CC BY
26
ОРИГШАЛЬШ ДОСЛЩЖЕННЯ
/ORIGINAL RESEARCHES/
УДК 57.082.13:616.832-004.2-07 DOI: 10.22141/2224-0713.3.97.2018.133679
Негрич Н.О., Негрич Т.1.
AbBiBCbKHM на^ональний медичний умверситет iMeH Данила Галицького, м. Льв1в, Укра'на
Алгоритм використання комплексу лабораторних 6iOMapKepiB у хворих на розаяний склероз i3 дiагностичною та прогностичною метою
Резюме. Метою роботи було до^дити можливостi використання високовалiдних лабораторних 6ioMapKepie прирозаяному склерозi (РС), а такожрозробити структуру сучасного лабораторного алгоритму цього захворювання 1з врахуванням можливосmi як дiагносmики самого захворювання, так i його окремих особливостей за допомогою лабораторних бiомаркерiв. Mamepimu та методи. З метою по-шуку валiдних бiомаркерiв РС, вiдносно яких було здтснено як мтмум два незалежн до^дження, в яких рееструвались статистично значущi позитивн результати, було здшснено широкий огляд лтератури за перюд 2007—2017ротв. Для тдвищення вiрогiдносmi правильного дiагносmичного та прогностичного результату при РС нами був розроблений комплексний алгоритм 1з використанням цло'г' групи специфiчних лабораторних бiомаркерiв ie зазначенням iх дiагносmичноi та прогностичног сили. Результати. Для дiа-гностики РС, оцшки ризику трансформаци клтчно 1зольованого синдрому у РС, визначення акmивносmi та прогресування захворювання, а також оцшки ефекmивносmi терапи запропоновано конкретний алгоритм лабораторних mесmiв i-з застосуванням бiомаркерiв для кожног окремог групи. Для кожного тесту визначено межу високого та низькогоризи^в або встановлено статистично верифжовану вiдсiчну точку (cut-off point). Шдсумовування резульmаmiв mесmiв визначеног групи вiдображае загальний дiагносmичний i прогностичний результат. Висновки. Бльшсть бiомаркерiв РС не використовуеться в повсякденнт практиц лiкарiв-неврологiв через брак доведеноiвисоког валiдносmi цих mесmiв. Доа немае единог ^тчног ознаки або дiагносmичного тесту, достаттхдля самостшног й абсолютно точног дiагносmики РС. Основна частина бiомаркерiв здатна характеризувати лише групу хворих загалом, маючи низьк дiагносmичнi власmивосmi при застосуванш окремого тесту в конкретного пащента. Тому з метою тдвищення дiа-гностичног ефекmивносmi необхiдне використання комплексу специфiчних лабораторних бiомаркерiв. Це е прюритетним завданням на шляху впровадження iндивiдуалiзованоi медицини, що при РС дасть змогу прогнозуватиризик виникнення це недуги, абсолютно точно диференцювати РС вiд тшихзахворювань, правильно оцтити клЫчт особливосmi й обрати ефективний зааб лкування, а також прогнозувати перебк хвороби та появу небажаних побiчнихреакцш.
Ключовi слова: розаяний склероз; дiагносmика; бомаркери; лабораторний алгоритм
Вступ
Неухильне зростання та вдосконалення сучасних методiв дiагностики розшяного склерозу (РС) i3 вста-новленням чггких критерив сприяють правильному та своечасному розшзнаванню цього захворювання [1]. Од-нак дош середнш час вщ виникнення його перших симп-томiв до встановлення дiагнозу «ктшчно вiрогiдний РС
(КВРС)» становить деюлька роив. Так, при ретроспективному мультицентровому анал1з1 даних установили, що шсля 4,31 року спостереження КВРС вдалось шд-твердити лише в 59,5 % пащентав, яы мали первинний етзод невролопчно! симптоматики, типово! для РС [2].
Станом на сьогодш немае едино! ктшчно! ознаки або д1агностичного тесту, достатшх для абсолютно точ-
© «Ммнародний невролопчний журнал» / «Международный неврологический журнал» / «International Neurological Journal» («Mezdunarodnyj nevrologiceskij zurnal»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденци: Негрич Назар Олегович, кафедра неврологи, Львiвський нацюнальний медичний ушверситет iменi Данила Галицького, вул. Пекарська, 69, м. Львiв, 79010, УкраТна; факс: (032) 276-79-73; e-mail: [email protected]; конт. тел.: +38 (032) 260-10-55.
For correspondence: Nazar Negrych, Department of Neurology, Danylo Halytskyi Lviv National Medical University, Pekarska st., 69, Lviv, 79010, Ukraine; fax: (032) 276-79-73; e-mail: nazarnegrych@ gmail.com; phone: +38 (032) 260-10-55.
ного виявлення РС. Чинш критери дiагнозу (McDonald, 2017) передбачають одночасну наявнiсть невролопчних проявiв захворювання та визначених змш на магштно-резонанснiй томографи (МРТ) [3]. Однак для РС типо-ва рiзноманiтна, мультисимптомна клiнiчна картина, а результати МРТ часто е неспецифiчними, що призво-дить до значних труднощiв при диференцiацii цього захворювання вщ iнших. Саме тому ведеться невпинний пошук нових визначальних ознак (маркерiв) захворювання, що вщображаеться регулярним переглядом та доповненням наявних критерив дiагнозу РС. Так, зо-крема, проведення додаткового лабораторного тесту з визначенням олиоклональних смуг у лiкворi допомагае шдтвердити дiагноз РС при недостатнiх кшшчних чи радiологiчних критерiях та зменшити частоту псевдо-позитивних i псевдонегативних випадыв цього захворювання [3].
Дош РС залишаеться дiагнозом виключення iнших захворювань. З одного боку, це вимагае високого про-фесiоналiзму неврологiв та !х правильно! суб'ективно! iнтерпретацii клiнiчноi' симптоматики пацiентiв, а з ш-шого — стимулюе пошук об'ективних ознак-маркерiв.
Надважливу роль у розшзнаванш РС вiдводять об'ективним результатам МРТ. Проте МРТ як осно-вний радюлопчний метод мае цту низку недолiкiв при РС. Найвагомшими його недолiками е низьк прогнос-тичнi можливостi, брак чутливост та специфiчностi на початковому еташ розвитку захворювання, труднощi при визначенш типу перебiгу РС та ощнщ вiдповiдi на терапiю [4].
З огляду на те, що в патогенезi РС ключова роль выводиться iмунним (лабораторним) змiнам, ймовiрно, цi вiдxилення можна виявити за допомогою лабораторних тестiв. Бiльше того, за причинно-наслщковим зв'язком виявлення подiбниx змiн у лабораторних показниках повинно передувати виявленню наслiдкiв процесу де-мiелiнiзацi! — вогнищ на МРТ. Саме тому останшми де-сятилггтями особливий iнтерес становлять лабораторнi бюмаркери РС.
