CC BY
55
Алгоритм
интенсивной терапии нарушений гемостаза
при трансплантации печени
Резюме. У 50 пациентов, которым выполнялась трансплантация печени, производился забор проб крови для расширенного исследования состояния системы гемостаза. При помощи статистических методов определены критерии коррекции причин геморрагического синдрома, на их основе разработан алгоритм интенсивной терапии нарушений гемостаза, который позволяет оптимизировать использование компонентов и препаратов крови. Ключевые слова: тромбоэластометрия, коррекция нарушений гемостаза, трансплантация печени.
Согласно рекомендациям по лечению пациентов с кровотечением, опубликованным Европейским [1] и Американским [2] обществами анестезиологов, показания к назначению компонентов крови основываются на данных глобальных коагуляционных тестов - определении активированного частичного тромбо-пластинового времени, международного нормализованного отношения, концентрации фибриногена. Эти исследования не позволяют выявить все те нарушения гемостаза, которые имеют место у больных с печеночной недостаточностью, поэтому терапия, базирующаяся на вышеуказанных лабораторных показателях, не является оптимальной и рациональной [3]. По сравнению со стандартными методами оценки свертывающих свойств крови тромбоэластоме-трия обладает более широкими
возможностями по диагностике изменений состояния системы гемостаза у пациентов с циррозом печени [4]. Тем не менее до настоящего времени не определены четкие критерии назначения компонентов и препаратов крови по данным тромбоэластометрии.
Цель публикации - разработка алгоритма интенсивной терапии нарушений гемостаза при трансплантации печени, основанного на данных тромбоэластометрии.
В исследование были включены 50 пациентов, которым выполнялась трансплантация печени в период с января 2009 по декабрь 2010 г. Забор крови проводился из артериального катетера, установленного в лучевой артерии, в пробирки с цитратом натрия в определенные временные интервалы: перед разрезом кожи, через 1 час от начала операции, через 15 минут от начала
агепатического периода, через 15 минут после реперфу-зии, на момент окончания операции. Сразу же проводилось исследование цельной крови на тромбоэластометре (ROTEM Delta, TEM Innovations GmbH, Германия).
На автоматическом анализаторе ACL 10000 Elite PRO углубленно изучался гемостаз путем определения активированного частичного тромбо-пластинового времени (АЧТВ), международного нормализованного отношения (МНО), тромбинового времени (ТВ), уровня фибриногена по Клауссу, активности факторов свертывания (II, V, VII-XIII), антитромбина III, протеинов C и S.
Исследование цельной крови на тромбоэластометре включало пять стандартизованных тестов: EXTEM, INTEM, FIBTEM, APTEM, HEPTEM. Для анализа использовались следующие показатели
Таблица 3.
Операционные
характеристики
параметра
СТ-INTEM
Критерий Чувствительность, % Специфичность, % Площадь под ROC-кривой
CT-INTEM > 230 56,3 (43,3-68,6) 87,5 (80,5-92,7) 0,731 (0,662-0,792)
CT-INTEM > 300 9,38 (3,5-19,3) 100,0 (97,1-100,0)
Таблица 1. Операционные характеристики параметра CT-INTEM в отношении критерия АЧТВ-соотношение > 1,5
Критерий Чувствительность, % Специфичность, % Площадь под ROC-кривой
CT-EXTEM > 62 42,1 (32,0-52,7) 76,0 (66,4-84,0) 0,592 (0,520-0,662)
CT-EXTEM > 80 11,6 (5,9-19,8) 100,0 (96,3-100,0)
Таблица 2. Операционные характеристики параметра fl^TEM в отношении критерия МНО > 2,0
тромбоэластометрической кривой: СТ - время свертывания, СБТ - время образования сгустка, А10 - амплитуда плотности сгустка на 10-й минуте, МСБ -максимальная плотность сгустка, МЬ - максимальный лизис, Ь160 - индекс лизиса на 60-й минуте. Продолжительность проведения каждого теста составляла не менее часа.
Проверка гипотезы о нормальности распределения количественного признака осуществлялась с помощью Ш-теста Шапиро - Уилка. Непараметрические данные представлены в виде медианы с указанием в скобках межквартильного интервала. Для оценки взаимосвязи между двумя признаками использовался корреляционный анализ Спирмена. С помощью ЯОС-анализа вычислялись операционные характеристики исследуемых показателей тромбоэластограммы (чувствительность, специфичность). Статистическая обработка данных проводилась при помощи пакета прикладных программ 81а11в11са 8.0 (США) и программного обеспечения Ме^а1с 10.2.0.0 (Бельгия).
