CC BY
0
Таблица 1. Характеристика групп по возрасту манифестации
Показатель Общая популяция Манифестация СД1 <7 лет Манифестация СД1 >7 лет Уровень р
n 885 472 413
Возраст, лет 10,8 [7,2; 14] 7,5 [5,1; 10,8] 13,2 [11,1; 15,6] <0,001
Пол (муж/жен), n (%) 464/422 (52/48) 249/223 (53/47) 215/198 (52/48) 0,836
Длительность диабета, лет 2,5 [1,2; 5,3] 3[1,4; 6,7] 2,2 [1,1; 4,1] <0,001
Возраст манифестации, лет 6,6 [3,7; 9,6] 3,9[2,4; 5,4] 9,8 [8,4; 12,1] <0,001
SDS ИМТ 0,3 [-0,5; 0,9] 0,3[-0,3; 0,8] 0,3 [-0,6; 0,9] 0,464
GAD* АТ+, n (%) 80 (59) 27 (48) 53 (67) 0,028
IA-2* АТ+, n (%) 131 (57) 52 (52) 79 (62) 0,0141
ZnT8* АТ+, n (%) 78 (60) 24 (44) 54 (71) 0,002
Уровень HbA1c, % 7,7 [6,9; 8,7] 7,7 [6,9; 8,5] 7,6 [6,7; 8,9] 0,973
С-пептид, нг/мл 0,1 [0; 0,4] 0 [0; 0,2] 0,3 [0; 0,9] <0,001
Примечание. данные предоставлены в виде Me [Q1; Q3] или в виде n (%). Для сравнения групп использован критерий Манна-Уитни. СД1 — сахарный диабет 1 типа; SDS ИМТ — стандартное отклонение индекса массы тела; GAD АТ — антитела к глутаматдекарбоксилазе; IA-2 АТ — антитела к тирозинфосфатазе; ZnT8 АТ — антитела к транспортеру цинка 8; HbA1c — гликированный гемоглобин. ^Участники с длительностью СД1 менее 3 лет.
Таблица 2. Связь Н1_А-генов с возрастом манифестации сахарного диабета 1 типа
Манифестация СД1 <7 лет n=474 Манифестация СД1 >7 лет n=417 P
Генотипы и гаплотипы по аллеям генов HLA II класса
Предрасполагающие
DR3-DQ2/DR4-DQ8 27,5% (23,7-31,7) 21,5% (17,8-25,8) 0,039
DR4-DQ8/ DR4-DQ8 4,2% (2,7-6,5) 4,8% (3,1-7,4) 0,665
DR3-DQ2/DR1 3,6% (2,2-5,7) 4,4% (2,7-6,8) 0,564
DR3-DQ2/ DR3-DQ2 5,5% (3,8-8,0) 4,6% (2,9-7,1) 0,540
DR4-DQ8/X 23,7% (20,1-27,8) 27,4% (23,3-31,9) 0,216
DR3-DQ2/X 16,3% (13,2-19,9) 14,5% (11,4-18,3) 0,464
DR4-DQ8 64,0% (59,6-68,2) 63,9% (59,2-68,4) 0,985
DR3-DQ2 55,3% (50,8-59,7) 46,7% (42,0-51,6) 0,011
Протекторные
DR4/DR13 или DR15 0,8% (0,2-2,2) 2,2% (1,1-4,2) 0,100
DR1 19,1% (15,8-22,9) 24,9% (21,0-29,3) 0,035
DR4-DQ7 6,8% (4,8-9,4) 6,1% (4,1-8,8) 0,661
DR13 или DR15 1,5% (0,7-3,1) 2,7% (1,4-4,8) 0,215
DR8 5,7% (3,9-8,2) 5,3% (3,5-8,0) 0,798
Аллели генов HLA I класса
Предрасполагающие
B*39:06 2,7% (1,4-5,0) 2,8% (1,3-5,5) 0,937
A*24:02 35,6% (30,9-40,6) 24,1% (19,5-29,4) 0,002
A*02:05 3,2% (1,8-5,6) 1,4% (0,4-3,7) 0,130
C*06:02 19,9% (16,2-24,3) 16,4% (12,6-21,2) 0,249
A*02:01 52,0% (46,9-57,1) 54,9% (49,1-60,6) 0,464
B*18:01 19,7% (15,9-24,0) 19,2% (15,1-24,2) 0,886
A*03:01 25,1% (20,9-29,7) 23,4% (18,9-28,7) 0,627
Протекторные
B*44:03 4,3% (2,6-6,9) 3,1% (1,6-6,0) 0,439
Примечание. Данные представлены как % и 95% доверительный интервал. Для сравнения частот в каждой изучаемой группе использовались статистика х2. DR3-DQ2 — DRB1*03-DQA1*05:01-DQB1*02:01; DR4-DQ8 — DRB1*04-DQA1*03:01-DQB1*03:02; DR4-DQ7 — DRB1*04-DQA1_03-DQB1_03:01; DR1 — DRB1*01-DQA1*01-DQB1*05:01; DR13 — DRB1*13-DQA1*01:03-DQB1*06:03; DR15 — DRB1*15-DQA1*01:03-DQB1*06:03 или DRB1*15-DQA1*01:02-DQB1*06:02; DR8 — DRB1*08-DQA1*04:01-DQB1*04:02;Х — любой гаплотип за исключением DR3-DQ2 или DR4-DQ8.
