CC BY
150
Н.Л. КУНЕЛЬСКАЯ 1 д.м.н., профессор, Ю.В. ЛУЧШЕВА 1 к.м.н., Г.Н. ИЗОТОВА 1 к.б.н., А.Б.ТУРОВСКИЙ 1 д.м.н., А.П. КРАВЧУК 2, д.м.н., профессор
1 Московский научно-практический центр оториноларингологии им. Л.И. Свержевского Департамента здравоохранения г. Москвы
2 Ижевская государственная медицинская академия Минздрава России, кафедра оториноларингологии
АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ
КАК ОДНА ИЗ ГРАНЕЙ ПОЛЛИНОЗА
(ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ)
Поллиноз - классическое аллергическое заболевание, в основе которого лежит аллергическая реакция немедленного типа. Заболевание характеризуется острым аллергическим воспалением слизистых оболочек дыхательных путей, глаз, кожи. Реже в процесс вовлекаются пищеварительная, сердечно-сосудистая, мочеполовая, нервная системы. Характерна четкая связь ежегодных обострений заболевания с сезонным цветением аллергенных растений, а также с пребыванием в местности их пыления. Наиболее частым проявлением поллиноза является аллергический ринит (95-98%) [1].
Ключевые слова:
аллергический ринит дифференциальная диагностика фармакотерапия
антигистаминные лекарственные средства цетиризин, Цетрин
Выделяют 3 основные группы аллергенных растений: древесные, злаковые и разнотравье, сорняки. Первый пик заболеваемости поллинозом - весенний, его вызывает пыльца деревьев. Второй - весенне-летний, с начала июня до конца июля, подъем заболеваемости вызывает цветение злаков. Третья пыльцевая волна - июль - сентябрь - связана с бурным пылением сорных трав.
Антигены присутствуют не только в пыльцевых зернах, но и в других частях растений (семена, листья, стебли, плоды). Кроме того, известно, что существует сходство между аллергенами различных видов пыльцы. Все это является причиной появления у больных поллинозом перекрестной пищевой аллергии и непереносимости препаратов растительного происхождения.
Аллергический ринит (АР) - интермиттирующее или персистирующее воспаление слизистой оболочки полости носа, обусловленное сенсибилизацией к ингаляционным аллергенам, в основе которого лежит воспалительная 1дЕ-опосредованная реакция, вызванная попаданием аллергенов на слизистую оболочку полости носа. Это заболевание широко распространено во многих странах, частота его в общей популяции составляет 10-20% [7].
АР проявляется четырьмя основными симптомами: выделениями из носа, затруднением носового дыхания, чиханьем и жжением в полости носа, которые носят обратимый характер после прекращения экспозиции аллергенов или под воздействием лечения [9]. В результате постоянно затрудненного носового дыхания к основным симптомам может присоединяться головная боль, непри-
ятное ощущение стекания отделяемого по задней стенке глотки, изменение тембра голоса [8].
Исходя из жалоб, пациенты в первую очередь обращаются к врачам общей практики и оториноларингологам и только во вторую очередь - к аллергологам.
АР проявляется четырьмя основными симптомами: выделениями из носа, затруднением носового дыхания, чиханьем и жжением в полости носа, которые носят обратимый характер после прекращения экспозиции аллергенов или под воздействием лечения
Патогенез АР является классическим примером IдЕ-опосредованной аллергической реакции первого типа. Сенсибилизированный человек готов к развитию аллергического воспаления, т. е. к появлению симптомов в результате повторной экспозиции аллергена, в ответ на контакт с которым ранее образовались специфические антитела. Главными участниками аллергического воспаления в слизистой оболочке носа являются тучные клетки, эозинофи-лы, лимфоциты, а также базофилы, дендритические и эндотелиальные клетки [9]. Участие этих клеток определяет раннюю, а затем и позднюю фазы аллергической реакции. Слизистая оболочка носа обладает распознающим аллергены механизмом за счет фиксации аллергенспеци-фического 1дЕ на его высокоаффинных рецепторах в тучных клетках. Тучные клетки в физиологических условиях всегда присутствуют в подслизистом слое слизистой оболочки. Связывание аллергена с аллергенспецифическим IдЕ является толчком, запускающим активацию тучных клеток. Дегрануляция этих клеток приводит к выделению в межклеточное пространство медиаторов воспаления, которые, действуя на клеточные структуры, вызывают общеизвестные симптомы ринита - чувство зуда в носу, чиханье и ринорею и чуть позже - заложенность носа.
