CC BY
20DOI: 10.24412/1999-6780-2024-3-47-55 УДК: 616-002.828:582.282.123.4
Для цитирования: Тен М., Подгайнова А.А., Черненко Д.О., Десятик Е.А., Митрофанов В.С., Игнатьева С.М., Фролова Е.В., Шурпицкая О.А., Борзова Ю.В., Хостелиди С.Н., Соболев А.В. Аллергический бронхолегочный аспергиллёз (описание клинического случая). Проблемы медицинской микологии. 2024; 26 (3): 47-55. DOI: 10.24412/1999-6780-2024-3-47-55
For citation: Ten M., Podgainova A.A., Chernenko D.O., Desyatik E.A., Mitrofanov V.S., Ignatieva S.G., Frolova E.A., Shurpickaya O.A., Borzova Y.V., KhostelidiS.N., SobolevA.V. Allergic bronchopulmonary aspergillosis (description of the clinical case). Problems in Medical Mycology. 2024; 26 (3): 47-55. (In Russ). DOI: 10.24412/1999-6780-2024-3-47-55
АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ БРОНХОЛЕГОЧНЫЙ АСПЕРГИЛЛЁЗ (ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ)
Тен М. (аспирант)*, Подгайнова А.А. (аспирант), Черненко Д.О. (клин, ординатор), Десятик Е.А. (врач-миколог), Митрофанов B.C. (зав. отделением), Игнатьева С.М. (в.н.с.), Фролова Е.В. (зав. лаб.), Шурпицкая О.А. (зав. лаб.), Борзова Ю.В. (зав. клиникой), Хостелиди С.Н. (доцент), Соболев А.В. (профессор кафедры)
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова (кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии; НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина) Санкт-Петербург, Россия
Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА) -это заболевание органов дыхания, развивающееся в результате реакции гиперчувствительности в ответ на колонизацию дыхательных путей Aspergillus spp. и другими мицелиальными грибами, преимущественно у пациентов с бронхиальной астмой и муковисцидозом.
В статье представлен клинический случай аллергического бронхолегочного аспергиллеза у больной бронхиальной астмой, приведен анализ литературных данных, посвященных проблеме АБЛА, а также рассмотрены основные методы диагностики и лечения заболевания согласно международным рекомендациям.
Ключевые слова: Aspergillus spp., Aspergillus fumigatus, аллергический бронхолегочный аспергиллёз (АБЛА), аллергический бронхолегочный микоз, бронхиальная астма, муковисцидоз
* Контактное лицо: Тен Мён Су, е-mail: [email protected]
ALLERGIC BRONCHOPULMONARY ASPERGILLOSIS (DESCRIPTION OF THE CLINICAL CASE)
Ten M. (postgraduate student), Podgainova A.A. (postgraduate student), Chernenko D.O. (clinical resident), Desyatik E.A. (mycologist), Mitrofanov V.S. (head of the department), Ignatieva S.M. (leading scientific researcher), Frolova E.V. (head of the laboratory), Shurpitskaya O.A. (head of the the laboratory), Borzova Yu.V. (head of the clinic), Khostelidi S.N. (associate professor), Sobolev A.V. (professor of the department)
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov (Department of Clinical Mycology, Allergology and Immunology; Kashkin Research Institute of Medical Mycology), St. Petersburg, Russia
Allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) is a respiratory disease that develops as a result of hypersensitivity reactions in response to colonization of the respiratory tract by Aspergillus spp. and other mycelial fungi, mainly in patients with bronchial asthma and cystic fibrosis.
The article presents a clinical case of allergic bronchopulmonary aspergillosis in a patient with bronchial asthma, analyzes the literature data on the problem of ABPA, and considers the main methods of diagnosis and treatment of the disease in accordance with international recommendations.
Key words: Aspergillus spp., Aspergillus fumigatus, allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA), allergic bronchopulmonary mycosis, bronchial asthma, cystic fibrosis
ВВЕДЕНИЕ
Респираторные заболевания, вызванные грибами, в настоящее время классифицируют как инва-зивные, неинвазивные или аллергические [1]. Аллергический респираторный микоз представляет собой наиболее тяжелое проявление грибковой аллергии [2]. Наиболее распространенной причиной, вызывающей аллергический бронхолегочный микоз, являются грибы Aspergillus fumigatus. Традиционно микозы легких, ассоциированные с реакциями гипер-
чувствительности в бронхопульмональной системе, обозначаются как аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА), если возбудителем является A. fumigatus, и аллергический бронхолегочный микоз (АБПМ), если этиопатогенами являются микромице-ты, отличные от Aspergillus spp. [2]. АБЛА обычно развивается у пациентов с бронхиальной астмой (БА) и муковисцидозом (МВ), осложняя течение основного заболевания.
Число больных с тяжелой бронхиальной астмой прогрессивно увеличивается во всем мире. По данным GINA 2024 г. (Global Initiave for Asthma), число пациентов с БА на 2019 г. составило 262 млн. человек, а смертность достигает до 1000 человек в день [3]. Согласно Hekking P.-P.W. и соавторам, распространённость тяжелой формы бронхиальной астмы составляет 3,6% среди больных БА, что эквивалентно 10,4 человек на 10000 взрослого населения [4].
Распространенность АБЛА у пациентов с БА персистирующего течения составляет около 1-2%, у больных МВ - от 2 до 9% [5-8]. Наиболее высокую распространенность заболевания наблюдают среди госпитализированных лиц с тяжелым течением БА [6].