В отношении генов НЬД I класса в группе с манифестацией <7 лет была большая частота предрасполагающего гаплотипа A*24:02 (35,6%(30,9-40,6) против 24,1% (19,5-29,4)), других различий в предрасполагающих и протекторных генах отмечено не было.
Распределение ИЬД-генов в зависимости от уровня
С-пептида
В табл. 3 представлен анализ частот НЬД-генов в зависимости от уровня секреции С-пептида, непосредственно и с учетом возраста манифестации и длительности СД1. Различий в частоте предрасполагающих Р^РО генотипов между группами не было. В то же время у пациентов с уровнем С-пептида <0,1нг/мл после коррекции на возраст манифестации и длительность СД1 частота гаплотипа DRB1*04-DQA1*03:01-DQB1*03:02 была выше (65,7% (61,7-69,5) против 60,8% (55,5-65,9)).
Также у пациентов с уровнем С-пептида <0,1 нг/мл реже встречался протекторный генотип DRB1*04-DQA1*03:01-DQB1*03:02/DRB1*15-DQA1*01:03-DQB1*06:03 или DRB1*13-DQA1*01:03-DQB1*06:03 (0,7% (0,2-1,9) против 2,7% (1,3-5,1)), однако после коррекции на возраст манифестации и длительность СД1 данная связь отсутствовала. В то же время отдельно частота протекторного гаплотипа DRB1*15-DQA1*01:03-DQB1*06:03 или DRB1*13-DQA1*01:03-DQB1*06:03 была значимо выше у пациентов с остаточной секрецией С-пептида (3,3% (1,8-5,8) против 1,3% (0,6-2,6)), как с коррекцией на возраст манифестации и длительность СД1 так и без нее.
В отношении НЬД I класса у пациентов с уровнем С-пептида <0,1 нг/мл после коррекции на возраст манифестации и длительность СД1 отмечалась большая частота гаплотипа B*18:01 (20,9% (17,3-25,0) против 16,9% (12,5-22,4)).
Таблица 3. Связь Н1_Д-генов с уровнем С-пептида с коррекцией на возраст манифестации и длительность СД1
С-пептид <0,1 нг/мл n=335 С-пептид>0,1 нг/мл n=370 P P*
Генотипы и гаплотипы по аллеям генов HLA II класса
Предрасполагающие
DR3-DQ2/DR4-DQ8 26,7% (23,2-30,6) 22,0% (17,9-26,7) 0,066 0,390
DR4-DQ8/DR4-DQ8 4,5% (3,0-6,6) 4,5% (2,7-7,3) 0,941 0,670
DR3-DQ2/DR1 4,3% (2,9-6,4) 3,6% (2,0-6,2) 0,813 0,797
DR3-DQ2/ DR3-DQ2 5,8% (4,1-8,1) 3,9% (2,2-6,5) 0,267 0,455
DR4-DQ8/X 25,3% (21,8-29,1) 25,2% (20,9-30,1) 0,669 0,108
DR3-DQ2/X 15,3% (12,6-18,6) 16,0% (12,5-20,3) 0,386 0,128
DR4-DQ8 65,7% (61,7-69,5) 60,8% (55,5-65,9) 0,065 0,040
DR3-DQ2 54,0% (49,8-58,1) 47,5% (42,2-52,8) 0,109 0,907
Протекторные
DR13 или DR15 0,7% (0,2-1,9) 2,7% (1,3-5,1) 0,022 0,092
DR1 22,4% (19,1-26,0) 21,1% (17,0-25,7) 0,613 0,511
DR4-DQ7 6,0% (4,2-8,3) 7,1% (4,8-10,4) 0,335 0,368
DR13, DR15 1,3% (0,6-2,6) 3,3% (1,8-5,8) 0,019 0,047
DR8 4,9% (3,3-7,0) 6,5% (4,3-9,7) 0,515 0,758
Аллели генов HLA I класса
Предрасполагающие
B*39:06 3,2% (1,9-5,4) 1,8% (0,5-4,6) 0,22 0,095
A*24:02 32,0% (27,8-36,6) 27,6% (22,1-33,7) 0,253 0,730
A*02:05 2,8% (1,5-4,9) 1,8% (0,5-4,6) 0,220 0,851
C*06:02 18,3% (15,0-22,3) 18,7% (14,1-24,3) 0,566 0,681
A*02:01 51,3% (46,6-56,0) 57,3% (50,8-63,6) 0,394 0,230
B*18:01 20,9% (17,3-25,0) 16,9% (12,5-22,4) 0,521 0,026
A*03:01 25,5% (21,6-29,8) 22,2% (17,3-28,1) 0,253 0,633
Протекторные
B*44:03 3,7% (2,3-6,0) 4,0% (2,0-7,5) 0,788 0,386
Примечание. Данные представлены как % и 95% доверительный интервал. Для сравнения частот в каждой изучаемой группе использовались статистика х2.
^Корректировка на конфаундеры [длительность диабета, возраст манифестации СД1] была выполнена с использованием логистической регрессии. Сокращения: DR3-DQ2 — DRB1*03-DQA1*05:01-DQB1*02:01; DR4-DQ8 — DRB1*04-DQA1*03:01-DQB1*03:02; DR4-DQ7 — DRB1*04-DQA1_03-DQB1_03:01; DR1 — DRB1*01-DQA1*01-DQB1*05:01; DR13 — DRB1*13-DQA1*01:03-DQB1*06:03; DR15 — DRB1*15-DQA1*01:03-DQB1*06:03 или DRB1*15-DQA1*01:02-DQB1*06:02; DR8 — DRB1*08-DQA1*04:01-DQB1*04:02;Х — любой гаплотип за исключением DR3-DQ2 или DR4-DQ8.