Через несколько часов после разрешения ранней фазы без дополнительной экспозиции аллергена возни-
кает в той или иной степени выраженная поздняя отсроченная фаза аллергического ответа. В этот период в собственном слое слизистой оболочки увеличивается содержание эозинофилов и базофилов, причем их появление фактически уже было индуцировано в ранней фазе медиаторами тучных клеток.
Для диагностики поллинозов используют данные аллергологического анамнеза, результаты специфического обследования (кожные пробы, провокационные тесты) и лабораторные методы исследования [1].
До настоящего времени основным (и наиболее распространенным) методом выявления «причинных» аллергенов остаются кожные пробы, проводимые аллергологами в специализированных лабораториях (аллергологиче-ских кабинетах). На достоверность результатов кожных проб могут влиять такие факторы, как прием (в т. ч. предшествующий) антигистаминных препаратов, сопутствующий атопический дерматит, преклонный или слишком молодой возраст пациента [2, 5]. Иногда с целью подтверждения того, что выявленный аллерген является «причинным», после кожных проб аллергологами проводится внутриносовой провокационный тест. Следует помнить, что в редких случаях данный тест может спровоцировать бронхоспазм [4].
Определение общего и специфических 1дЕ в сыворотке крови приобретает особое значение при неубедительных результатах кожных проб либо при невозможности их постановки, а также при обследовании перед курсом
специфической иммунотерапии. Определение аллерген-специфических антител в сыворотке может быть ограничено высокой стоимостью исследования [4].
Дифференциальная диагностика АР проводится со следующими заболеваниями: острым ринитом при ОРВИ, вазомоторным ринитом, медикаментозным ринитом, неаллергическим ринитом с эозинофильным синдромом (табл. 1).
Для диагностики поллинозов используют данные аллергологического анамнеза, результаты специфического обследования (кожные пробы, провокационные тесты) и лабораторные методы исследования
Существуют объективные маркеры аллергического воспаления, обнаруживаемые в назальном секрете. Практически у каждого больного АР необходимо решить вопрос о преобладании аллергического или инфекционного компонента [11]. Зачастую в этом помогает риноци-тологическое исследование. Преобладание эозинофилов свидетельствует о превалировании аллергического компонента, нейтрофилов - инфекционного. Гнойный характер и эозинофилия чаще выявляются при тяжелом течении заболевания [7]. При АР увеличивается количество бокаловидных клеток. Преобладают бокаловидные клетки с округлой цитоплазмой, наполненной слизью бледно-
Таблица 1. Дифференциальная диагностика различных форм ринита
Заболевание Течение Аллергия в анамнезе Аллергия в семейном анамнезе Выделения из носа Лихорадка Конъюнктивит Мазок отделяемого из носа Данные риноскопии Результаты аллергопроб Причина
Аллергический ринит Сезонные обострения Есть Есть Водянистые обильные либо слизистые Нет Есть Повышение числа эози-нофилов Слизистая бледная, рыхлая, отечная Положительны Аллергены пыльцы
Острый ринит при ОРВИ Спорадические случаи Нет Нет Желтые либо зеленоватые гнойные Есть Нет Повышение числа ней-трофилов Слизистая гипереми-рованная, отечная Отрицательны Вирусы, бактерии
Вазомоторный ринит Постоянное течение или обострения в любое время года Нет Нет От незначительных водянистых до обильных слизистых Нет Нет Норма Слизистая розовая, отечная Отрицательны Раздражающие средства
Медикаментозный ринит Обострение в результате длительного применения сосудосуживающих назальных препаратов Нет Нет От незначительных водянистых до обильных слизистых Нет Нет Норма Слизистая бледная, отечная Отрицательны Сосудосуживающие назальные капли
Неаллергический ринит с эозинофильным синдромом Постоянное течение или обострения в любое время года Возможна Возможна Водянистые обильные Нет Нет Значительное повышение числа ней-трофилов Слизистая бледная, рыхлая, отечная Отрицательны Неизвестна
сиреневого цвета с эксцентрично расположенными ядрами с неровными контурами или серповидной формы, но встречаются также клетки с разорванной цитоплазмой, как бы лопнувшие от напряжения [7].