Сенсибилизация к грибам рода Aspergillus обусловлена наличием реакций гиперчувствительности I и III типов к антигену Aspergillus, при кожной пробе или повышенном уровне специфического иммуноглобулина Е (IgE) к A. fumigatus [9, 10]. Распространённость сенсибилизации к Aspergillus spp. у больных БА остается до конца неясной. Согласно общенациональному исследованию в США, в котором рутинно обследовали всех госпитализированных пациентов и выявляли уровень специфического IgE к A. fumigatus, 6,4% населения были сенсибилизированы к микромицетам данного вида [11, 12]. В 2013 г. D. Denning с коллегами определили, что вероятное число больных АБЛА составляет примерно 5 млн. человек среди общего числа лиц с бронхиальной астмой (193 млн. человек), предполагая, что распространенность АБЛА составляет 2,5% из общего расчета [13-15]. Известно, что заболеваемость АБЛА существенно различается в зависимости от региона мира: так, в США и Канаде, она составила 2%, по данным исследования, куда входили пациенты с МВ [15]. В то же время нельзя не отметить существенный рост распространенности АБЛА в странах Европы. Согласно данным регистра пациентов с муко-висцидозом, включающего более 12000 больных из 224 центров стран, заболеваемость АБЛА в Швеции составила 7,8%, что является минимальным значением, и максимальным - 14% в Бельгии [15]. Наиболее часто АБЛА встречается в Индии. Согласно Savio J. и соавторам, распространенность АБЛА у пациентов с тяжелой астмой на 2019 г. составила 70% (35 случаев доказанного АБЛА у 50 обследованных с тяжелой астмой) [16]. В России расчетное число больных
АБЛА на 2014 г. составляло около 175082 человек, с тяжелой БА с микогенной сенсибилизацией - 231000 человек [17]. В 2023 г. Козлова Я.И. с коллегами показали, что в Российской Федерации заболеваемость АБЛА среди пациентов с аллергической БА составляет 8,1%. Среди больных АБЛА преобладали женщины (64%) 40 лет и старше [18].
В статье проведен анализ публикаций, посвященных аллергическому бронхолегочному аспер-гиллезу, на сентябрь 2024 г., а также представлен клинический случай динамического наблюдения пациента.
Цель работы: описать клинический случай длительного наблюдения пациентки с АБЛА для демонстрации алгоритмов диагностического поиска и возможностей терапии, а также проанализировать опубликованные данные для определения распространённости, этиологии, клинических проявлений и методов лечения этого заболевания у лиц с бронхиальной астмой.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В статье представлен клинический случай аллергического бронхолегочного аспергиллеза у пациентки с бронхиальной астмой. Для постановки диагноза «аллергический бронхолегочный аспергиллез» использовали критерии ISHAM-ABPA (International Society for Human and Animal Mycology-Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis). Авторы провели анализ публикаций, посвященных проблеме АБЛА. Использовали поисковые базы PubMed (на сентябрь 2024 г.), ClinicalKey (на сентябрь 2024 г.) и e-library (на сентябрь 2024 г.). Поиск информации осуществляли с помощью следующих ключевых слов: гиперчувствительность к Aspergillus, аллергический брон-холегочный аспергиллез, антимикотическая терапия, грибковая аллергия, плесневая аллергия, Aspergillus spp., Aspergillus fumigatus, allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA, allergic bronchopulmonary mycosis, bronchial asthma, cystic fibrosis.
Клиническое наблюдение
Пациентка Б., 62 лет, госпитализирована в микологическую клинику СЗГМУ им. И.И. Мечникова в июне 2022 г.
Из анамнеза известно, что в 1993 г. пациентке был установлен диагноз: бронхиальная астма, смешанная, легкой степени тяжести, контролируемая. Ежегодно отмечала ухудшение состояния в виде появления одышки, повышения температуры тела, увеличения количества отходящей мокроты. Более 15 лет наблюдалась и лечилась у терапевта по месту жительства. В 2021 г. при очередном обострении в виде подъема температуры тела, общего недомогания, эпизодов затруднения дыхания и отхаркивания мокроты зелено-коричневатого цвета была госпита-
лизирована на дневной стационар поликлиники по месту жительства. Проведена терапия: преднизолон
- 30 мг/мл внутривенно, эуфиллин 2,4% внутривенно, с незначительным положительным эффектом в виде уменьшения интенсивности симптомов, нормализации температуры тела.
С октября 2021 г. по февраль 2022 г. пациентка отмечала ухудшение состояния, заключающегося в увеличении выраженности общей слабости, периодическом подъеме температуры до 37,4 оС, одышке при физической нагрузке, в связи с чем в феврале 2022 г. самостоятельно прошла процедуру исследования методом компьютерной томографии органов грудной клетки (КТ ОГК).
На КТ ОГК от 03.02.22 г.: очаговых и инфиль-тративных изменений в паренхиме легких не выявлено; фиброателектаз латеральных отделов S5 левого легкого; данных за лимфоаденопатию не получено.