Таблица 4. Связь HLA-генов с уровнем антител к GAD, IA2, ZnT8 у пациентов с длительностью сахарного диабета 1 типа менее 3 лет с коррекцией на возраст манифестации и длительность заболевания
HLA-гены GAD АТ+ n=80 GAD AT-n=55 p p*
DR3-DQ2 SS,0% (44,1-6S,4) 34,S% (23,3-47,S) 0,019 0,03
IA-2 AT+ IA-2 AT-
n=131 n=97
DR4-DQ8 64,9% (S6,4-72,S) 41,2% (32,0-S1,2) <0,001 0,002
DR4-DQ8/X 2S,2% (21,2-36,S) 16,S% (10,3-2S,2) 0,03S 0,037
ZnT8 AT+ ZnT8 AT-
n=78 n=52
DR4-DQ8/X 33,3% (23,S-44,4) 1S,4% (7,7-27,S) 0,023 0,01S
Примечание. Данные представлены как % и 95% доверительный интервал. Для сравнения частот в каждой изучаемой группе использовались статистика х2.
^Корректировка на конфаундеры [длительность диабета, возраст манифестации СД1] была выполнена с использованием логистической регрессии. Сокращения: DR3-DQ2 — DRB1*03-DQA1*05:01-DQB1*02:01; DR4-DQ8 — DRB1*04-DQA1*03:01-DQB1*03:02; DR1 — DRB1*01-DQA1*01-DQB1*05:01; DR15 — DRB1*15-DQA1*01:03-DQB1*06:03 или DRB1*15-DQA1*01:02-DQB1*06:02; Х — любой гаплотип за исключением DR3-DQ2 или DR4-DQ8.
Ассоциация HLA-генов с аутоантителами
Статистически значимые ассоциации с коррекцией на возраст манифестации и длительность СД1, между HLA-генами и АТ к GAD, IA-2, ZnT8 представлены в табл. 4.
Наличие GADA было связано с большей частотой гаплотипа DRB1*03-DQA1*05:01-DQB1*02:01 (55,0% (44,1-65,4) против 34,5% (23,3-47,8)) независимо от другого DR-DQ аллеля, в том числе после коррекции на возраст манифестации и длительность СД1.
Наличие IA-2A было связано с большей частотой предрасполагающего генотипа DRB1*04-DQA1*03:01-DQB1*03:02, как независимо от другого DR-DQ аллеля (64,9% (56,4-72,5) против 41,2% (32,0-51,2)), так и при исключении других основных предрасполагающих аллелей DR3/4 (28,2% (21,2-36,5) против 16,5% (10,3-25,2)).
Наличие ZnT8 АТ было ассоциировано с большей частотой предрасполагающего гаплотипа DRB1*04-DQA1*03:01-DQB1*03:02 (33,3% (23,8-44,4) против 15,4% (7,7-27,8)), независимо от другого DR-DQ аллеля.
Обсуждение
Среди всех генов, ассоциированных с СД1, генетическая связь с HLA является наиболее сильной. При этом генетические характеристики индивидуума могут определять клиническую картину и возраст манифестации заболевания. В нашем исследовании проведена оценка взаимосвязи генов HLA с возрастом манифестации, степенью остаточной секреции инсулина и наличием островковых АТ.
По нашим данным, раннее начало заболевания в дошкольном возрасте связано с наличием генотипа DRB1*03-DQA1*05:01-DQB1*02:01/DRB1*04-DQA1*03:01-DQB1*03:02, который имеет наибольший эффект, предрасполагающий к развитию СД1 [5]. В основном связь этого генотипа с дошкольным возрастом манифестации реализовалась за счет гаплотипа DRB1*03-DQA1*05:01-DQB1*02:01, так как нами не отмечено независимой связи аллеля DRB1*04-DQA1*03:01-DQB1*03:02 с возрастом манифестации. В европейской популяции лица с более ранним возрастом манифестации СД1 также имеют более высокую частоту предрасполагающего генотипа
DRB1*03-DQA1*05:01-DQB1*02:01/DRB1*04-DQA1*03:01-DQB1*03:02, но и более низкую частоту защитного DRB1*15:01-DQB1*06:02 и DRB1*07:01-DQB1*03:03 гаплоти-пов, чем у лиц с более старшим возрастом начала заболевания [6]. В азиатской популяции у пациентов с дебютом СД1 во взрослом возрасте была более низкая частота генотипов высокого риска DR3/DR4 и DR3/DR9 [7].
В нашей работе среди протекторных гаплотипов обратная связь с возрастом манифестации СД1 была показана только в отношении гаплотипа DRB1*01-DQA1*01-DQB1*05:01. По данным «Type 1 Diabetes Genetics Consortium (T1DGC)», данный гаплотип имеет умеренный протекторный эффект в отношении развития СД1 в европейской популяции [10].
В отношении генов HLA I класса в нашей работе возраст манифестации в дошкольном возрасте определялся наличием предрасполагающего к СД1 гапло-типа A*24:02. По данным исследований в европейских и азиатских популяциях, гаплотип A*24:02 связан с повышенным риском развития СД1 [11, 12]. Кроме того, имеются данные, что A*24:02 связан с ранней и полной деструкцией бета-клеток [13, 14] и более ранним началом СД1 [15, 16].