На сьогоднi серед ушх лабораторних бiомаркерiв при РС у критерiяx дiагнозу iмплементовано використан-ня лише тесту з визначення олиоклональних антитт у цереброспiнальнiй рiдинi та шдексу цих антитiл. Так, зпдно з переглянутими критерiями McDonald (2017), проведення цих лабораторних теспв необхщне для тд-твердження дiагнозу «первинно-прогресуючий РС» [3]. Слiд зазначити, що тест iз виявлення олiгоклональниx антитт мае середню специфiчнiсть при диференщаци РС з iншими запальними/дизiмунними захворюван-нями центрально! нервово! системи [5]. Взагалi досi не розроблено та не введено в практичну медицину чп-кого протоколу використання цтого спектра лабораторних бiомаркерiв РС.
При РС перед бюмаркерами ставляться конкретнi та специфiчнi цiлi. Вони повиннi диференцшвати захворювання вiд норми, вимiрювати ступiнь активностi запально! вiдповiдi, а також стутнь нейродегенераци, демiелiнiзацil та ремiелiнiзацi!, щоб надавати бтьш точ-ну картину статусу хвороби [6]. На жаль, дош не юнуе
ушфшовано! та затверджено! класифiкацii лабораторних бiомаркерiв при РС.
Вщповщно до поставлених дiагностично-прогнос-тичних завдань найдоцiльнiше бiомаркери цього захворювання подшяти на д1агностичт бюмаркери РС, бюмаркери переходу клтчно ¡зольованого синдрому (К1С) у клтчно в1рог1дний РС, бюмаркери активност1 хвороби, бюмаркери прогресування захворювання та бюмаркери терапевтичног в1дпов1д1 [6].
Д1агностичт бюмаркери використовуються для диференщаци РС в!д шших захворювань, насамперед невролопчних чи автоiмунних, а також щоб вiдрiзняти вщносно здорових ошб. Найвщомшим дiагностичним бюмаркером при РС е виявлення олiгоклональних антитт у виглядi олiгоклональних смуг, що утворюються пiд дiею електрофорезу в гелi [5].
У бiльшостi пащентав, яким установлювався дiагноз К1С, протягом наступних десяти роыв пiдтверджують дiагноз КВРС [7]. Однак не завжди К1С перетворюеться в РС, а час тако! трансформаци залишаеться невизначе-ним. Саме тому важливим науковим напрямком при РС е пошук бiомаркерiв, як б виявляли осiб iз пiдвищеним ризиком перетворення К1С у КВРС для своечасного призначення препаратав хворобомодифшуючо! терапи (ХМТ).
Впровадження Мiжнародним консультативним комитетом iз клiнiчних дослiджень при РС термМв «ак-тивний», «неактивний», «прогресуючий» та «непро-гресуючий» наголошуе на необхiдностi встановлення таких якостей РС, як активнють та прогресування [8]. Важливють правильного виявлення активносп, прогресування та типу перебиу РС обумовлена насамперед подальшим вибором втповтного препарату ХМТ
До показниыв, якi клiнiцисти використовують для оцшки активностi РС, належать клiнiчне загострення РС (поява ново! або попршення попередньо! невроло-пчно! симптоматики); наявнють на МРТ вогнищ, що накопичують контраст; поява нових Т2-вогнищ; збть-шення в розмiрах старих Т2-вогнищ [8].
Водночас лабораторними бюмаркерами активност1 РС, а саме ушкодження гематоенцефалiчного бар'ера (ГЕБ) та демiелiнiзацii, на сучасному етапi вважаються тести з виявлення шдвищено! концентраций бiлкiв церебрального походження в сироватцi кров^ компонентiв ГЕБ (фрагментiв ендотелiальних клгтин, перицитiв, пе-риваскулярно! мiкроглi!, астроцитав) чи мiелiну, а також асоцшованих iз запаленням маркерiв [9].
Через деылька роыв вiд початку захворювання або одразу на момент його виникнення, коли невролопч-нi прояви стають незворотними, а рiвень швалщносп зростае, демiелiнiзуючий процес при РС починае до-повнюватися нейродегенеративним [10]. Втомим е той факт, що частота трансформаци рецидивуючо-ремпую-чого (РР) РС у вторинно-прогресуючий (ВП) РС зростае з тривалютю захворювання: 24 % — через 5 роив; 47 % — через 10 роив; 59 % — через 15 роыв; 74 % — через 20 роив; 78 % — через 25 роыв [10]. Однак для конкретного пащента час тако! трансформаци залишаеться невщомим. Дош встановлення дiагнозу «первинно-про-
гресуючий РС», а також «вторинно-прогресуючий РС» залишаеться ретроспективним та базуеться на клш1ч-ному виявленн1 прогресуючо! швалщизацп пац1ент1в при в1дносн1й в1дсутност1 загострень хвороби [3].
Установленим показником прогресування (нейродегенераци) при РС вважають ст1йке кл1н1чне пог1ршення невролог1чного статусу пащента — стале зростання бала швалшизаци пац1ент1в за шкалою EDSS (> 0,5 пункту при спостереженш не менше 12 м1сяц1в) [8].
Стушнь прогресування РС оц1нюють за допомо-гою МРТ. МРТ-маркерами прогресування хвороби е визначення кшькосп та розм1ру «чорних д1рок» на Т1-зважених зображеннях, а також визначення р1в-ня атрофи головного мозку [11]. Однак використання МРТ як шструментального маркера нейродегенераци мае низку недолшв. Зокрема, його чутлив1сть при ощн-ц1 прогресування РС у середньому не перевищуе 80 %. Серед шшого — р1вень чутливост1 МРТ прямо пропор-ц1йний р1вню нейродегенераци. Тобто МРТ ф1ксуе ви-ражеш зм1ни, що вже в1дбулися, а тому не пщходить для ранньо! д1агностики та прогнозування нейродегенераци. Окр1м того, для бшьшо! точност результату необх1дне динам1чне з1ставлення з попередшми МРТ-обстеженнями [4].
Тому значно зростае штерес до пошуку та визначення 1нших, бшьш чутливих та специф1чних лабо-раторних маркерiв прогресування захворювання. Цю групу бюмаркер1в переважно формують компоненти аксонального цитоскелета або антит1ла до них. В1до-мими представниками ще! групи е нейрофшаменти (НФ) [12]. Розр1зняють НФ високо! (НФВ), середньо! (НФС) та низько! (НФН) молекулярно! маси. Доведено, що р1вень НФВ корелюе з1 ступенем швал1дност1 хворих на РС, а також з1 ступенем зменшення обсягу головного мозку [13].
Практичне застосування лабораторних бюмарке-р1в нейродегенерацИ' при РС полягае в прогнозуванш прогред1ентного переб1гу захворювання, а також у його раннш д1агностищ, що дасть змогу вчасно розпочати л1кування або зам1нити препарат ХМТ на шший, що потенцшно впливае на нейродегенерац1ю, а не лише на дем1елш1защю.
Останню видшену групу б1омаркер1в РС становлять бюмаркери терапевтичног вiдповiдi. 1х завданням е визначення ефективносл л1кування РС конкретними за-собами ХМТ, а також запобиання поб1чним ефектам вщ застосування цих лшв або ранне !х виявлення. Використання ще! групи б1омаркер1в в1дпов1дае принципу ращонального, персонал1зованого ведення пац1ент1в, що базуеться на прогнозуванш можливо! корист1 та ри-зик1в для конкретного пащента при призначенш конкретного засобу ХМТ.