В дальнейшем наблюдалась у пульмонолога с диагнозом: бронхиальная астма, смешанная, частично контролируемая, фаза обострения; хронический бронхит с вторичными бронхоэктазами. Получала терапию: тиотропия бромид/олодотерол - 2,5/2,5 мкг по 2 дозы утром, будесонид - 160 мг/формотерол -4,5 по потребности. При посеве мокроты в феврале 2022 г. выделены грибы Aspergillus flavus, тест IgG к Aspergillus - положительный (количественный показатель неизвестен). Был заподозрен аллергический бронхолегочный аспергиллез, в связи с чем пациентка госпитализирована в микологическую клинику для дообследования и решения вопроса о необходимости применения антимикотических препаратов.
При осмотре в микологической клинике состояние больной удовлетворительное, сознание ясное, кожные покровы обычной окраски, нормальной влажности, периферические лимфатические лимфоузлы не пальпируются, частота дыхательных движений (ЧДД) - 16 в минуту, уровень насыщения крови кислородом (SpO2) - 96%, при аускультации легких дыхание жесткое, сухие свистящие хрипы по всем полям, аускультативно тоны сердца без особенностей, частота сердечных сокращений (ЧСС) - 78 уд/мин., артериальное давление (АД) на обеих руках
- 126/82 мм рт. ст., живот при пальпации мягкий, безболезненный, физиологические отправления в норме.
Результаты иммунологического обследования: уровень общего IgE - 979 ед/мл; специфический IgE к грибам Aspergillus - 3,37 ед/мл (положительный); IgG к A. fumigatus - 1:1600 (норма - до 1:100). При микологическом обследовании: в промывной жидкости из бронхов микроскопически обнаружен истинный мицелий, при посеве - рост Aspergillus niger. По данным спирометрии: незначительное снижение жизненной ёмкости лёгких (ЖЕЛ), умеренные нару-
шения бронхиальной проходимости; проба с атро-вентом - положительная.
При обследовании на КТ ОГП (Рис. 1): картина двустороннего бронхиолита, ателектаза S5 правого легкого и субсегментарного ателектаза S4 левого легкого; немногочисленные солидные очаги в обоих легких, вероятно, фиброзные; единичный увеличенный правый трахеобронхиальный лимфоузел. При сравнении с КТ от 03.02.22 г. отмечается появление ателектазов, бронхиолита и увеличение единичного лимфоузла, в остальном - без существенной динамики.
Рис. 1. КТ органов грудной полости (июнь 2022 г.): картина двустороннего бронхиолита, ателектаза S5 правого легкого и субсегментарного ателектаза S4 левого легкого; немногочисленные солидные очаги в обоих легких.
По результатам обследования был установлен диагноз: аллергический бронхолегочный аспергил-лез, стадия обострения, согласно критериям ISHAM. Назначена антимикотическая терапия вориконазо-лом (200 мг 2 раза в день) в течение 3 месяцев, с последующим наблюдением для оценки эффективности лечения. Рекомендована базисная терапия: будесонид -160 мг/формотерол - 4,5 по 2 дозы утром и вечером, а также дополнительно по потребности. Тиотропия бромид/олодотерол - 2,5/2,5 мкг был отменен.
В сентябре 2022 г. при контрольном обследовании в микологической клинике на фоне проведенного лечения пациентка отмечала улучшение самочувствия, по данным валидированного опросника Asthma Controll Test (АСТ) - 25 баллов.
При иммунологическом обследовании уровень общего IgE снизился почти в 2 раза (468 ед/мл). Уровень специфического IgE к Aspergillus составил 4,6 ед/мл, Ig G в сыворотке крови к A. fumigatus -1:6400. Тест на галактоманнан в промывной жидкости из бронхов - отрицательный (индекс оптической плотности - 0,26).
Микологическое обследование: в промывной жидкости из бронхов при микроскопии элементов
микромицетов не обнаружено, при посеве - грибы не выявлены.
По данным спирометрии: ЖЕЛ в пределах нормы, бронхиальная проходимость на уровне условной нормы; проба с атровентом - отрицательная. На КТ ОГП: картина бронхиолита S2, S4 справа, участка пневмофиброза S5 правого легкого и дисковидного ателектаза S4 левого легкого; немногочисленные солидные очаги в обоих легких, вероятно, фиброзные. При сравнении с КТ от 08.06.22 г. наблюдали отсутствие бронхиолита в левом лёгком; уменьшение выраженности картины бронхиолита в S4 справа, усиление её выраженности в S2; частичное разрешение ателектазов S5 справа и S4 слева. По результатам контрольного обследования антимикоти-ческая терапия была отменена, базисная терапия продолжена в прежнем объеме.
Пациентка наблюдается в микологической клинике СЗГМУ им. И.И. Мечникова по настоящее время для контроля течения заболевания.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Аллергический бронхолегочный аспергиллез был впервые описан Hinson K.F. и соавторами как аспергиллез, характеризующийся бронхитом, эози-нофилией, бронхоэктазами и/или слизистыми пробками, ассоциированными с A. fumigatus [13]. В последующем исследователи выяснили, что патогенез АБЛА связан с реакциями гиперчувствительности I и III типов к вдыхаемым и образующим колонии в бронхах микромицетам [15, 19]. Помимо A. fumigatus, другие виды грибов Aspergillus, такие как A. flavus и A. niger, а также другие виды нитчатых микромицетов, такие как Pénicillium и Schizophyllum commune, могут вызывать сходные клинические проявления, называемые аллергическим бронхоле-гочным микозом (АБЛМ) [20,21].