Считается, что в более раннем возрасте течение СД1 имеет более «агрессивный» характер, с быстрым прогрессированием болезни с начальных проявлений до клинической стадии и более редким возникновением ремиссии СД1 — «медового месяца» [17]. Основным показателем, определяющим клиническое течение СД1, является остаточная секреция инсулина, определяемая по уровню С-пептида. В связи с этим нами была изучена взаимосвязь HLA-генов с уровнем секреции С-пептида. Учитывая, что уровень секреции зависит от длительности и возраста манифестации СД1 [18], при оценке нами была проведена коррекция на эти факторы. По нашим данным, после учета влияния возраста начала и длительности заболевания отсутствие остаточной секреции С-пепти-да было связано с наличием предрасполагающих к СД1 гаплотипов DRB1*04-DQA1*03:01-DQB1*03:02 и B*18:01. В то же время наличие остаточной секреции С-пепти-да было связано с наличием протекторного гаплотипа
DRB1*15-DQA1*01:03-DQB1*06:03 или DRB1*15-DQA1*01:02-DQB1*06:02. Таким образом, по нашим данным, дошкольный возраст манифестации СД1 и отсутствие остаточной секреции С-пептида связаны с разными HLA-генами. Это может указывать на то, что более ранняя манифестация СД и быстрое прогрессирование болезни в детском возрасте является не только результатом более быстрого снижения остаточной секреции инсулина, но и меньшей изначальной бета-клеточной массой или структурными и функциональными дефектами бета-клетки у детей дошкольного возраста, как предполагалось ранее [19].
После учета влияния возраста манифестации и длительности СД1 мы обнаружили, что DRB1*04-DQA1*03:01-DQB1*03:02 был связан с наличием IA-2 и ZnT8 АТ, что согласуется с более ранними выводами [20, 21]. Предыдущие исследования показали, что ZnT8A и IA-2A являются индикаторами более выраженного островкового аутоиммунитета и более быстрого прогрессирования заболевания, которое обычно проявляется ближе к клинической стадии СД1 [20, 22]. Также в нашем исследовании GAD АТ были связаны с предрасполагающим гаплотипом DRB1*03-DQA1*05:01-DQB1*02:01. Ранее уже было показано, что DR3 связан с GADA.
Значение связи определенных HLA-генов с АТ может определяться различными этиологическими и патогенетическими механизмами формирования аутоим-муного процесса при СД1. При этом, как показано недавними исследованиями, антиген-специфическая иммунотерапия может быть наиболее эффективной при нацеливании на специфический HLA-гаплотип/ал-лель, связанный с толерантным антигеном [23]. Кроме того, эффективность неспецифической иммунотерапии, вероятно, также определяется наличием определенных HLA-гено-/гаплотипов и островковых АТ с лучшей чувствительностью при наличии HLA-DR4 и отсутствии HLA-DR3, а также отсутствии АТ ZnT8 [24]. Все это указывает на перспективность изучения HLA-аллелей в связи с их эффектами на иммуномодулирующую терапию.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
На достаточной выборке детей с СД1 в российской популяции нами установлены предрасполагающие
и протекторные HLA-гаплотипы I и II класса, связанные с манифестацией СД1 в дошкольном возрасте и резервной функцией бета-клеток. Показана взаимосвязь наличия островковых АТ с предрасполагающими DR3/DR4 гаплотипами, что может определять различные механизмы формирования и течения аутоиммунного процесса.
Изучение характеристик генетического профиля HLA генов в зависимости от возраста манифестации СД1, степени остаточной секреции инсулина и специфических островковых АТ может улучшить понимание гетерогенности заболевания и особенностей его развития в различном возрасте, а также сформировать задел для персонализированной иммуномодулирующей терапии.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источники финансирования. Исследование выполнено в рамках исполнения государственного задания № 123021000040-9.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.
Участие авторов. Лаптев Д.Н. — концепция и дизайн исследования, набор материала, написание и редактирование текста, получение, анализ, статистическая обработка и интерпретация полученных данных; Еремина И.А. — концепция и дизайн исследования, набор материала, написание и редактирование текста, получение, анализ, статистическая обработка и интерпретация полученных данных; Шубина Е.С. — концепция и дизайн исследования, набор материала, написание и редактирование текста, получение, анализ, статистическая обработка и интерпретация полученных данных; Янкевич Т.Э. — концепция и дизайн исследования, набор материала, написание и редактирование текста, получение, анализ, статистическая обработка и интерпретация полученных данных; Сечко Е.А. — набор материала, редактирование текста; Гончарова Н.А. — концепция и дизайн исследования, набор материала, написание текста, получение, анализ, статистическая обработка и интерпретация полученных данных; Петеркова В.А. — концепция и дизайн исследования, редактирование текста.
Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Romanenkova EM, Zufarova IM, Sorokin DY, et al. Islet autoantibodies and residual beta-cell function in children with type 1 diabetes depending on age of manifestation. Diabetes Mellit. 2023;26(3):204-212. doi: https://doi.org/10.14341/DM12955
2. ElSayed NA, Aleppo G, Aroda VR, et al. 2. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Care in Diabetes—2023. Diabetes Care. 2023;46(Supplement_1):S19-S40. doi: https://doi.org/10.2337/dc23-S002
3. Carré A, Richardson SJ, Larger E, Mallone R. Presumption of guilt for T cells in type 1 diabetes: lead culprits or partners in crime depending on age of onset? Diabetologia. 2021;64(1):15-25. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-020-05298-y
4. Battaglia M, Ahmed S, Anderson MS, et al. Introducing
the Endotype Concept to Address the Challenge of Disease Heterogeneity in Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2020;43(1):5-12. doi: https://doi.org/10.2337/dc19-0880
5. Noble JA, Erlich HA. Genetics of Type 1 Diabetes. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012;2(1):a007732-a007732. doi: https://doi.org/10.1101/cshperspect.a007732
6. Inshaw JRJ, Cutler AJ, Crouch DJM, Wicker LS, Todd JA. Genetic variants predisposing most strongly to type 1 diabetes diagnosed under age 7 years lie near candidate genes that function
in the immune system and in pancreatic B-cells. Diabetes Care. 2020. doi: https://doi.org/10.2337/dc19-0803
7. Ren W, Yang D, Jiang Z, et al. Adult-onset type 1 diabetic patients with less severe clinical manifestation have less risk DR-DQ genotypes than childhood-onset patients. Diabetes Metab Res Rev. 2021;37(1). doi: https://doi.org/10.1002/dmrr.3357
8. Redondo MJ, Geyer S, Steck AK, et al. A Type 1 Diabetes Genetic Risk Score Predicts Progression of Islet Autoimmunity and Development of Type 1 Diabetes
in Individuals at Risk. Diabetes Care. 2018;41(9):1887-1894. doi: https://doi.org/10.2337/dc18-0087
9. Seabold S, Perktold J. Statsmodels: Econometric and Statistical Modeling with Python. In: Proceedings of the 9th Python in Science Conference. ; 2010:92-96. doi: https://doi.org/10.25080/Majora-92bf1922-011
10. Sharp SA, Rich SS, Wood AR, et al. Development and Standardization of an Improved Type 1 Diabetes Genetic Risk Score for Use
in Newborn Screening and Incident Diagnosis. Diabetes Care. 2019;42(2):200-207. doi: https://doi.org/10.2337/dc18-1785
11. Noble JA, Valdes AM, Varney MD, et al. HLA Class I and Genetic Susceptibility to Type 1 Diabetes. Diabetes. 2010;59(11):2972-2979. doi: https://doi.org/10.2337/db10-0699
12. Zhang J, Zhao L, Wang B, et al. HLA -A*33- DR 3 and A*33- DR 9 haplotypes enhance the risk of type 1 diabetes in Han Chinese. J Diabetes Investig. 2016;7(4):514-521. doi: https://doi.org/10.1111/jdi.12462
13. Koskinen MK, Mikk M-L, Laine A-P, et al. Longitudinal Pattern of FirstPhase Insulin Response Is Associated With Genetic Variants Outside the Class II HLA Region in Children With Multiple Autoantibodies. Diabetes. 2020;69(1):12-19. doi: https://doi.org/10.2337/db19-0329
14. Nakanishi K, Inoko H. Combination of HLA-A24, -DQA1*03,
and -DR9 Contributes to Acute-Onset and Early Complete ß-Cell Destruction in Type 1 Diabetes. Diabetes. 2006;55(6):1862-1868. doi: https://doi.org/10.2337/db05-1049
15. Inshaw JRJ, Cutler AJ, Crouch DJM, Wicker LS, Todd JA. Genetic variants predisposing most strongly to type 1 diabetes diagnosed under age 7 years lie near candidate genes that function in
the immune system and in pancreatic B-cells. Diabetes Care. 2020. doi: https://doi.org/10.2337/dc19-0803
16. Nejentsev S, Howson JMM, Walker NM, et al. Localization of type 1 diabetes susceptibility to the MHC class I genes HLA-B and HLA-A. Nature. 2007;450(7171):887-892. doi: https://doi.org/10.1038/nature06406
17. Besser REJ, Bell KJ, Couper JJ, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: Stages of type 1 diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2022;23(8):1175-1187.
doi: https://doi.org/10.1111/pedi.13410
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
Romanenkova EM, Eremina IA, Titovich EV, et al. C-peptide
levels and the prevalence of islets autoantibodies in children
with type 1 diabetes mellitus with different duration of
the disease. Diabetes mellitus. 2022;25(2):155-165. (In Russ.)
doi: https://doi.org/10.14341/DM12843
Roep BO, Thomaidou S, van Tienhoven R, Zaldumbide A. Type 1
diabetes mellitus as a disease of the ß-cell (do not blame
the immune system?). Nat Rev Endocrinol. 2021;17(3):150-161.
doi: https://doi.org/10.1038/s41574-020-00443-4
Gorus FK, Balti E V., Messaaoui A, et al. Twenty-Year Progression
Rate to Clinical Onset According to Autoantibody Profile,
Age, and HLA-DQ Genotype in a Registry-Based Group
of Children and Adults With a First-Degree Relative With
Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2017;40(8):1065-1072.
doi: https://doi.org/10.2337/dc16-2228
Vermeulen I, Weets I, Asanghanwa M, et al. Contribution of
Antibodies Against IA-2ß and Zinc Transporter 8 to Classification
of Diabetes Diagnosed Under 40 Years of Age. Diabetes Care.
2011;34(8):1760-1765. doi: https://doi.org/10.2337/dc10-2268
Ziegler AG, Rewers M, Simell O, et al. Seroconversion to
Multiple Islet Autoantibodies and Risk of Progression
to Diabetes in Children. JAMA. 2013;309(23):2473.
doi: https://doi.org/10.1001/jama.2013.6285
Hannelius U, Beam CA, Ludvigsson J. Efficacy of GAD-alum
immunotherapy associated with HLA-DR3-DQ2 in recently
diagnosed type 1 diabetes. Diabetologia. 2020;63(10):2177-2181.
doi: https://doi.org/10.1007/s00125-020-05227-z
Herold KC, Bundy BN, Long SA, et al. An Anti-CD3 Antibody,
Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes. N Engl J Med.