Метою цього дослщження було дослщити можли-вост1 використання високовалщних лабораторних бю-маркер1в при РС, а також розробити структуру сучас-ного лабораторного алгоритму цього захворювання з врахуванням можливост як його д1агностики, так 1 визначення окремих особливостей перебиу за допомогою лабораторних бюмаркер1в.
Матерiали та методи
З метою пошуку валщних 6ioMapKepiB РС, щодо яких були проведет як мМмум два незалежнi досль дження, в яких рееструвались статистично знaчущi позитивнi результати, було здшснено широкий огляд лiтерaтури за перюд 2007—2017 роив. Для пiдвищення вiрогiдностi правильного дiaгностично-прогностичного результату при РС нами було розроблено комплексний алгоритм iз використанням цшо! групи специфiчних лабораторних бiомaркерiв iз зазначенням ix дiaгнос-тично-прогностично! сили.
Для встановлення меж високого та низького ризиыв вибрано якюний або числовий показник, при якому була досягнута статистично значуща рiзниця мiж середнiми значеннями порiвнювaльниx груп, або використовува-лась статистично верифшована вiдсiчнa точка (cut-off point) [14]. У рaзi коли числове значення знаходиться помiж межею встановленого високого та низького ри-зик1в, ризик вважаеться середнiм. Ятсне або кiлькiсне визначення бiомaркерiв у сироватщ кровi або лiкворi, як правило, здшснювалось за допомогою ферментного iму-носорбентного aнaлiзу (ELISA) iз використанням комер-цiйниx нaборiв iз специфiчними моноклональними ан-титiлaми [15]. Детaлiзовaний опис методики визначення кожного бюмаркера поданий в оригiнaльниx статтях, на якi здiйснено посилання в текста роботи.
Результати та обговорення
Узагальнена структура запропонованого алгоритму використання високовалшних дiaгностично-прогнос-тичних лабораторних бiомaркерiв РС. Перелiк окремих тестав сформований вiдповiдно до розподiлу бюмарке-рiв на специфiчнi класи.
З метою оцшки ризику виникнення РС, а також для диференщально! дiaгностики РС з iншими захворюван-нями пропонуеться використання таких д1агностичних 6юмаркер1в РС.
Шдрахунок кшькост олiгоклонaльниx смуг у лк:-ворi. Високий ризик РС — тдвищений показник (> 4 смуг). Низький ризик РС — знижений показник (< 2 смуг) [16].
Розрахунок шдексу олиоклональних антитш (IgG лiквор/сировaткa). Високий ризик РС — шдвищений показник (> 1). Низький ризик РС — знижений показник (< 0,28) [16].
Тест iз виявлення антитш до кaлiевиx кaнaлiв (анти-KIR4.1). Високий ризик РС — позитивний результат. Низький ризик РС — негативний результат [17].
Тест iз виявлення антилл до основного бшка мiелiну (анти-ОБМ). Високий ризик РС — позитивний результат. Низький ризик РС — негативний результат [18].
Тест iз виявлення антитш до мiелiнолiгодендроцит-ного глтэпротешу (анти-МОГ). Високий ризик РС — позитивний результат. Низький ризик РС — негативний результат [19].
Розрахунок шдексу анти-МОГ антитш (лшвор/ сироватка). Високий ризик РС — пшвищений показник (> 0,7). Низький ризик РС — знижений показник (< 0,1) [19].
Тест i3 визначення рiвня IgM до глшану. Високий ризик РС — шдвищений piBeHb (> 10,6 вiдносних флуо-ресцентних одиниць (ВФО). Низький ризик РС — зни-жений рiвень (< 0,1 ВФО) [20].
Тести з виявлення антитiл до Епштейна — Барр-вiрусного ядерного антигена 1 (анти-EBNA-l) та 6-го герпесвiрусу (анти-HHV-6). Високий ризик РС — по-зитивний результат. Низький ризик РС — негативний результат [21].
Тест iз визначення рiвня 48 кДа форми неконвен-цiйного мiозину 1с (48 кДа Myo 1c). Високий ризик РС — тдвищений рiвень (> 3,42 мкг/мл). Низький ризик РС — знижений рiвень (< 0,26 мкг/мл) [22].
З метою оцшки ризику переходу К1С у КВРС про-понуються такi бюмаркери трансформацИ' К1Су РС.
Тест iз виявлення олтоклональних IgG у лквор! Високий ризик трансформаций — позитивний результат. Низький ризик трансформаци — негативний результат [5, 23].
Тест iз виявлення олтэклональних IgM у лквор1 Високий ризик трансформаци — позитивний результат. Низький ризик трансформаци — негативний результат [24].
Тест iз виявлення IgG до нейротропних вiрусiв (кору, краснухи та вггряно! вюпи). Високий ризик трансформаций — позитивний результат. Низький ризик трансформаций — негативний результат [25].
Розрахунок шдексу к-вiльних легких ланцюпв (к-ВЛЛ) iмуноглобулiнiв (лiквор/сироватка). Високий ризик трансформаци' — шдвищений показник (> 140,74). Низький ризик трансформаций — знижений показник (< 2,12) [26].
Тест iз виявлення анти-КЖ4.1 антилл. Високий ризик трансформаций — позитивний результат. Низький ризик трансформаций — негативний результат [27].
Тест iз виявлення анти-МОГ антипл. Високий ризик трансформаций — позитивний результат. Низький ризик трансформаций — негативний результат [28].
Тест iз визначення рiвня мкроРНК (hsa-miR-145). Високий ризик трансформаций — тдвищений рiвень (> 474,9). Низький ризик трансформаций — знижений рiвень (< 150,8) [29].
Тест iз визначення рiвня 24-пдроксихолестеро-лу. Високий ризик трансформаций — знижений рiвень (< 26,4 нг/мг). Низький ризик трансформаций — шдви-щений рiвень (> 28,3 нг/мг) [30].
Тест iз виявлення анти-ОБМ антитiл. Високий ризик трансформаций — позитивний результат. Низький ризик трансформаций — негативний результат [18].
Тест iз визначення концентрат!' цитокшу CXCL13 (англ. C-X-C motif chemokine ligand 13). Високий ризик трансформаций — шдвищений рiвень (> 170 нг/мл). Низький ризик трансформаций — знижений рiвень (< 170 нг/мл) [31, 32].
Тест iз визначення рiвня НФН. Високий ризик трансформаций — шдвищений рiвень (> 1770 нг/л). Низький ризик трансформаци' — знижений рiвень (< 470 нг/л) [33, 34].
З метою визначення кшшчного перебиу РС як активного чи неактивного пропонуеться використання таых 6ioMapKepie aKmueHocmi РС.
Тест iз визначення рiвня бтка S100p. Активний пе-ребiг — шдвищений рiвень (> 0,56 мкг/л). Неактивний переби — знижений рiвень (< 0,03 мкг/л) [35].