В 1977 г. Rosenberg М. с коллегами были впервые предложены диагностические критерии АБЛА, которые включали в себя 7 основных критериев: астма; эозинофилия периферической крови; положительные кожные тесты с аспергиллезным антигеном; наличие преципитирующих антител к A. fumigatus; повышенный уровень общего IgE; летучие или фиксированные уплотнения легочной ткани при рентгенологическом исследовании; бронхоэктазы. А также 3 дополнительных критерия: выделение культуры А. fumigatus из мокроты или промывных вод бронхов, отделение мокроты, содержащей коричневато-черные включения, «слепки» бронхов и феномен Артюса к антигену A. fumigatus [22].
Greenberger P.A. и Patterson R. в 1988 г. ввели дополнительный критерий: определение специфических IgE и IgG к A. fumigatus с пограничным контролем общего IgE>2500 нг/мл (>1042 МЕ/мл) [19]. Несколько позже было рекомендовано использовать
значение <1000 нг/мл (<417 МЕ/мл) в качестве клинически значимого для диагностики АБЛА [15, 21].
В 2003 г. были предложены критерии АБЛА у больных муковисцидозом, включающие в себя: 1) высокий уровень общего IgE >1000 МЕ/мл (2400 нг/мл), если пациент не получает системные глюко-кортикостероиды (ГКС); 2) положительные немедленные кожные реакции на Aspergillus или специфические IgE к A. fumigatus; 3) преципитирующие антитела или IgG к A. fumigatus, выявленные in vitro; 4) типичные патологические изменения на рентгенограмме или КТ (инфильтраты, слизистые пробки или бронхоэктазы)) [15, 23].
В 2013 г. Agarwal R. и соавторы изучили чувствительность комплексного определения диагностических критериев, состоящих из наличия специфических IgE к A. fumigatus и 7 основных критериев Rosenberg-Patterson, и пришли к выводу, что только у 39% обследуемых пациентов отмечается 7 из 8 критериев [24]. В общенациональном исследовании в Японии из 148 пациентов с установленным АБЛА 22% не имели в анамнезе БА и МВ, являющиеся необходимым критерием для постановки диагноза [25, 26]. Принимая во внимание сложности дифференциальной диагностики, было предложено выделить общую концепцию аллергического грибкового заболевания дыхательных путей (АГЗДП), включающего тяжелую астму с микогенной сенсибилизацией и АБЛА [27].
Основываясь на вышеперечисленных данных, в 2013 г. международным обществом ISHAM были рекомендованы новые критерии диагностики АБЛА, подразумевающие наличие БА и МВ как факторов риска в сочетании с большими критериями (не менее 2): 1) положительная кожная проба или повышенный уровень специфических IgE к A. fumigatus; 2) уровень общего IgE >1000 МЕ/мл (2400 нг/мл); и малыми критериями: 1) наличие преципитирующих или IgG к A. fumigatus в сыворотке крови; 2) рентгенологические признаки АБЛА («летучие инфильтраты», «симптом трамвайных рельсов», бронхоэктазы, плевролегочный фиброз); 3) эозинофилия в периферической крови >500 кл/мкл [2, 15].
Диагностические критерии, предложенные ISHAM в 2013 г., широко использовались по всему миру для диагностики АБЛА, однако обновленные данные и проведенные почти за десятилетие новые исследования заставили ученых пересмотреть критерии [28].
Таким образом, в 2024 г. рабочая группа ISHAM-ABPA представила модернизированные критерии диагностики АБЛА (табл.) [28].
Таблица 1
Пересмотренные критерии консенсуса рабочей группы Международного общества микологии человека и животных (ISHAM) по диагностике аллергического бронхолегочного аспергиллеза (АБЛА)
Заподозрить аллергический бронхолегочный аспергиллез следует в первую очередь у пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой или с трудно поддающимся стандартной терапии муковисци-дозом [2, 29]. Диагностика АБЛА включает в себя сбор анамнеза, физикальный осмотр, где врач обращает внимание на симптомы, наличие гиперчувствительности и сопутствующих заболеваний (бронхиальной астмы или муковисцидоза). Общими симптомами могут быть слабость, недомогание, потеря веса, субфебрильная температура тела [12]. Наиболее часто пациентов беспокоят продуктивный кашель и одышка как при физической нагрузке, так и в покое, свистящие хрипы при дыхании, реже - кровохарканье [30].
Главным критерием является уровень общего ^Е [15]. Критерий считают достоверным при значении >500 МЕ/мл. Как правило, низкое или нормальное значение общего ^Е исключает активный процесс АБЛА. У метода высокая чувствительность (96%), но низкая специфичность (24%) [24]. Нужно принять во внимание, что уровень общего ^Е может быть повышенным как у здоровых людей, так и у
больных атопической бронхиальной астмой и АБЛА. Более того, уровень общего IgE может снижаться у лиц, получавших специфическое лечение при АБЛА
[31]. Данный тест используют также для динамической оценки состояния пациентов [15].
Второй основной диагностический тест - определение специфических IgE к A. fumigatus и другим микромицетам. В настоящее время определение повышенных специфических IgE к A. fumigatus (более 0,35 МЕ/л) является высокочувствительным методом диагностики, а также служит скрининговым обследованием у больных БА с подозрением на АБЛА
[32]. В 2013 г. в результате проведенного проспективного исследования Agarwal R. и соавторы выяснили что, чувствительность и специфичность данного метода обследования составляет 70 и 100% [33].