2019. doi: https://doi.org/10.1056/nejmoa1902226
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]
"Гончарова Наталья Андреевна [Natalia A. Goncharova]; адрес: Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0009-0001-9765-868X; eLibrary SPIN: 7768-2745; e-mail: [email protected]
Лаптев Дмитрий Никитич, д.м.н. [Dmitry N. Laptev, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4316-8546; ResearcherID: 0-1826-2013; Scopus Author ID: 24341083800; eLibrary SPIN: 2419-4019; e-mail: [email protected] Еремина Ирина Александровна, к.м.н. [Irina A. Eremina, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7021-1151; ResearcherID: S-3979-2016; Scopus Author ID: 6701334405; eLibrary SPIN: 9411-4710; e-mail: [email protected] Шубина Екатерина Сергеевна, к.б.н. [Jekaterina S. Shubina, PhD in Biology];
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4383-7428; Scopus Author ID: 57817222400; eLibrary SPIN: 7994-9637; e-mail: [email protected]
Янкевич Татьяна Эдуардовна, к.м.н. [Tatjana E. Yankevich, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0603-3394; ResearcherID: 57221439561; eLibrary SPIN: 1841-7970; e-mail: [email protected] Сечко Елена Александровна, к.м.н. [Elena A. Sechko, PhD]; ORCID https://orcid.org/0000-0002-8181-5572; ResearcherID: S-4114-2016; Scopus Author ID: 55880018700; eLibrary SPIN: 4608-5650; e-mail: [email protected] Петеркова Валентина Александровна, д.м.н., профессор, академик РАН [Valentina A. Peterkova, PhD, Professor, Academician of Russian Academy of Medical Sciences]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5507-4627; eLibrary SPIN: 4009-2463; e-mail: [email protected]
ЦИТИРОВАТЬ:
Лаптев Д.Н., Еремина И.А., Шубина Е.С., Янкевич Т.Э., Сечко Е.А., Гончарова Н.А., Петеркова В.А. Аллельные варианты генов главного комплекса гистосовместимости у детей с сахарным диабетом 1 типа, заболевших в дошкольном возрасте // Сахарный диабет. — 2024. — Т. 27. — №4. — С. 313-320. doi: https://doi.org/10.14341/DM13101
TO CITE THIS ARTICLE:
Laptev DN, Eremina IA, Shubina ES, Yankevich TE, Sechko EA, Goncharova NA, Peterkova VA. Allelic variants of genes of the main histocompatibility complex in children with type 1 diabetes mellitus who became ill at preschool age. Diabetes Mellitus. 2024;27(4):313-320. doi: https://doi.org/10.14341/DM13101
ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ТИПОВ МОРУ ДИАБЕТА ПО ДАННЫМ ФЕДЕРАЛЬНОГО РЕГИСТРА САХАРНОГО ДИАБЕТА
© КВ. Русяева*, И.В. Кононенко, O.K. Викулова, M.A. Исаков, М.В. Шестакова, H.r. Мокрышева
ГНЦ РФ ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии», Москва
ОБОСНОВАНИЕ. Молекулярно-генетические исследования (МГИ) становятся более доступными, что улучшило диагностику моногенных форм сахарного диабета (СД). Среди них наиболее распространен диабет «зрелого типа» у молодых — MODY. Большинство исследований MODY проводились среди детей и посвящены клиническим проявлениям и генетическим особенностям MODY. Однако диагностика MODY возможна в возрасте >18 лет. Федеральный регистр сахарного диабета (ФРСД) — уникальная база данных, содержащая информацию о пациентах с MODY, что позволит оценить ведение таких больных в реальной клинической практике.
ЦЕЛЬ. Проанализировать клинические особенности дебюта СД, состояния углеводного обмена, осложнения и саха-роснижающую терапию (СТ) у пациентов с основными типами MODY на основании данных ФРСД. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Одномоментное сравнительное исследование с ретроспективным анализом данных. Включены все пациенты, у которых по состоянию на 01.06.2023 г. указан тип СД: «Генетические дефекты функции b-клеток (MODY1), (MODY2), (MODY3), (прочие MODY)». Указанный конкретный тип MODY рассматривался как результат проведенного МГИ. Непосредственные результаты МГИ в ФРСД не фиксируются.