В отношении аллергической риносинусопатии выявлен интересный факт изменения микробиоценоза слизистой оболочки носа. Так, у пациентов с АР, в отличие от здоровых, обнаруживается увеличение общей численности микроорганизмов, относящихся к условно-патогенным. При этом отмечается снижение видового разнообразия стафилококков при увеличении численности золотистого стафилококка. В группе пациентов с АР отмечено увеличение штаммов, обладающих высоковирулентными и персистентными свойствами, что позволяет рассматривать их в качестве этиологических агентов, способных вызывать вторичные воспалительные заболевания носа и носоглотки [6].
Профессором А.С. Лопатиным разработан диагностический алгоритм ринита для отоларингологов (рис. 1) [10].
Также в практической работе врачам удобно применять следующий алгоритм (рис. 2) [16].
ЛЕЧЕНИЕ АР
Лечение АР должно осуществляться по нескольким направлениям: предупреждение контакта с аллергенами, специфическая иммунотерапия, медикаментозная терапия.
Фармакотерапия поллинозов состоит в использовании фармакологических средств, направленных на устранение основных симптомов ринита, конъюнктивита, бронхиальной астмы
Наиболее эффективным методом специфического лечения является полная элиминация аллергенов.
Первичная профилактика поллиноза направлена на предупреждение развития пыльцевой аллергии.
■ Ограничение общей антигенной нагрузки.
■ Рациональное питание.
■ Использование методов физического оздоровления и закаливания.
■ Рациональное озеленение городов (использование неаллергенных растений).
■ Планирование рождения ребенка вне сезона пыления для родителей с атопическими заболеваниями.
Вторичная профилактика предупреждает ухудшение состояния у тех лиц, которые уже страдают поллинозом.
■ Обучение больного и членов его семьи по вопросам лечения и профилактики пыльцевой аллергии.
■ Контроль за концентрацией пыльцы в помещении (закрытые окна и двери, кондиционер, увлажнители и очистители воздуха, водные пылесосы).
■ Выезд в другие климатические зоны в период цветения.
■ Ограничение выхода на улицу в солнечную ветреную погоду.
■ Исключение из диеты продуктов с перекрестными аллергенными свойствами.
■ Ограничение воздействия неспецифических раздражителей (лаки, краски, химикаты).
■ Отказ от фитотерапии.
■ Своевременная диагностика, адекватная фармакотерапия и аллергенспецифическая иммунотерапия.
■ Не проводить профилактические прививки и плановые оперативные вмешательства в период пыления растений, на пыльцу которых у пациента аллергия [1].
Много лет с успехом применяется аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) или специфическая аллерговакцинация.
В процессе АСИТ снижается тканевая чувствительность к аллергенам, уменьшается неспецифическая гиперреактивность тканей к различным медиаторам, уменьшаются признаки аллергического воспаления.
АСИТ тормозит прирост специфического 1дЕ, а после повторных курсов нарастает его снижение [1].
Фармакотерапия поллинозов состоит в использовании фармакологических средств, направленных на устране-
ние основных симптомов ринита, конъюнктивита, бронхиальной астмы. В фармакотерапии АР в свою очередь используют следующие группы лекарственных препаратов: антиги-стаминные препараты (обратные агонисты Н1-рецепторов), глюкокор-тикостероиды, стабилизаторы мембран тучных клеток (кромоны), сосудосуживающие препараты (деконге-станты), реже - антихолинергические средства, антилейкотриеновые препараты, моноклональные анти1дЕ-антитела (табл. 2).
Современные подходы к лечению аллергического ринита нашли свое отражение в международном консенсусе (ARIA 2001; ARIA 2008 Update; ARIA 2010 Revision) - согласительном документе, созданном в сотрудничестве с ВОЗ (рис. 3).