Кожное тестирование с антигеном грибов Aspergillus чаще всего выполняется с использованием прик-ланцета или же с помощью внутрикожного введения. Стоит учитывать, что специфичность кожного тестирования варьирует от 88 до 94%, в связи с чем у 6-12% пациентов с негативным результатом тестирования диагноз АБЛА остается неустановленным [10, 19]. В настоящее время не рекомендовано применять кожное тестирование в качестве основного метода диагностики, так как на достоверность результата могут влиять ятрогенные факторы, низкое качество реактивов, отсутствие стандартизации диагностических аллергенов.
К дополнительным диагностическим критериям относят определение преципитирующих антител IgG к A. fumigatus. Тест является положительным у 90% больных АБЛА [21]. В то же время он также высокочувствителен и при других вариантах течения ас-пергиллеза, например, при хроническом аспергилле-зе легких (ХАЛ) [22].
Также к дополнительным критериям относят повышенный уровень эозинофилов периферической крови. Пограничным уровнем эозинофилии крови принято считать 500 кл/мкл и более. Однако мнения экспертов сходятся на том, что уровень эозинофилов не всегда высокий у лиц с АБЛА. Agarwal R. и соавторы показали, что у 25% пациентов с установленным АБЛА число эозинофилов в периферической крови было менее 500 кл/мкл [34], следовательно, низкий уровень эозинофилов не исключает диагноз АБЛА [15].
Выявление галактоманнана грибов Aspergillus в сыворотке крови или в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) наиболее характерно для инвазивного аспер-гиллеза легких [35].
Проведение микологического исследования респираторных субстратов (мокроты и БАЛ) необходимо для выявления штамма возбудителя и определения чувствительности к антимикотикам в виду возможной резистентности к азолам [36].
1. Факторы риска (астма, муковисцидоз, хроническая обструк-тивная болезнь легких, бронхоэктазы) или сходная клинико-радиологическая картина._
2. Главные критерии:
• специфические Ig E к A. fumigatus > 0.35 kUA/l;
• уровень общего Ig E > 500 МЕ/мл._
3. Дополнительные критерии (любые 2):
• наличие Ig G к A. fumigatus;
• повышенный уровень эозинофилов периферической крови > 500 кл/мкл;
• КТ-признаки (бронхоэктазы, мукоидные пробки, слизь с высоким уровнем затухания КТ-сигнала (высокоаттенуирую-щая слизь)) или «летучие инфильтраты» на рентгенограмме.
Важно учитывать:
• отхаркивание слизистых пробок и слепков бронхов, синдром «указательного пальца» и летучие инфильтраты на рентгенограмме, пневмоторакс;
• возможно проведение кожного прик-тестирования с аспер-гиллезным антигеном при невозможности выполнения специфического Ig E к A.fumigatus;
• допускается значение уровня общего IgE менее 500 при наличии всех остальных критериев;
• IgG к A. fumigatus может быть определен иммунохромато-графическим или иммуноферментным анализом;
• слизь с высоким уровнем затухания КТ-сигнала (высокоат-тенуирующая слизь) патогномонична для АБЛА и подтверждает диагноз АБЛА, даже при отсутствии некоторых других критериев;
• возможно определение антител к мажорным антигенам A. fumigatus (rAsp f1, f2 и f4) в сыворотке крови._
С учетом длительности заболевания, у пациентов с АБЛА нередко образуются в мелких бронхах мукоидные пробки, закупоривающие дыхательные пути и приводящие к развитию бронхоэктазов и фиброза. В виду чего рентгенологические методы обследования играют важную роль в диагностике АБЛА. Наиболее достоверным методом диагностики является КТ ОГК в высоком разрешении. Таким образом, выявление специфических изменений легочной ткани делают диагноз АБЛА высоковероятным. Дополнительно могут обнаруживаться цетралобу-лярные узлы и инфильтраты [18].
Несмотря на наличие критериев постановки диагноза АБЛА, в современных клинических рекомендациях по лечению муковисцидоза и БА заболевание часто остается нераспознанным, и около 30% пациентов продолжают получать терапию БА или МВ без надлежащей коррекции [37].
Лечение АБЛА можно условно поделить на 2 направления: противовоспалительная/ иммуносу-прессивная терапия с использованием системных глюкокортикостероидов (ГКС) и антимикотическая терапия [38].
Ингаляционные ГКС назначают для достижения контроля над БА. Они являются препаратом первой линии терапии БА и имеют узкий спектр возможных побочных эффектов. Более того, их применяют в качестве противовоспалительных средств при АБЛА. Оценивая эффект лечения ингаляционными стероидами, специалисты выявили четкую взаимосвязь между течением АБЛА и степенью контроля БА [39, 40].
Пульс-терапия системными ГКС (15 мг/кг/сутки метилпреднизолона длительностью 3 дня) используется только в тех случаях, когда не удается достичь контроля над обострениями АБЛА на фоне адекватной терапии или у пациентов с развившейся стероидной зависимостью на фоне предыдущего длительного их применения [41].