РЕЗУЛЬТАТЫ. В исследование включено 640 пациентов. Среди пациентов с указанными типами MODY 69,4% имели диагноз MODY2 (n=331), 18,2% (n=87) — MODY1, 12,4% (n=59) — MODY3. У 163 человек тип MODY не указан. MODY диагностировался в возрасте до 18 лет у 71,4% пациентов. Медиана возраста диагностики СД составила для MODY1 — 19 [13; 36], MODY2 — 10 [5; 15], MODY3 — 14 [11; 21] лет. Длительность наблюдения — 6 [3; 9] лет. Только 61% пациентов с MODY2 получали монотерапию диетой, остальные — различную СТ. Препараты сульфонил-мочевины получали 45,8% пациентов с MODY3 и 14,1% с MODY1. Инсулинотерапия чаще назначалась при MODY1 и 3 (35,9 и 31,2%). Целевой уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) отмечался у 82% пациентов с MODY2 и 50,7% и 52,9% — с MODY1 и 3. С
Диабетические осложнения наблюдались у 6,04% пациентов с MODY2, 23,0% — с MODY1 и 22,0% — с MODY3. Диабетическая ретинопатия — у 5,75, 1,21 и 3,39% пациентов с MODY1, MODY2, MODY3 соответственно; диабетическая нефропатия — у 10,3, 2,11, 11,9%; диабетическая полинейропатия - у 14,9, 4,53, 15,3%.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Данные ФРСД позволили проанализировать распространенность, особенности течения основных типов MODY, характер и эффективность СТ в реальной клинической практике. Отражено отсутствие единых подходов в лечении MODY, часто необоснованное назначение инсулинотерапии, что наряду с ожидаемым увеличением количества пациентов с MODY указывает на необходимость разработки клинических рекомендаций по ведению данных пациентов.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет; диабет зрелого типа у молодых; MODY; диагностика; Федеральный регистр сахарного диабета.
CHARACTERISTICS OF PATIENTS WITH DIAGNOSIS OF MATURITY-ONSET DIABETES OF THE YOUNG, ACCORDING TO THE RUSSIAN DIABETES REGISTRY
© Nadezhda V. Rusyaeva*, Irina V. Kononenko, Olga K. Vikulova, Mikhail A. Isakov, Marina V. Shestakova, Natalya G. Mokrysheva
Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia
BACKGROUND: Molecular genetic testing (MGT) is increasingly accessible, improving diagnosis of monogenic diabetes (DM), particularly maturity-onset diabetes of the young (MODY). While most MODY research focuses on pediatric populations, diagnosis is possible after age 18. The Federal Diabetes Registry (FDR) offers unique insights into real-world management of MODY patients.
AIM: To analyze the clinical features of DM onset, carbohydrate metabolism, complications, and hypoglycemic therapy (HT) in patients with the main types of MODY based on the FDR data.
MATERIALS AND METHODS: A cross-sectional analysis of the FDR was conducted. All patients with registered MODY diagnoses (MODY-1, MODY-2, MODY-3, or other) as of June 1, 2023, were included. The specified MODY type was considered indicative of prior MGT. Direct MGT results are not recorded in the FDR.
RESULTS: The study included 640 patients. MODY2 was the most prevalent type (69.4%), followed by MODY1 (18.2%) and MODY3 (12.4%). The median age of DM diagnosis was 19 years for MODY1, 10 years for MODY2, and 14 years for MODY3. The majority of patients (71.4%) were diagnosed with MODY before the age of 18 years.
While 61% of MODY2 patients received monotherapy with diet, others received various ADT. Sulfonylureas were commonly prescribed for MODY3 patients (45.8%), and for a smaller portion of MODY1 patients (14.1%). Insulin therapy was more
© Endocrinology Research Centre, 2024_Received: 08.11.2023. Accepted: 28.05.2024_BY NC ND
frequent in MODY1 and 3 (35.9% and 31.2%, respectively). The target glycated hemoglobin level was achieved in 82% of MODY2 patients and in 50.7% and 52.9% of MODY1 and 3 patients, respectively.
Diabetic complications were observed in 6.04% of MODY2 patients, 23.0% of MODY1 patients, and 22.0% of MODY3 patients. Specific complications included diabetic retinopathy (5.75%, 1.21%, and 3.39% in MODY1, MODY2, and MODY3, respectively), diabetic nephropathy (10.3%, 2.11%, and 11.9%), and diabetic polyneuropathy (14.9%, 4.53%, and 15.3%). CONCLUSION: The FDR analysis revealed real-world practice patterns in MODY management, highlighting a lack of standardized treatment approaches and potentially unnecessary insulin use. These findings, coupled with an expected rise in MODY diagnoses, underscore the need for clinical guidelines for this population.
KEYWORDS: diabetes mellitus; maturity-onset diabetes of the young; MODY; diagnosis; Federal Diabetes Registry.
ОБОСНОВАНИЕ
Сахарный диабет (СД) «зрелого» типа у молодых или MODY (Maturity onset diabetes of the young) — это гетерогенная группа нарушений углеводного обмена, обусловленная гетерозиготными мутациями различных генов, ассоциированных с секрецией и/или действием инсулина, закладкой и развитием поджелудочной железы. Пациенты с MODY составляют как минимум 1-6,5% случаев СД у молодых людей [1-3].
Вслед за развитием технологий молекулярно-генети-ческих исследований (МГИ) в последние два десятилетия значительно возросло количество исследований, посвященных изучению MODY. Термин MODY был впервые использован в 1964 г., однако на тот момент были описаны лишь типичные признаки этого заболевания: молодой возраст дебюта, чувствительность к препаратам сульфонил-мочевины (ПСМ), аутосомно-доминантный тип наследования [4]. Лишь в 1992 г. Hattersley и соавт. была обнаружена связь MODY с мутацией гена глюкокиназы (GCK) [5], затем была открыта связь «инсулинонезависимого» СД с мутациями генов транскрипционных факторов — ядерных факторов гепатоцитов 1а и 4а (HNF1a, HNF4a) и других генов. Последним был открыт APPL1-MODY (MODY14) [6].
МГИ являются верифицирующим методом диагностики MODY, однако знание клинических особенностей заболевания необходимо для своевременного проведения данных исследований. Часто клиническая картина MODY расценивается как СД 1 типа (СД1) или СД 2 типа (СД2), что приводит к ошибкам в выборе сахароснижающей терапии (СТ).