Таблица 2. Эффективность различных групп лекарственных средств в
отношении симптомов АР
Симптомы АР
Группы ЛС Чихание Ринорея Заложенность Зуд Явления
носа в носу конъюнктивита
Н1 блокаторы
внутрь ++ ++ + +++ ++
интраназально ++ ++ + ++ 0
ГКС интраназально +++ +++ +++ ++ ++
Кромоны
интраназально + + + + 0
внутрь 0 0 0 0 ++
Деконгестанты
интраназально 0 0 +++ 0 0
внутрь 0 0 + 0 0
Антихолинергические средства 0 ++ 0 0 0
интраназально
Антагонисты 0 + ++ 0 ++
лейкотриеновых рецепторов
внутрь
В лечении пациентов с умеренными и выраженными формами АР обычно используются топические кортикосте-роидные препараты. Они, обладая выраженным противовоспалительным эффектом, проникают через клеточную мембрану, подавляют синтез гистамина лаброцитами и уменьшают проницаемость сосудистых стенок. Современные интраназальные глюкокортикостероидные препараты (ГКС) практически не обладают системным действием, что объясняется их быстрой метаболической инактивацией в печени [5]. Выпускаются эти лекарственные средства в виде назальных спреев. Интраназальные ГКС характеризуются относительно медленным началом действия -максимальный эффект развивается через несколько дней или недель, поэтому необходимо длительное применение - в течение 4-6 мес. Современные интраназальные ГКС, как правило, не вызывают атрофии слизистой оболочки носа. Регулярное профилактическое использование топических кортикостероидов уменьшает заложенность носа, ринорею, чиханье и зуд, что подтверждено рядом плаце-бо-контролируемых клинических исследований [4].
У пациентов с легким и умеренным АР целесообразно использование антигистаминных препаратов местного действия, обладающих необходимым терапевтическим эффектом и лишенных системных побочных эффектов [4]. Местные антигистаминные препараты - азеластин, диме-тинден/фенилэфрин, левокабастин выпускают в виде назального спрея и глазных капель. Их преимущества: быстрое наступление эффекта (10-15 мин) и хорошая переносимость. Азеластин и левокабастин применяют 2 раза в день после туалета носовой полости. Диметин-ден/фенилэфрин - 3-4 раза в день.
Рисунок 3. Алгоритм терапии аллергического ринита
Легкий интермиттирующий Среднетяжелый и тяжелый интермиттирующий Легкий персистирующий Среднетяжелый и тяжелый персистирующий
Интраназальные ГКС
Топические кромоны, топические Н1-блокаторы
Антагонисты лейкотриеновых рецепторов
Н1-блокаторы 2-го поколения
Назальные деконгестанты (< 10 дней) или пероральные деконгестанты
Элиминация аллергенов
АСИТ
Независимо от степени тяжести аллергического ринита всем пациентам показаны системные антигистаминные препараты (блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов). При легком течении АР они могут применяться в качестве монотерапии, при умеренном и тяжелом течении - в комплексе с кромогликатами или топическими глюкокортикостероидами. Широкое использование антигистаминных препаратов в качестве противоаллергических средств объясняется важнейшей ролью гистамина в патогенезе большинства симптомов аллергических заболеваний [3]. Хотя клинические проявления АР обусловлены тем или иным набором медиаторов аллергии, только гистамин через стимуляцию Н1-рецепторов участвует практически во всех симптомах. Исключение составляет лишь поздняя фаза аллергического ответа - поддержание аллергического воспаления и связанная с этим гиперреактивность слизистой оболочки.
Независимо от степени тяжести аллергического ринита всем пациентам показаны системные антигистаминные препараты (блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов)
Согласно классификации, принятой Европейской академией аллергологии и клинической иммунологии (ЕААС1, 2003), антигистаминные препараты принято делить на две большие группы: классические Н1-антагонисты первого поколения и высокоселективные обратные агонисты Н1-рецепторов второго поколения [8].
Большинство антигистаминных препаратов I поколения были синтезированы еще в средине прошлого века, но применяются до настоящего времени.
К особенностям этой группы препаратов можно отнести короткую продолжительность терапевтического действия (1,5-6,0 ч) и неполное связывание с Н1-рецепторами (30%), что обусловливает необходимость применения высоких терапевтических доз и высокую кратность приема этих препаратов, а также быстрое развитие тахифилаксии к ним. Препараты I поколения обладают высокой липофильно-стью и поэтому легко проникают через гематоэнцефалический барьер, вызывая сонливость, повышенную утомляемость, головокружение, головную боль, нарушение координации движений, снижение внимания и памяти. Все эти эффекты усиливаются при совместном применении АГП с алкоголем или седа-тивными средствами.