В нескольких рандомизированных исследованиях эксперты рабочей группы пришли к заключению, что назначение высоких или низких доз системных ГКС в разных контрольных группах кардинально не изменяет эффективность лечения. Так, в 2016 г. было проведено исследование, в которое включили 2 группы пациентов. Первая группа получала высокие дозы системных ГКС (по преднизолону): 0,75 мг/кг/день в течение 6 недель, затем 0,5 мг/кг/день в течение 6 недель, с постепенным снижением дозы на 5 мг каждые 6 недель, общей продолжительностью: 8-10 месяцев. Вторая группа получала низкие дозы системных ГКС (по преднизолону): 0,5 мг/кг/день в течение 2 недель, затем 0,5 мг/кг/день через день в течение 8 недель, с постепенным снижением дозы на 5 мг каждые 2 недели, общей продолжительностью: 3-5 месяцев. Анализ эффективности терапии АБЛА
через 1 и 2 года показал, что пациенты обеих групп имели одинаковое количество обострений [42].
Основным лечением АБЛА является назначение антимикотиков, таких как триазолы (итраконазол или вориконазол). Эти препараты эффективны в отношении большинства этиопатогенов АБЛА [43]. Согласно проведенным рандомизированным исследованиям, в когорте пациентов, получавших итрако-назол (400 мг/сутки) и плацебо, значительный эффект был получен у лиц, получавших антифунгаль-ную терапию. Было отмечено снижение доз используемых системных ГКС почти в два раза, а также снижение общего IgE на 25% и улучшение функции внешнего дыхания (ФВД) на 25%. При этом наблюдали снижение уровня провоспалительных маркеров в мокроте и частоты обострений заболевания, требующих применения системных ГКС [44]. Ворико-назол является альтернативным препаратом лечения АБЛА. Его эффективность также высока. Возможно использование и новых триазолов (позаконазол, изавуконазол) при отсутствии эффекта от применения итраконазола и вориконазола [45, 46].
При тяжелой атопической БА возможно использование генно-инженерной биологической терапии, рекомбинантного человеческого анти-^Е-антитела (омализумаба). Омализумаб достоверно снижает уровень циркулирующего IgE за счет связывания с мембранными рецепторами Fce1, значительно уменьшая симптомы, потребность в госпитализации, а также снижая частоту обострений и применения системных ГКС. При АБЛА доза омализумаба составляет 0,016 мг/кг/МЕ (IgE/мл) ежемесячно. Учитывая то, что при АБЛА уровень сывороточного IgE достаточно велик, доза омализумаба должна быть соответствующей (максимально - 1200 мг). В настоящее время омализумаб остается резервным препаратом для пациентов, у которых не удалось достичь эффекта стандартными линиями терапии или же у лиц с развившейся стероидной зависимостью [47]. Также в литературе описаны случаи использования у больных АБЛА моноклональных антител, направленных на подавление Т-хелпер-2 (Тх-2) иммунного ответа: дупилумаба, меполизумаба, бенрализумаба, реслизумаба. Проведенные рандомизированные исследования свидетельствуют об эффективности вышеперечисленных препаратов у данной когорты пациентов [32, 48]. Таким образом, применение генно-инженерных биологических препаратов можно рассматривать как перспективное направление в лечении АБЛА [32, 49, 50].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В последнее время отмечается тенденция к росту числа заболеваемости АБЛА во всем мире. В связи с этим важно повысить уровень осведомленности практикующих врачей о возможности развития
АБЛА как у пациентов с традиционными факторами риска, таких как бронхиальная астма и муковисци-доз, так и без них. Своевременное направление больного в специализированные микологические и аллергологические центры поможет предотвратить развитие и прогрессирование таких осложнений, как
бронхоэктазы, которые в свою очередь могут привести к инвалидизации и снижении качества жизни пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Kosmidis C., Denning D.W. The clinical spectrum of pulmonary aspergillosis. Thorax. 2015; 70: 270-7. doi.org/10.1136/thoraxjnl-2014-206291
2. Agarwal R., Chakrabarti A., Shah A., et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria. Clin. Exp. Allergy. 2013; 43: 850-73. doi.org/10.1111/cea.12141
3. Global Initiave for Asthma. Global Strategy for Asthmaa Management and Prevention, 2024. Updaterd May 2024.
4. Hekking P.-P.W., Wener R.R., Amelink M., et al. The prevalence of severe refractory asthma. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2015; 135 (4): 896-902. doi.org/10.1016/j.jaci.2014.08.042
5. Greenberger P.A. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. J. Allergy Clin. Immunol. 2002; 110: 685. doi.org/10.1067/mai.2002.130179
6. AgarwalR. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Chest 2009; 135: 805. doi.org/10.1378/chest.08-2586
7. Agarwal R. Burden and distinctive character of allergic bronchopulmonary aspergillosis in India. Mycopathologia 2014; 178: 447. doi.org/10.1007/s11046-014-9767-z
8. Maturu V.N., Agarwal R. Prevalence of Aspergillus sensitization and allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis: systematic review and meta-analysis. Clin. Exp. Allergy 2015; 45: 1765. doi.org/10.1111/cea.12595
9. Agarwal R. Severe asthma with fungal sensitization. Curr. Allergy Asthma Rep. 2011; 11: 403-13. doi.org/10.1007/s11882-011-0217-4
10. Agarwal R., Gupta D. Severe asthma and fungi: Current evidence. Med. Mycol. 2011; 49 (Suppl 1): S150-7. doi.org/10.3109/13693786.2010.504752
11. Gergen P.J., Arbes S.J., Calatroni A., et al. Total IgE levels and asthma prevalence in the US population: results from the national health and nutrition examination survey 2005-2006. J. Allergy Clin. Immunol. 2009; 124: 447-53. doi.org/10.1016/j.jaci.2009.06.011
12. Agarwal R., Sehgal I.S., Dhooria S., et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Indian J. Med. Res. 2020; 151(6): 529-549. doi.org/10.4103/ijmr.IJMR_1187_19
13. Hinson K.F., Moon A.J., Plummer N.S. Bronchopulmonary aspergillosis; a review and a report of eight new cases. Thorax 1952; 7: 317-33. doi.org/10.1136/thx.7.4.317
14. Denning D.W., Pleuvry A., Cole D.C. Global burden of allergic bronchopulmonary aspergillosis with asthma and its complication chronic pulmonary aspergillosis in adults. Med. Mycol. 2013; 51: 361-70. doi.org/10.3109/13693786.2012.738312
15. Козлова Я.И., Климко Н.Н. Аллергический бронхолегочный аспергиллез: учебное пособие. СПб.: Изд-во СЗГМУ им. И.И. Мечникова, 2019: 60 с. [Kozlova Ya.I., Klimko N.N. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: textbook. SPb.: Publishing house of I.I. Mechnikov NWSMU, 2019: 60 p. (In Russ.)].