Тест iз визначення рiвня пентраксину-3 (незамшно-го компонента вроджено! iмунно'i системи). Активний переби — пiдвищений рiвень (> 3,78 нг/мл). Неактивний переби — знижений рiвень (< 2,02 нг/мл) [36].
Тест iз визначення рiвня остеопонтину (ште-гринзв'язуючого лианду глiкопротеi'нiв). Активний пе-реби — пiдвищений рiвень (> 300 нг/мл). Неактивний переби — знижений рiвень (< 210 нг/мл) [37].
Цитометричне дослщження частки CD4-клiтин, що експресують на сво!й поверхнi костимулюючу молекулу PD-1. Активний переби — знижений показник (< 12 %). Неактивний переби — пдвищений показник (> 16 %) [38].
Цитометричне дослщження частки CD8-клiтин, що експресують на сво!й поверхнi костимулюючу молекулу PD-1. Активний переби — знижений показник (< 11 %). Неактивний переби — пдвищений показник (> 13 %) [38].
Цитометричне дослщження частки CD14-клiтин, що експресують на сво!й поверхнi костимулюючу молекулу PD-L1 (лiганд програмовано! загибелi клiтин). Активний перебiг — знижений показник (< 5 %). Неактивний переби — пдвищений показник (> 26,5 %) [38].
Тест iз визначення рiвня матриксно! металопроте!-нази (ММР-9). Активний переби — пiдвищений рiвень (> 311 нг/мл). Неактивний переби — знижений рiвень (< 311 нг/мл) [39].
Тест iз визначення рiвня розчинного TNF-спорiдненого апоптозiндукуючого лiганду (sTRAIL). Активний перебiг — знижений рiвень (< 80 пг/мл). Неактивний переби — пщвищений рiвень (> 90 пг/мл) [40].
Тест iз визначення рiвня сурвiвiну в мгтогенстиму-льованих Т-клiтинах. Активний перебiг — пщвищений рiвень (> 102 денситометричних одиниць). Неактивний перебiг — знижений рiвень (< 60 денситометричних одиниць) [41].
Розрахунок абсолютно! кшькосп мшровезикул мембранного походження CD61-клiтин. Активний пе-ребiг — пiдвищений рiвень (> 2,9/мкл). Неактивний перебiг — знижений рiвень (< 1,5/мкл) [42].
Тест iз виявлення коротких ланцюгiв (втьних молекул) мiкроРНК. Активний переби — позитивний результат. Неактивний переби — негативний результат [43].
Тест iз визначення рiвня Ser-Pro-Cys пептиду. Активний перебiг — пщвищений рiвень (> 0,51 мг/мл). Неактивний переби — знижений рiвень (< 0,26 мг/мл) [44].
Тест iз виявлення гiперглiкозильованих iмуноглобу-лМв. Активний перебiг — позитивний результат. Неактивний переби — негативний результат [45].
З метою визначення клшчного перебиу РС як про-гресуючого чи непрогресуючого пропонуються так! бюмаркери прогресування РС.
Тест iз визначення рiвня НФН. Прогресуючий пере-бiг — пiдвищений рiвень (> 386 нг/л). Непрогресуючий переби — знижений рiвень (< 60 нг/л) [34, 46].
Тест iз визначення рiвня фосфорильованих НФВ. Прогресуючий перебiг — пiдвищений рiвень (> 0,33 нг/мл). Непрогресуючий переби — знижений рiвень (< 0,08 нг/мл) [47].
Тест iз виявлення циркулюючих молекул мiкроРНК (hsa-miR-92a-1). Прогресуючий переби — позитивний результат. Непрогресуючий переби — негативний результат [48].
Тест iз визначення рiвня N-ацетиласпартату. Прогресуючий перебiг — знижений рiвень (< 0,31 мкмоль/л). Непрогресуючий перебiг — пiдвищений рiвень (> 0,31 мкмоль/л) [34].
Тест iз виявлення олиоклональних Ig класу M у лш-ворi. Прогресуючий переби — позитивний результат. Непрогресуючий переби — негативний результат [24].
Шдрахунок кiлькостi олиоклональних смуг у лшво-рi. Прогресуючий перебiг — > 4 смуг. Непрогресуючий переби — < 2 смуг [49, 50].
Тест iз визначення рiвня гшального фiбрилярного кислого бтка. Прогресуючий переби — пiдвищений рь вень (> 300 нг/л). Непрогресуючий переби — знижений рiвень (< 300 нг/л) [51].
Тест iз визначення рiвня бiлка CHI3L1. Прогресуючий переби — пiдвищений рiвень (> 100 нг/мл). Непрогресуючий переби — знижений рiвень (< 100 нг/мл) [52].
Тест iз визначення рiвня бiлка CCL2 (англ. C-C motif chemokine ligand 2). Прогресуючий переби — пщ-вищений рiвень (> 364 нг/мл). Непрогресуючий пере-би* — знижений рiвень (< 364 нг/мл) [52].
Тест iз виявлення антитт до бiлкiв теплового шоку (HSP60, HSP70). Прогресуючий переби — негативний результат. Непрогресуючий переби — позитивний результат [53].
Тест iз визначення рiвня розчинного рецептора II фактора некрозу пухлини. Прогресуючий переби — пiдвищений рiвень (> 3000 пг/мл). Непрогресуючий переби — знижений рiвень (< 2500 пг/мл) [54].
З метою оцшки ефективност застосування засобiв ХМТ, а також для запобиання побiчним ефектам лшу-вання чи раннього ix виявлення пропонуються таы бю-маркери терапевтично'1 eidnoeidi.
У разi використання ттерферошв-fi (1ФН-Р) вико-нуються так! тести.
Тест !з визначення титру (р1вня) анти-1ФН-р антитт. Нерацюнальна тератя — високий титр (> 400). Рацюнальна терапiя — низький титр (< 20) [55].
Тест !з визначення бюлопчно1 активностi мшсовь русрезистентного бiлка-А (МРБ-А). Нерацюнальна тератя — вщсутня/знижена активнiсть (< 1,23 норматзо-ваних одиниць (НО)). Рацюнальна терапiя — збережена активнють (> 1,23 НО) [55].
Тест !з виявлення окремих генiв (HLA-DRB1*0401, HLA-DRB1*0408, HLA-DRB1*1601). Нерацюнальна тератя — позитивний результат. Рацюнальна тератя — негативний результат [56].
Тест !з визначення р1вня sTRAIL. Нерацюнальна терапiя — знижений рiвень (< 584,1 нг/л). Рацюнальна терашя — пщвищений рiвень (> 584,1 нг/л) [57].
Тест i3 визначення piBH« хемоыну MMP-8. Нера-цiональна тератя — знижений piBeHb (< 32,8 нг/мл). Рацюнальна тератя — пщвищений рiвень (> 47,6 нг/мл) [58].
Тест i3 визначення piBra хемоыну MMP-9. Нерацюнальна тератя — знижений рiвень (< 344,9 нг/мл). Рацюнальна тератя — тдвищений рiвень (> 432,1 нг/мл)
[58].
Тест iз визначення рiвня штерлейыну-12. Нерацюнальна терапiя — знижений рiвень (< 244,7 пг/мл). Рацюнальна тератя — тдвищений рiвень (> 317,2 пг/мл)
[59].