Большая часть отечественных исследований посвящена изучению MODY у детей. Первое описание MODY в России принадлежит Институту детской эндокринологии ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии»: были описаны 13 пациентов с подтвержденным диагнозом MODY2 [7]. Позже были описаны случаи MODY6 (2016 г.) [8], MODY9 (2017 г.) [9], MODY10 (2022 г.) [10].
Так, в исследовании Кураевой Т.Л. и соавт. (2015 г.) [11] с целью дифференциальной диагностики типа СД МГИ было проведено обследование 169 детей с нарушениями углеводного обмена. Выявлено 62 пациента с MODY2 (36,7%) и 18 пациентов (10,7%) с MODY3 (соотношение равно 3,4:1).
В исследовании Сечко Е.А. и соавт. при обследовании 121 ребенка у 18 был диагностирован MODY [12], наглядно показан наследственный характер заболевания — нарушения углеводного обмена у одного из родителей выявлены в 94,5% случаев.
Особый интерес представляет исследование Зубко-вой Н.А., которое включало 312 пациентов в возрасте от 3 мес до 25 лет и 93 родственников без аутоантител к антигенам бета-клеток и с сохранной секрецией инсу-
лина. У 178 (57,1%) пробандов выявлены мутации в генах-кандидатах MODY (в генах GCK — 41,4%, HNF1A — 6,1%, HNF4A — 2,9%) [13].
Манифестация MODY, как правило, наблюдается в детском и подростковом возрасте, что требует проведения дифференциальной диагностики с СД1. Многолетний опыт диагностики и лечения MODY у детей накоплен благодаря реализации программы «Альфа-Эндо» [14]. Отсутствие симптомов острой декомпенсации углеводного обмена, отягощенный семейный анамнез, отсутствие антител к антигенам бета-клетки позволяет предположить у ребенка MODY и направить на МГИ. Кроме того, некоторые мутации генов ABCC8, KCNJ11, HNF4A, а по некоторым данным и HNF1A характеризуются неона-тальной гиперинсулинемической гипогликемией [15, 16] и в дальнейшем могут приводить к развитию MODY.
Полномасштабных исследований MODY у взрослых пациентов не так много. В 2017 г. Овсянниковой А.К. и соавт. проведено исследование 20 пациентов с клиническим диагнозом MODY, среди них выявлено 11 случаев MODY2, 2 случая MODY3, 1 случай MODY8 и 2 случая MODY12 [17]. В исследовании тех же авторов у 85 пациентов с фенотипом MODY2 диагноз был верифицирован с помощью МГИ лишь у 25 (29,4%) [18].
Хотя мутация, приводящая к нарушению углеводного обмена, наблюдается с рождения, диагностика СД (или преддиабета) происходит значительно позднее, иногда даже после 18 лет. Настороженность взрослых эндокринологов в отношении MODY гораздо ниже. Часто у взрослых родителей МГИ проводятся уже после подтверждения диагноза у ребенка. Переход ребенка из-под наблюдения детского эндокринолога во взрослую поликлинику в реальной клинической практике вызывает множество вопросов. Особого внимания заслуживают исследования, посвященные впервые диагностированным случаям MODY во время беременности [19, 20].
Федеральный регистр сахарного диабета (ФРСД) представляет собой уникальную базу данных о пациентах с СД, которые состоят на диспансерном учете в 87 регионах России, и содержит сведения, важные для оценки эпидемиологии, мониторирования лечения и развития осложнений СД. Численность пациентов с СД в ФРСД на 01.01.2023 г. составляет 4 962 762 человека (3,31% населения РФ). Из них 5,6%—это пациенты с СД1, 92,3%—пациенты с СД2, 2,1%— с другими типами СД [21]. Пациенты с MODY относятся к последней группе пациентов. Для их классификации в ФРСД имеется 4 рубрики: «MODY1», «MODY2», «MODY3», «прочие MODY». ФРСД позволяет не только провести одномоментный анализ пациентов с СД типа MODY, но и проследить динамику течения заболевания, оценить эффективность проводимой терапии и характер осложнений.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Провести анализ клинических особенностей дебюта СД, состояния углеводного обмена, распространенности осложнений и структуры СТ у пациентов с основными типами МОРУ на основании данных ФРСД.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Время и место проведения исследования
Место проведения исследования: ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.
Время проведения исследования: июнь-август 2023 г.
Дизайн исследования
Одномоментное исследование с ретроспективным анализом базы данных.
Изучаемая популяция
Пациенты с МОРУ, проживающие на территории РФ.
Способ формирования выборки
В исследование были включены все пациенты с диагнозом МОРУ, зарегистрированные в базе данных ФРСД по состоянию на 01.06.2023 г.
Методы
Отбор пациентов в ФРСД (https://www.sd.diaregistry. ги/) производился по фильтру «Другие типы диабета». Критериями отбора были следующие формулировки в поле «тип СД» карты регистра: «Генетические дефекты функции Ь-клеток (МОРУ-1)», «Генетические дефекты функции Ь-клеток (МОРУ-2)», «Генетические дефекты функции Ь-клеток (МОРУ-3)» или «Генетические дефекты функции Ь-клеток (прочие МОРУ)». Информация о результатах
Рисунок 1. Дизайн исследования.
Примечание. НЬА1с — гликированный гемоглобин; рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации; ЛПНП — липопротеиды низкой плотности; ЛПВП — липопротеиды высокой плотности.