16. Savio J., Ramachandran P., Jairaj V., et al. A cross-sectional study of skin prick test to Aspergillus fumigatus antigen in asthmatic patients seen at a tertiary healthcare center. Indian J. Allergy Asthma Immunol. 2019; 33: 19-24. doi.org/ 10.4103/ijaai.ij aai_31_18
17. Климко Н.Н., Козлова Я.И., Хостелиди С.Н. и др. Распространенность тяжелых и хронических микотиче-ских заболеваний в Российской Федерации по модели LIFE program. Проблемы медицинской микологии. 2014; 16 (1): 3-8. [Klimko N.N., Kozlova Y.I., Khostelidi S.N., et al. The prevalence of serious and chronic fungal diseases in Russian Federation on LIFE program mode. Problems in Medical Mycology. 2014; 16 (1): 3-8. (In Russ.)].
18. Козлова Я.И., Васильев Н.Ю., Фролова Е.В. и др. Аллергические грибковые заболевания дыхательных путей: анализ данных регистра пациентов с бронхиальной астмой. Инфекция и иммунитет. 2023; 13 (5): 947-956. [Kozlova Yu.I., Vasiliev N.Yu., Frolova E.V., et al. Allergic fungal airway diseases: analysis of data in asthma patient register. Russian Journal of Infection and Immunity, 2023; 13 (5): 947-956. (In Russ.)]. doi: 10.15789/2220-7619-AFA-13305
19. Greenberger P.A., Patterson R. Allergic bronchopulmonary aspergillosis and the evaluation of the patient with asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 1988; 81: 646-50. doi.org/10.1016/0091-6749(88)91034-2
20. Chowdhary A., Agarwal K., Kathuria S., et al. Allergic bronchopulmonary mycosis due to fungi other than Aspergillus: a global overview. Crit. Rev. Microbiol. 2014; 40(1): 30-48. doi: 10.3109/1040841X.2012.754401
21. Sehgal I.S., Choudhary H., Dhooria S., et al. Prevalence of sensitization to Aspergillus flavus in patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis. Med. Mycol. 2019; 57: 270-6. doi.org/10.1093/mmy/myy012
22. Rosenberg M., Patterson R., Mintzer R., et al. Clinical and immunologic criteria for the diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Ann. Intern. Med 1977; 86: 405-14. doi.org/10.7326/0003-4819-86-4-405
23. Stevens D.A., Moss R.B., Kurup V.P., et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis-state of the art: Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference. Clin. Infect. Dis 2003; 37 (suppl 3): S225-64. doi.org/10.1086/376525
24. Agarwal R., Maskey D., Aggarwal A.N., et al. Diagnostic performance of various tests and criteria employed in allergic bronchopulmonary aspergillosis: A latent class analysis. PLoS One. 2013; 8: e61105. doi.org/ 10.1371/j ournal .pone.0061105
25. Oguma T., Taniguchi M., Shimoda T., et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in Japan: a nationwide survey. Allergol. Int. 2018; 67: 7984. doi.org/10.1016/j.alit.2017.04.011
26. Agarwal R., Gupta D., Aggarwal A.N., et al. Clinical significance of hyper-attenuating mucoid impaction in allergic bronchopulmonary aspergillosis: an analysis of 155 patients. Chest. 2007; 132: 1183-90. doi.org/10.1378/chest.07-0808
27. Rick E.M., Woolnough K., Pashley C.H., Wardlaw A.J. Allergic fungal airway disease. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2016; 26: 344-54. doi.org/10.18176/jiaci.0122
28. Agarwal R., Sehgal I.S., Muthu V., et al. Revised ISHAM-ABPA working group clinical practice guidelines for diagnosing, classifying and treating allergic bronchopulmonary aspergillosis/mycoses. Eur. Respir. J. 2024; 63 (4): 2400061. doi.org/10.1183/13993003.00061-2024
29. KoushaM., Tadi R., Soubani A.O. Pulmonary aspergillosis: a clinical review. Eur. Respir. Rev. 2011; 20 (121): 15674. doi.org/10.1183/09059180.00001011
30. Shah A., Panjabi C. Allergic aspergillosis of the respiratory tract. Eur. Respir. Rev. 2014; 23 (131): 8-29. doi.org/10.1183/09059180.00007413
31. Agarwal R., Gupta D., Aggarwal A.N., et al. Clinical significance of decline in serum IgE levels in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Respir. Med. 2010; 104: 204-10. doi.org/10.1016/j.rmed.2009.09.005
32. Козлова Я.И., Фролова Е.В., Аак О.В. и др. Аллергический бронхолегочный аспергиллез: клинико-иммунологические взаимосвязи. Проблемы медицинской микологии. 2023; 25 (2): 126. [Kozlova Y.I., Frolova E.V., Aak O.V., et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: clinical and immunological relationships. Problems in Medical Mycology. 2023; 25 (2): 126. (In Russ.)].