Тест iз визначення рiвня iнтерлейкiну-23. Нерацю-нальна терапiя — знижений рiвень (< 18,6 пг/мл). Рацюнальна тератя — тдвищений рiвень (> 40,0 пг/мл) [59].
У разi використання глатирамеру ацетату викону-ються таы тести.
Тест iз визначення експресй' мРНК фактора некрозу пухлини а у лейкоцитах перифершно!' кровi. Нерацю-нальна терапiя — пiдвищений показник (> 0,59). Рацюнальна тератя — знижений показник (< 0,18) [60].
Тест iз визначення експресй' штерлейыну-4 мРНК у лейкоцитах перифершно!' кровь Нерацюнальна терашя — знижений показник (< 0,05). Рацюнальна терашя — пщвищений показник (> 0,24) [61].
Тест iз визначення експресй' мРНК трансформуючого фактора росту ß у лейкоцитах перифершно!' кровг Нерацюнальна тератя — знижений показник (< 0,06). Рацюнальна тератя — пщвищений показник (> 3,15) [61].
У разi використання натап1зумабу виконуються таы тести.
Тест iз виявлення антитт до наталiзумабу. Нерацюнальна терашя — позитивний результат двох тестувань, проведених в iнтервалi 6 мюятв. Рацюнальна тератя — негативний результат [62, 63].
Тест iз визначення рiвня антитт до наталiзумабу. Нерацюнальна тератя — високий рiвень (> 1,01 мкг/мл). Рацюнальна тератя — негативний результат (антитта не виявляються) [62, 63].
Тест iз виявлення антитт до натал1зумабу. Високий ризик ш'екцшнозалежних побiчних реакцш, реакцш гiперчутливостi — позитивний результат двох тестувань, проведених в штервал1 6 мюятв. Низький ризик ш'екцшнозалежних побiчних реакцш, реакцш гшер-чутливост — негативний результат (антитта не виявляються) [62, 63].
Тест iз виявлення анти-JCV антитт. Високий ризик виникнення ПМЛ — позитивний результат. Низький ризик виникнення ПМЛ — негативний результат [64].
Тест iз визначення шдексу анти-JCV антитт. Високий ризик виникнення ПМЛ — пщвищений показник (> 2,4). Низький ризик виникнення ПМЛ — знижений показник (< 1,4) [64].
Цитометричне дослщження частки CD4-клiтин, що експресують на свош поверхш CD62L. Високий ризик виникнення ПМЛ — пщвищений показник (> 15 %). Низький ризик виникнення ПМЛ — знижений показник (< 15 %) [65].
Отже, в кожному конкретному випадку ^агностика РС, оцшка ризику трансформаций К1С у РС, визначення активностi захворювання, визначення прогресування захворювання, оцiнка ефективност терапй') пропонуеться виконати серiю лабораторних теспв iз застосуванням бiомаркерiв окремо! групи та пiдсумувати отриманi результати. Таким чином, чим бшьше лабораторних теспв iз видшено! групи вдаеться виконати, тим вiрогiднiшим буде загальний результат.
Хоча iмплементацiя принципу персонаизовано! медицини досi не е широко розвиненою, однак вже е певш зрушення в цьому процесi. Зокрема, нещодавно в неврологiчну практику при РС введено використання нових лабораторних бiомаркерiв, таких як тести з ви-явлення анти-JCV антитiл та нейтратзуючих антитiл до засобiв ХМТ.
Висновки
Станом на сьогодш надзвичайно велика кшьысть бiомаркерiв РС не використовуеться в повсякденнш практицi лiкарiв-неврологiв через брак доведено! ви-соко! валiдностi цих тестiв. Як правило, це пов'язано з труднощами при стандартизацп дослiджень iз по-шуку бiомаркерiв. Досi немае едино! кшшчно! ознаки або дiагностичного тесту, достатшх для самостiйно! й абсолютно точно! дiагностики РС й особливостей його перебиу. На додаток, велика частина бiомаркерiв здат-на характеризувати лише групу хворих загалом, маючи низьк1 дiагностичнi якост при застосуваннi тесту в ш-дивiдуальному порядку.
Саме тому пошук, валiдизацiя та використання комплексу специфiчних лабораторних, шструменталь-них та клшчних бiомаркерiв е прiоритетним завданням на шляху впровадження шдивщуатзовано! медицини, що при РС дасть змогу прогнозувати ризик виникнення недуги, абсолютно точно диференцшвати РС вщ iнших захворювань, правильно оцiнювати характеристики захворювання й обрати ефективний зашб л^вання, а також прогнозувати переби захворювання та появу не-бажаних побiчних реакцiй.
Конфлiкт ÍHTepecÍB. Автори заявляють про вщсут-нiсть конфлшту iнтересiв при пiдготовцi дано! статп.
1нформащя про внесок кожного автора: Не-
грич Н.О. — збирання й обробка матерiалiв, аналiз отриманих даних, написання тексту; Негрич Т.1. — кон-цепцiя i дизайн дослщження, написання тексту.
Список лператури
1. Негрич Т.1., Сорокш Б.В., Евтушенко С.К. Bid eipo-гiднoi дiагнoстики до ефективноi терапи роз^яного склерозу // Мiжнаpoдний невpoлoгiчний журнал. — 2012. — № 3. — С. 152-158.
2. Kuhle J., Disanto G, Dobson R. et al. Conversion from clinically isolated syndrome to multiple sclerosis: a large multicentre study // Multiple Sclerosis Journal. — 2015. — № 21(8). — P. 1013-1024. doi: 10.1177/1352458514568827.
3. Thompson A.J., Banwell B.L., Barkhof F. et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017revisions of the McDonald criteria// The Lancet Neurology. — 2017. — № 17(2). — P. 162-173. doi: 10.1016/ S1474-4422(17)30470-2.
4. Aliaga E.S., Barkhof F. MRI mimics of multiple sclerosis // Handbook of clinical neurology. — Elsevier, 2014. — Vol. 122. — P. 291-316. doi: 10.1016/B978-0-444-52001-2.00012-1.
5. Dobson R, Ramagopala S., Davis A., Giovannoni G. Cere-brospinal fluid oligoclonal bands in multiple sclerosis and clinically isolated syndromes: a meta-analysis of prevalence, prognosis and effect of latitude// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2013. — jnnp-2012. doi: 10.1136/jnnp-2012-304695.
6. D'Ambrosio A., Pontecorvo S, Colasanti T, Zamboni S, Francia A., Margutti P. Peripheral blood biomarkers in multiple sclerosis // Autoimmunity reviews. — 2015. — Vol. 14(12). — P. 1097-1110. doi: 10.1016/j.autrev.2015.07.014.
7. Marcus J.F., Waubant E.L. Updates on clinically isolated syndrome and diagnostic criteria for multiple sclerosis // The Neurohospitalist. — 2013. — Vol. 3(2). — P. 65-80. doi: 10.1177/1941874412457183.
