clin Pract. 2013; 67: 895-903.

5. Hill I., Dirks M., Colletti R., et al. Guideline for the diagnosis and treatment of celiac disease in children: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005; 40:.1-19.

6. Hollon J., Puppa E.L., Greenwald B., et al. Effect of gli-adin on permeability of intestinal biopsy explants from

celiac disease patients and patients with non-celiac gluten sensitivity. Nutrients. 2015; 7: 1565-76.

7. Al-Toma1 A., Volta U., Auricchio R., Castillejo G., Sanders D.S., Cellier C., Mulder C.J., Lundin K.E.A. European Society for the Study of Coeliac Disease (ES-sCD) guideline for coeliac disease and other gluten-related disorders European Society for the Study of Co-eliac Disease (ESsCD) guideline for coeliac disease and other gluten-related disorders. united European Gastro-enterology Journal. 2019; 7(5): 583-613.

8. Matalygina O.A., Vorontsov I.M. Kliniko-immunologicheskiye paralleli pri zabolevaniyakh, svyazannykh s pishchevoy sensibilizatsiyey u detey. [Clinical and immunological parallels in diseases associated with food sensitization in children]. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo. 1981; 60(4): 48-51. (in Russian).

9. Husby S., Koletzko S., Korponay-Szabo I.R., et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatol-ogy, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012; 54: 136-60.

10. Jericho H., Assiri A., Guandalini S. Celiac disease and wheat intolerance syndrome: a critical update and reappraisal. JPGN. 2017; 64(1): 15-21.

11. Yankina G.N., Kondrat'yeva Ye.I., Loshkova Ye.V., Terent'yeva A.A. Osobennosti diagnostiki i lecheniya razlichnykh form neperenosimosti belka pshenitsy. [Features of the diagnosis and treatment of various forms of intolerance to wheat protein]. Voprosy detskoy diye-tologii. 2017; 15(1): 13-24. (in Russian).