33. Moss R.B. Treatment options in severe fungal asthma and allergic bronchopulmonary aspergillosis. Eur. Respir. J. 2014; 43: 1487-500. doi.org/10.1183/09031936.00139513
34. Agarwal R., Khan A., Aggarwal A.N., et al. Clinical relevance of peripheral blood eosinophil count in allergic bronchopulmonary aspergillosis. J. Infect. Public Health. 2011; 4: 235-43. doi.org/10.1016/j.jiph.2011.08.006
35. Kono Y., Tsushima K., Yamaguchi K., et al. The utility of galactomannan antigen in the bronchial washing and serum for diagnosing pulmonary aspergillosis. Respir. Med. 2013; 107: 1094-100. doi.org/10.1016/j.rmed.2013.04.007
36. Denning D.W., Park S., Lass-Florl C., et al. High-frequency triazole resistance found in nonculturable Aspergillus fumigatus from lungs of patients with chronic fungal disease. Clin. Infect Dis. 2011; 52: 1123-9. doi.org/10.1093/cid/cir179
37. Agarwal R., Dua D., Choudhary H., et al. Role of Aspergillus fumigatus-specific IgG in diagnosis and monitoring treatment response in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Mycoses. 2017; 60: 33. doi.org/10.1111/myc. 12541
38. Patterson K.C., StrekM.E. Diagnosis and treatment of pulmonary aspergillosis syndromes. Chest. 2014; 146: 135868. doi.org/10.1378/chest.14-0917
39. Agarwal R., Khan A., Aggarwal A.N., et al. Role of inhaled corticosteroids in the management of serological allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA). Intern. Med. 2011; 50: 855-60. doi.org/10.2169/internalmedicine.50.4665
40. Козлова Я.И., Фролова Е.В., Филиппова Л.В. и др. Аллергический бронхолегочный аспергиллез у больных бронхиальной астмой: результаты проспективного исследования. Терапевтический архив. 2017; 89 (8): 13-16. [Kozlova Ya.I., Frolova E.V., Filippova L.V., et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with asthma: Results of a prospective study. Therapeutic Archive. 2017; 89 (8): 13-6. (In Russ.)]. doi.org/10.17116/terarkh201789813-16
41. Singh Sehgal I., Agarwal R. Pulse methylprednisolone in allergic bronchopulmonary aspergillosis exacerbations. Eur. Respir. Rev. 2014; 23: 149-52. doi.org/10.1183/09059180.00004813
42. Agarwal R., Aggarwal A.N., Dhooria S., et al. A randomised trial of glucocorticoids in acute-stage allergic bronchopulmonary aspergillosis complicating asthma. Eur. Respir. J. 2016; 47: 490-8. doi.org/10.1183/13993003.01475-2015
43. Agarwal R. What is the current place of azoles in allergic bronchopulmonary aspergillosis and severe asthma with fungal sensitization. Expert. Rev. Respir. Med. 2012; 6: 363-71. doi.org/10.1586/ers.12.35
44. Agarwal R., Dhooria S., Singh Sehgal I., et al. A randomized trial of itraconazole vs prednisolone in acute-stage allergic bronchopulmonary aspergillosis complicating asthma. Chest. 2018; 153: 656-64. doi.org/10.1016/j.chest.2018.01.005
45. Chishimba L., Niven R.M., Cooley J., Denning D.W. Voriconazole and posaconazole improve asthma severity in allergic bronchopulmonary aspergillosis and severe asthma with fungal sensitization. J. Asthma. 2012; 49: 423-33. doi.org/10.3109/02770903.2012.662568
46. Jacobs S.E., Saez-Lacy D., Wynkoop W., Walsh T.J. Successful treatment of allergic bronchopulmonary aspergillosis with isavuconazole: Case report and review of the literature. Open Forum Infect Dis. 2017; 4: ofx040. doi.org/10.1093/ofid/ofx040
47. Agarwal R., Sehgal I.S., Dhooria S., Aggarwal A.N. Challenging cases in fungal asthma. Med Mycol. 2019; 57: S110-7. doi.org/10.1093/mmy/myy063
48. Wardlaw A., Howarth P.H., Israel E., et al. Fungal sensitization and its relationship to mepolizumab response in patients with severe eosinophilic asthma. Clin. Exp. Allergy. 2020; 50 (7): 869-872. doi: 10.1111/cea.13680
49. Altman M.C., Lenington J., Bronson S., Ayars A.G. Combination omalizumab and mepolizumab therapy for refractory allergic bronchopulmonary aspergillosis. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2017; 5: 1137-9. doi.org/10.1016/j.jaip.2017.01.013
50. Soeda S., Kono Y., Tsuzuki R., et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis successfully treated with benrali-zumab. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2019; 7: 1633-5. doi.org/10.1016/j.jaip.2018.11.024
Поступила в редакцию журнала 14.09.24 Принята к печати 05.10.24