8. Lublin F.D., Reingold S.C., Cohen J.A., Cutter G.R., S0-rensen PS., Thompson A.J., Bebo B. Defining the clinical course of multiple sclerosis. The 2013 revisions // Neurology. — 2014. — Vol. 83(3). — P. 278-286. doi:10.1212/WNL.0000000000000560.
9. Wang H, Wang K, Wang C, Zhong X, Qiu W, Hu X. Increased plasma levels of pentraxin 3 in patients with multiple sclerosis and neuromyelitis optica // Multiple Sclerosis Journal. — 2013. — Vol. 19(7). — P. 926-931. doi: 10.1177/1352458512457845.
10. Hein K, Kohler A., Diem R. et al. Biological markers for axonal degeneration in CSF and blood of patients with the first event indicative for multiple sclerosis // Neuroscience letters. — 2008. — Vol. 436(1). — P. 72-76. doi: 10.1016/S1474-4422(04)00964-0.
11. Filippi M, Rocca M.A., Ciccarelli O. et al. MRI criteria for the diagnosis of multiple sclerosis: MAGNIMS consensus guidelines // The Lancet Neurology. — 2016. — Vol. 15(3). — P. 292-303. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00393-2.
12. Teunissen C.E., Dijkstra C., Polman C. Biological markers in CSF and blood for axonal degeneration in multiple sclerosis // The Lancet Neurology. — 2005. — Vol. 4(1). — P. 32-41. doi: 10.1016/ S1474-4422(04)00964-0.
13. Khalil M, Enzinger C, Langkammer C. et al. CSF neurofilament and N-acetylaspartate related brain changes in clinically isolated syndrome // Multiple Sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England). — 2013. — Vol. 19(4). — P. 436-442. doi: 10.1177/1352458512458010.
14. Hosmer Jr D.W. Applied logistic regression / Hosmer Jr D.W., Lemeshow S, Sturdivant R.X. — John Wiley & Sons, 2013. — Vol. 398.
15. Aydin S. A short history, principles, and types of ELISA, and our laboratory experience with peptide/protein analyses using ELI-SA//Peptides. — 2015. — Vol. 72. — P. 4-15. doi: 10.1016/j.pep-tides.2015.04.012.
16. Link H., Huang Y.M. Oligoclonal bands in multiple sclerosis cerebrospinal fluid: an update on methodology and clinical useful-ness// Journal of neuroimmunology. — 2006. — Vol. 180(1). — P. 1728. doi: 10.1016/j.jneuroim.2006.07.006.
17. Srivastava R., Aslam M., Kalluri S.R. et al. Potassium channel KIR4. 1 as an immune target in multiple sclerosis // New England Journal of Medicine. — 2012. — Vol. 367(2). P. 115-123. doi: 10.1056/NEJMoa1110740.
18. Husted C. Structural insight into the role of myelin basic protein in multiple sclerosis // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2006. — Vol. 103(12). — P. 4339-4340. doi: 10.1073/pnas.0601002103.
19. Mayer M.C, MeinlE. Glycoproteins as targets of autoantibodies in CNS inflammation: MOG and more // Therapeutic advances in neurological disorders. — 2012. — Vol. 5(3). — P. 147-159. doi: 10.1177/1756285611433772.
20. Schwarz M, Spector L, Gortler M. et al. Serum anti-Glc (a1, 4) Glc (a) antibodies as a biomarker for relapsing-remitting multiple sclerosis // Journal of the neurological sciences. — 2006. — Vol. 244(1). — P. 59-68. doi: 10.1016/j.jns.2005.12.006.
21. Sundstrom P., Nystrom M, Ruuth K, Lundgren E. Antibodies to specific EBNA-1 domains and HLA DRB11501 interact as risk factors for multiple sclerosis// Journal of neuroimmunology. — 2009. — Vol. 215(1). — P. 102-107. doi: 10.1016/j.jneuroim.2009.08.004.
22. Myronovkij S., Negrych N, Nehrych T, Redowicz M.J, Souchelnytskyi S, Stoika R., Kit Y. Identification of a 48 kDa form of unconventional myosin 1c in blood serum ofpatients with autoimmune diseases//Biochemistry and biophysics reports. — 2016. — Vol. 5. — P. 175-179. doi: 10.1016/j.bbrep.2015.12.001.
23. Petzold A. Intrathecal oligoclonal IgG synthesis in multiple sclerosis // J. Neuroimmunol. — 2013. — Vol. 262. — P. 1-10. doi: 10.1016/j.jneuroim.2013.06.014.
24. Villar L.M, Masjuan J., Gonzalez-Porque P. et al. Intrathecal IgM synthesis predicts the onset of new relapses and a worse disease course in MS//Neurology. — 2002. — Vol. 59(4). — P. 555-559. doi: 10.1212/WNL.59.4.555.
25. Brettschneider J., Tumani H, Kiechle U. et al. IgG antibodies against measles, rubella, and varicella zoster virus predict conversion to multiple sclerosis in clinically isolated syndrome // PLoS One. — 2009. — Vol. 4(11). — P. e7638. doi: 10.1371/journal.pone.0007638.
26. Senel M, Tumani H, Lauda F. et al. Cerebrospinal fluid im-munoglobulin kappa light chain in clinically isolated syndrome and multiple sclerosis // PLoS One. — 2014. — Vol. 9(4). — e88680. doi: 10.1371/journal.pone.0088680.
27. Marnetto F, Valentino P., Caldano M, Bertolotto A. Detection of potassium channel KIR4. 1 antibodies in Multiple Sclerosis patients // Journal of immunological methods. — 2017. — Vol. 445. — P. 53-58. doi: 10.1016/j.jim.2017.03.008.
28. Reindl M, Di Pauli F, Rostasy K. Berger T. The spectrum of MOG autoantibody-associated demyelinating diseases // Nat. Rev. Neurol. — 2013. — Vol. 9. — P. 455-461. doi: 10.1038/nrneu-rol.2013.118.
29. Keller A., Leidinger P., Steinmeyer F. et al. Comprehensive analysis of microRNA profiles in multiple sclerosis including next-generation sequencing // Multiple Sclerosis Journal. — 2014. — Vol. 20(3). — P. 295-303. doi: 10.1177/1352458513496343.
30. Teunissen C.E., Dijkstra C.D., Polman C.H., Hooger-vorst E.L.J., Von Bergmann K, Lutjohann D. Decreased levels of the brain specific 24S-hydroxycholesterol and cholesterol precursors in serum of multiple sclerosis patients // Neuroscience letters. — 2003. — Vol. 347(3). — P. 159-162. doi: 10.1016/S0304-3940(03)00667-0.
30. Brettschneider J., Czerwoniak A., Senel M. et al. The chemo-kine CXCL13 is a prognostic marker in clinically isolated syndrome (CIS) // PLoS One. — 2010. — Vol. 5(8). — e11986. doi: 10.1371/ journal.pone.0011986.
31. Canto E, Tintore M, Villar L.M. et al. Chitinase 3-like 1: prognostic biomarker in clinically isolated syndromes //
Brain. — 2015. — Vol. 138(4). — P. 918-931. doi: 10.1093/brain/ awv017.