Еще одним недостатком АГП I поколения является низкая избирательность действия: помимо Н1-гистами-новых рецепторов, они блокируют М-холинорецепторы, а-адренорецепторы, серотониновые и брадикининовые рецепторы. За счет блокады М-холинорецепторов они способствуют увеличению вязкости слизи, что неблагоприятно сказывается на отделении мокроты, и усиливают бронхоспазм, поэтому противопоказаны пациентам с бронхиальной астмой. Кроме того, АГП I поколения могут способствовать повышению внутриглазного давления, нарушать мочеиспускание, повышать частоту сердечных сокращений, вызывать боли в желудке, запоры, тошноту, рвоту, увеличивать массу тела. В связи с этим указанные препараты имеют ряд серьезных ограничений к применению у пациентов с глаукомой, доброкачественной гиперплазией предстательной железы, сердечно-сосудистой патологией и т. д. [12].
В связи с неблагоприятным профилем безопасности антигистаминных препаратов I поколения ARIA не рекомендует их использовать для лечения пациентов с аллергическим ринитом, отдавая предпочтение препаратам второго поколения. К этой группе средств относятся высокоселективные обратные агонисты Н1-рецеп-торов (цетиризин, лоратадин, дезлоратадин, левоцети-ризин, фексофенадин, акривастин, азеластин, эбастин, рупатадин), эффективные в купировании таких симптомов, как зуд, чиханье, ринорея, в меньшей степени -заложенность носа, а также сопутствующих симптомов
конъюнктивита и кожных проявлений аллергии. Препараты второго поколения имеют следующие преимущества перед классическими антигистаминными средствами: очень высокое сродство к Н1-рецепторам; высокий профиль безопасности, обусловленный высокой специфичностью и отсутствием проникновения через ГЭБ; длительное действие и отсутствие тахифилак-сии [3].
Особое место среди них принадлежит цетиризину. Препарат в настоящее время остается своеобразным эталоном противогистаминного и противоаллергического действия, используемым для сравнения при разработке новейших антигистаминных и противоаллергических средств [13]. Существует обоснованное мнение о том, что цетиризин представляет собой один из наиболее эффективных Н1-антигистаминных препаратов. Оно подкреплено большим числом клинических испытаний, превышающим количество исследований с другими антигиста-минными препаратами. Этот препарат является предпочтительным для пациентов, которые плохо отвечают на терапевтическое действие других антигистаминных средств [13].
В сравнительных исследованиях эффективности и безопасности цетиризина и лоратадина в терапии сезонных аллергических ринитов среднее снижение общей тяжести симптоматики было значительно выше для цети-ризина по сравнению с лоратадином и плацебо. В группе, получавшей цетиризин, антигистаминный эффект прояв-
лялся раньше, и его продолжительность была значительно более длительной [14].
В сравнительных плацебо-контролируемых рандомизированных двойных слепых испытаниях с воспроизведением обострения сезонного аллергического риноконъюнктивита пыльцой амброзии в экспозиционной камере показано, что цетиризин в стандартной терапевтической дозе (10 мг) обеспечивает более выраженное подавление симптомов ринита, чем фексо-фенадин (180 мг) на 12-й ч и на протяжении всего периода между 5-м и 12-м ч после приема терапевтической дозы препарата [15].
Цетиризин является предпочтительным для пациентов, которые плохо отвечают на терапевтическое действие других антигистаминных средств
В настоящее время одним из наиболее эффективных, безопасных и экономически оправданных антигистаминных препаратов системного действия является Цетрин (цетиризин). Цетрин - конкурентный антагонист гистами-на, метаболит гидроксизина, селективно блокирует Н1-рецепторы. Кроме антигистаминного эффекта, цетиризин обладает дополнительным противовоспалительным эффектом:
■ ингибирует хемотаксис эозинофилов и нейтрофиль-ных гранулоцитов;
■ уменьшает «выдавливание» адгезивных молекул на мембрану эозинофилов;
■ тормозит миграцию клеток в зону аллергической реакции за счет угнетения экспрессии на эндотелиальных клетках ICAM1;
■ ингибирует IgE-зависимую активизацию тромбоцитов и выделение цитотоксических медиаторов.