32. Norgren N, Sundstrom P., Svenningsson A., Rosengren L, Stigbrand T., Gunnarsson M. Neurofilament and glial fibrillary acidic protein in multiple sclerosis // Neurology. — 2004. — Vol. 63(9). — P. 1586-1590. doi: 10.1212/01.WNL.0000142988.49341.D1.
33. Trentini A., Comabella M, Tintore M. et al. N-acetylaspartate and neurofilaments as biomarkers of axonal damage in patients with progressive forms of multiple sclerosis // Journal of neurology. — 2014. — Vol. 261(12). — P. 2338-2343. doi: 10.1007/s00415-014-7507-4.
34. Barateiro A., Afonso V., Santos G. et al. S100B as a potential biomarker and therapeutic target in multiple sclerosis // Molecular neurobiology. — 2016. — Vol. 53(6). — P. 3976-3991. doi: 10.1007/ s12035-015-9336-6.
35. Ummenthum K., Peferoen L.A., Finardi A. et al. Pentraxin-3 is upregulated in the central nervous system during MS and EAE, but does not modulate experimental neurological disease // European journal of immunology. — 2016. — Vol. 46(3). — P. 701-711. doi: 10.1002/eji.201545950.
36. Comabella M., Pericot I., Goertsches R. et al. Plasma os-teopontin levels in multiple sclerosis // Journal of neuroimmunology. — 2005. — Vol. 158(1). — P. 231-239. doi: 10.1016/j.jneuro-im.2004.09.004.
37. Trabattoni D., Saresella M., Pacei M. et al. Costimulatory pathways in multiple sclerosis: distinctive expression of PD-1 and PD-L1 in patients with different patterns of disease // The Journal of Immunology. — 2009. — Vol. 183(8). — P. 4984-4993. doi: 10.4049/ jimmunol.0901038.
38. Mirshafiey A., Asghari B, Ghalamfarsa G, Jadidi-Niaragh F, Azizi G. The Significance of Matrix Metalloproteinases in the Im-munopathogenesis and Treatment of Multiple Sclerosis// Sultan Qa-boos University Medical Journal. — 2014. — Vol. 14(1). — P. 13-25. doi: 10.12816/0003332.
39. Moreno M., Saenz-Cuesta M., Castillo J. et al. Circulating levels of soluble apoptosis-related molecules in patients with multiple sclerosis // Journal of neuroimmunology. — 2013. — Vol. 263(1). — P. 152-154. doi: 10.1016/j.jneuroim.2013.07.013.
40. Sharief M.K., Noori M.A., Douglas M.R.., Semra Y.K. Up-regulated survivin expression in activated T lymphocytes correlates with disease activity in multiple sclerosis // European journal of neurology. — 2002. — Vol. 9(5). — P. 503-510. doi: 10.1046/j.1468-1331.2002.00454.x.
41. Verderio C, Muzio L., Turola E. et al. Myeloid microvesicles are a marker and therapeutic target for neuroinflammation // Annals of neurology. — 2012. — Vol. 72(4). — P. 610-624. doi: 10.1002/ ana.23627.
42. Fenoglio C., Cantoni C., De Riz M. et al. Expression and genetic analysis of miRNAs involved in CD4+ cell activation in patients with multiple sclerosis // Neuroscience letters. — 2011. — Vol. 504(1). — P. 9-12. doi: 10.1016/j.neulet.2011.08.021.
43. Myronovkij S., Negrych N., Nehrych T., Tkachenko V., Souchelnytskyi S., Stoika R., Kit Y. Identification of SER-PRO-CYS Peptide in Blood Serum of Multiple Sclerosis Patients // Protein and peptide letters. — 2016. — Vol. 23(9). — P. 808-811. doi: 10.2174/09 29866523666160622215628.
44. Negrych N., Myronovskija S., Nehrych T. et al. Identification of the unique properties of IgGs and their heavy chains in blood serum of multiple sclerosis patients // Journal of Autoimmune Disorders. — 2016. — Vol. 2. — P. 2. doi: 10.21767/2471-8513.100015.
45. Salzer J., Svenningsson A., Sundstrom P. Neurofilament light as a prognostic marker in multiple sclerosis // Multiple Sclerosis Journal. — 2010. — Vol. 16(3). — P. 287-292. doi: 10.1177/1352458509359725.
46. Silber E., Semra Y.K., Gregson N.A., Sharief M.K. Patients with progressive multiple sclerosis have elevated antibodies to neurofilament subunit//Neurology. — 2002. — Vol. 58(9). — P. 1372-1381. doi: 10.1212/WNL.58.9.1372.
47. Fenoglio C, Ridolfi E, Cantoni C. et al. Decreased circulating miRNA levels in patients with primary progressive multiple sclerosis // Multiple Sclerosis Journal. — 2013. — Vol. 19(14). — P. 1938-1942. doi: 10.1177/1352458513485654.
48. Koch M, Heersema D, Mostert J., Teelken A., Keyser J.D. Cerebrospinal fluid oligoclonal bands and progression of disability in multiple sclerosis // European journal of neurology. — Vol. 14(7). — P. 797-800. doi: 10.1111/j.1468-1331.2007.01859.x.
49. Lourenco P., Shirani A., Saeedi J. et al. Oligoclonal bands and cerebrospinal fluid markers in multiple sclerosis: associations with disease course and progression // Multiple Sclerosis Journal. — 2013. — Vol. 19(5). — P. 577-584. doi: 10.1177/1352458512459684.
50. Martínez, M.A.M., Olsson B, Bau L. et al. Glial and neuronal markers in cerebrospinal fluid predict progression in multiple sclerosis // Multiple Sclerosis Journal. — 2015. — Vol. 21(5). — P. 550561. doi: 10.1177/1352458514549397.
51. Petzold A., Eikelenboom M.J., Gveric D. et al. Markers for different glial cell responses in multiple sclerosis: clinical and pathological correlations // Brain. — 2002. — Vol. 125(7). — P. 1462-1473. doi: 10.1093/brain/awf165.
52. Quintana F.J., Farez M.F., Viglietta V. et al. Antigen micro-arrays identify unique serum autoantibody signatures in clinical and pathologic subtypes of multiple sclerosis // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2008. — Vol. 105(48). — P. 18889-18894. doi: 10.1073/pnas.0806310105.
53. Fissolo N, Cantó E, Vidal-Jordana A., Castillo J., Montal-ban X., Comabella M. Levels of soluble TNF-RII are increased in serum of patients with primary progressive multiple sclerosis // Journal of neuroimmunology. — 2014. — Vol. 271(1). — P. 56-59. doi: 10.1016/j.jneuroim.2014.04.001.
54. Polman C.H., Bertolotto A., Deisenhammer F. et al. Recommendations for clinical use of data on neutralising antibodies to interferon-beta therapy in multiple sclerosis // The Lancet Neurology. — 2010. — Vol. 9(7). — P. 740-750. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70103-4.
55. Buck D., Cepok S., Hoffmann S. et al. Influence of the HLA-DRB1 genotype on antibody development to interferon beta in multiple
sclerosis // Archives of neurology. — 2011. — Vol. 68(4). — P. 480487. doi: 10.1001/archneurol.2011.65.
56. Zula J.A., Green H.C., Ransohoff R.M., Rudick R.A., Stark G.R., van Boxel-Dezaire A.H. The role of cell type-specific responses in IFN-fi therapy of multiple sclerosis // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2011. — Vol. 108(49). — P 1968919694. doi: 10.1073/pnas.1117347108.
57. Comabella M., Río J., Espejo C. et al. Changes in matrix me-talloproteinases and their inhibitors during interferon-beta treatment in multiple sclerosis// Clinical Immunology. — 2009. — Vol. 130(2). — P. 145-150. doi: 10.1016/j.clim.2008.09.010.
58. Axtell R.C., De Jong B.A., Boniface K. et al. T helper type 1 and 17 cells determine efficacy of interferon-fi in multiple sclerosis and experimental encephalomyelitis // Nature medicine. — 2010. — Vol. 16(4). — P. 406. doi: 10.1038/nm.2110.
59. Waschbisch A., Atiya M, Linker R..A., Potapov S., Schwab S., Derfuss T. Glatiramer acetate treatment normalizes deregulated mi-croRNA expression in relapsing remitting multiple sclerosis // Plo Sone. — 2011. — Vol. 6(9). — P. e24604. doi: 10.1371/journal. pone.0024604.
60. Rudick R.A., Ransohoff R.M., Lee J.C., Peppler R., Yu M., Mathisen P.M., Tuohy V.K. In vivo effects of interferon beta-1a on immunosuppressive cytokines in multiple sclerosis // Neurology. — 1998. — Vol. 50(5). — P. 1294-1300. doi: 10.1212/ WNL.50.5.1294.
61. Calabresi P.A., Giovannoni G., Confavreux C. et al. The incidence and significance of anti-natalizumab antibodies Results from AFFIRM and SENTINEL // Neurology. — 2007. — Vol. 69(14). — P. 1391-1403. doi: 10.1212/01.wnl.0000277457.17420.b5.
62. Lundkvist M., Engdahl E., Holmén C. et al. Characterization of anti-natalizumab antibodies in multiple sclerosis patients // Multiple Sclerosis Journal. — 2013. — Vol. 19(6). — P. 757-764. doi: 10.1177/1352458512462920.
63. Plavina T., Subramanyam M, Bloomgren G. et al. Anti-JC virus antibody levels in serum or plasma further define risk of natali-zumab-associatedprogressive multifocal leukoencephalopathy //Annals of neurology. — 2014. — Vol. 76(6). — P 802-812. doi: 10.1002/ ana.24286.
64. Schwab N., Schneider-Hohendorf T., Posevitz V. et al. L-se-lectin is a possible biomarkerfor individual PML risk in natalizumab-treated MS patients // Neurology. — 2013. — Vol. 81(10). — P. 865871. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182a351fb.
OTpuMaHO 01.03.2018 ■
Негрич Н.О., Негрич Т.И.
Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, г. Львов, Украина
Алгоритм использования комплекса лабораторных биомаркеров у больных рассеянным склерозом с диагностической и прогностической целью
Резюме. Целью работы было исследовать возможности использования высоковалидных лабораторных биомаркеров при рассеянном склерозе (РС), а также разработать структуру современного лабораторного алгоритма этого заболевания с учетом возможности как диагностики самого заболевания, так и его отдельных особенностей с помощью лабораторных биомаркеров. Материалы и методы. С целью поиска валидных биомаркеров РС, в отношении
которых были осуществлены как минимум два независимых исследования, в которых регистрировались статистически значимые положительные результаты, был осуществлен широкий обзор литературы за период 2007—2017 годов. Для повышения достоверности правильного диагностического и прогностического результата при РС нами был разработан комплексный алгоритм по использованию целой группы специфических лабораторных биомаркеров с указанием их
диагностической и прогностической силы. Результаты. Для диагностики РС, оценки риска трансформации клинически изолированного синдрома в РС, определения активности и прогрессирования заболевания, а также оценки эффективности терапии предложен конкретный алгоритм лабораторных тестов с применением биомаркеров для каждой отдельной группы. Для каждого теста определен предел высокого и низкого риска или установлена статистически верифицируемая отсечная точка (cut-off point). Суммирование результатов тестов определенной группы отражает общий диагностический и прогностический результат. Выводы. Большинство биомаркеров РС не используется в повседневной практике врачей-неврологов в связи с недостатком доказательств высокой валидности этих тестов. До сих пор нет единого клинического признака или диагностического теста, достаточных для
самостоятельной и абсолютно точной диагностики РС и его особенностей. Основная часть биомаркеров способна характеризовать группу больных в общем, имея низкие диагностические свойства при применении отдельного теста у конкретного пациента. Поэтому с целью повышения диагностической эффективности необходимо использование комплекса специфических лабораторных биомаркеров. Это является приоритетной задачей на пути внедрения индивидуализированной медицины, что при РС позволит прогнозировать риск возникновения этого заболевания, абсолютно точно его дифференцировать, правильно оценивать особенности и избрать эффективное средство лечения, а также прогнозировать течение болезни и появление нежелательных побочных реакций.
Ключевые слова: рассеянный склероз; диагностика; биомаркеры; лабораторный алгоритм
N.O. Negrych, T.I. Nehrych
Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine
Algorithm of using a set of laboratory biomarkers in patients with multiple sclerosis with diagnostic
and prognostic aim
Abstract. Background. The purpose of the work was to investigate the possibility of using high-reliable laboratory biomarkers in multiple sclerosis (MS), as well as to develop the structure of a modern laboratory algorithm for this disease, taking into account the possibility of both diagnosing the disease itself and its specific features using laboratory biomarkers. Materials and methods. In order to find valid MS biomarkers investigated in at least two independent studies with statistically significant positive results, a broad literature review was carried out for the period of 2007—2017. To increase the likelihood of a correct diagnostic and prognostic result in MS, we have developed a combined algorithm with the use of a whole group of specific laboratory biomarkers, with indication of their diagnostic and predictive power. Results. In order to diagnose MS, assess the risk of clinically isolated syndrome transformation into MS, determine the activity and progression of the disease, and also to evaluate therapeutic effectiveness, a specific algorithm was offered for laboratory tests using the biomarkers for every group. For each test, a high and low risk is defined, or a cut-off point is
established. The summing up of test results of a specified group reflects the general diagnostic and prognostic result. Conclusions. Extremely large number of MS biomarkers is not used in the daily practice of neurologists because of the lack of high validity of these tests. There is still no single clinical sign or diagnostic test sufficient for independent and absolutely accurate diagnosis of MS and its features. Most biomarkers can characterize only a group of patients in general, with low diagnostic properties when applying a separate test in a particular patient. Therefore, in order to increase diagnostic efficiency, it is necessary to use a set of specific laboratory biomarkers. This is a priority task on the way of the implementation of individualized medicine, which, in MS, will enable to predict the risk of the disease, precisely differentiate MS from other diseases, correctly evaluate the characteristics of the disease and choose an effective treatment, as well as to predict the course of the disease and the occurrence of undesirable side reactions. Keywords: multiple sclerosis; diagnosis; biomarkers; laboratory algorithm