Цетрин начинает действовать уже через 20 мин. Продолжительность эффекта составляет более 24 ч. После курсового лечения эффект сохраняется в течение 3 сут. Цетрин отличается хорошей переносимостью: он практически не вызывает седативного эффекта, что позволяет его использовать пациентам, профессии которых связаны с повышенной концентрацией внимания. Цетрин не блокирует М-холинорецепторы, поэтому его можно использовать для лечения пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой, аденомой предстательной железы, глаукомой.
Кроме того, Цетрин не нарушает реологические свойства слизи, что важно для пациентов с продуктивным кашлем и острым риносинуситом. Препарат не обладает кардиотоксичным эффектом, не взаимодействует с другими препаратами, а также не метаболизи-руется в печени. Поэтому его при необходимости можно назначать одновременно с системными антибиотиками, системными кортикостероидами и другими лекарственными средствами, которые проходят метаболизм при участии цитохрома Р450.
У Цетрина низкая вероятность развития толерантности к препарату, что позволяет применять его длительно. Применяется один раз в сутки, что повышает комплаент-ность терапии.
Цетрин имеет доказанную полную биоэквивалентность с оригинальным цетиризином, при этом выгодно отличается от него большей экономической доступностью.
Таким образом, основными принципами лечения поллиноза являются элиминация аллергена, АСИТ, фармакотерапия. АСИТ назначает и проводит только врач-аллерголог, в связи с чем все больные с пыльцевой аллергией должны находиться на диспансерном учете в аллергологическом кабинете. Из медикаментозных методов лечения поллиноза, в частности аллергического ринита, применение Цетрина (цетиризина) является одним из наиболее эффективных и безопасных среди других обратных агонистов Н1-гистаминовых рецепторов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Горячкина Л. А., Передкова Е. В., Бжедугова Е. Р. Лечение поллинозов. Лечащий врач, 2004, 3: 1-6.
2. Гусева Е.Д., Файзуллина Р.М. Особенности мукозального иммунитета у детей с аллергическим ринитом. Вестник оториноларингологии, 2012, 6: 33-35.
3. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М.: Фармарус Принт, 1998.
4. Зайцева О.В. Подходы к диагностике и лечению аллергического ринита. Вестник оториноларингологии, 2011, 5: 62.
5. Ильина Н.И., Феденко Е.С., Курбачева О.М. Аллергический ринит. Пособие для врачей общей практики и фармацевтов. Российский аллергологический журнал, 2004, 3: 12-13.
6. Коленчукова О.А., Игнатова И.А., Смирнова С.В., Капустина Т.А., Кин Т.И. Особенности микрофлоры слизистой оболочки носа у больных аллергическим риносинуситом. Вестник оториноларингологии, 2008, 5: 33-35.
7. Кудайбергенова С.Ф. Информативность цитологического метода исследования при аллергическом рините с сопутствующей патологией со стороны ЛОР-органов. Вестник оториноларингологии,
2010, 3: 37.
8 Лопатин А.С., Латышева Е.Н. Левоцетиризин в терапии аллергического ринита. Вестник оториноларингологии, 2010, 4: 98.
9. Лопатин А.С. Ринит. М.: Литтерра, 2010.
10. Лопатин А.С., Гущин И.С., Емельянов А.В. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению аллергического ринита. Consilium medicum, 2001, 3(9): 33-34.
11. Crobach M, Hermans J et al. Health Care, 1996, 14(2): 47.
12. Н.С. Татаурщикова. Современные аспекты применения антигистаминных препаратов в практике врача-терапевта. Фарматека,
2011, 11.
13. Гущин И.С. «Цетиризин - эталон Н1 антигистаминного средства». Методические рекомендации. М., 2008.
14. Eli O. Meltzer, MD, John M. Weller, MD, and Michael D. Widlitz, MD J Allergy Clin Immunol, 1996, 97: 617-26.
15. Day JH, Briscoe MP, Rafeiro E et al. Comparative efficacy of cetirizine and fexofenadine for seasonal allergic rhinitis, 5-12 hours postdose, in the environmental exposure unit. Allergy Asthma Proc, 2005, 26: 275-282.
16. Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению аллергического ринита. М., 2013.