У 50 пациентов из запланированных 250 проб было забрано 227. Исключены 17 образцов, в которых обнаружен гепарин. Согласно рекомендациям Американского общества анестезиологов [2], восполнение дефицита факторов свертывания показано при увеличении АЧТВ более чем в 1,5 раза от контроля (то есть АЧТВ-соотношение > 1,5) или МНО выше 2,0. Поскольку CT-INTEM и СТ-ЕХТЕМ по сути являются аналогами АЧТВ и протромби-нового времени соответственно, то именно эти два показателя тромбоэластограммы и использовались для установления отправных точек коррекции недостатка прокоагулянтных протеинов. По данным ROC-анализа, наибольшей диагностической эффективностью в отношении критерия АЧТВ-соотно-шение > 1,5 обладает значение CT-INTEM > 230 (табл. 1). Однако последнее входит в диапазон нормы (100-240), поэтому проводить терапию в этом случае нелогично. В качестве критерия выбрано значение CT-INTEM с максимальной специфичностью - CT-INTEM > 300.
Критерий Чувствительность, % Специфичность, % Площадь под ROC-кривой
CT-INTEM > 240 100,0 (76,7-100,0) 87,4 (81,3-92,0) 0,992 (0,965-0,999)
CT-INTEM > 300 78,6 (49,3-95,1) 100,0 (97,8-100,0)
Сходный результат был получен при сравнении CT-EXTEM и МНО. Так, наибольшей диагностической эффективностью в отношении критерия МНО > 2,0 обладает значение CT-EXTEM > 62 (табл. 2), которое находится в диапазоне нормы (38-79). В качестве критерия выбрано значение CT-EXTEM с максимальной специфичностью -CT-EXTEM > 80.
С точки зрения патофизиологии нарушений гемостаза, у пациентов с циррозом печени более правильным является определение соответствия значений показателей тромбо-эластограммы содержанию в крови факторов свертывания и их ингибиторов, а также соотношению между ними [5]. При этом следует различать три нарушения содержания про- и антикоагулянтных протеинов: абсолютный дефицит белков как свертывающей, так и противосверты-вающей систем с сохранением баланса между ними, отклонение в сторону гипокоагу-ляции, смещение в сторону гиперкоагуляции.
Первое состояние - абсолютный дефицит факторов свертывания и их ингибиторов с сохранением равновесия между ними - на тромбо-эластограмме проявляется удлинением СТ-INTEM. Из 195 проб крови содержание про-коагулянтных протеинов ниже порогового значения наблюдалось в 14 (7,8%). Значение СТ-INTEM в этих образцах крови составило: 245, 284, 297, 303, 304, 308, 308, 309, 312, 314, 317, 331, 340, 376. Максимальной специфичностью в отношении обнаружения абсолютного дефицита про- и антикоагулянтов обладает критерий СТ-INTEM > 300 (табл. 3).
Второе состояние - смещение равновесия между активностью факторов свертывания и их ингибиторов в сторону гипокоагуляции. Так как значение СТ-ЕХТЕМ отражает баланс между свертывающим и противосвертывающим звеньями гемостаза, то характерное для данного состояния изменение на тромбоэластоме-трической кривой - удлинение СТ-ЕХТЕМ. В 16 (8,2%) пробах из 195 активность факторов свертывания крови была более чем в 1,5 раза ниже активности антитромбина III. Значение СТ-ЕХТЕМ в этих образцах составило: 74, 79, 89, 91, 92, 92, 93, 94, 96, 98, 99, 102, 103, 105, 106, 111. Критерий СТ-ЕХТЕМ > 90 характеризуется специфичностью 100% в отношении определения нарушения баланса и отклонения в сторону гипо-коагуляции (табл. 4).
Третье состояние - смещение равновесия между активностью факторов свертывания и их ингибиторов в сторону гиперкоагуляции. Характерным для данного состояния изменением на тромбоэласто-метрической кривой является укорочение СТ-ЕХТЕМ. В 25 (12,8%) из 195 проб крови активность антитромбина III была более чем в полтора раза ниже активности факторов свертывания. Медиана СТ-ЕХТЕМ в этих образцах составила 47, минимальное значение - 35, максимальное - 53. По данным ROC-анализа, оптимальное соотношение между чувствительностью и специфичностью имеет критерий СТ-ЕХТЕМ < 51: 84,0 и 90,0% соответственно. Во всех образцах крови, где СТ-ЕХТЕМ < 51, отмечен выраженный дефицит антитромбина III - 29% (23; 38).
Согласно рекомендациям Европейского общества
Критерий Чувствительность, % Специфичность, % Площадь под ROC-кривой
CT-EXTEM > 80 87,5 (61,6-98,1) 98,9 (96,0-99,8) 0,998 (0,979-1,000)
CT-EXTEM > 90 81,3 (54,3-95,7) 100,0 (97,9-100,0)
анестезиологов, при наличии активного кровотечения содержание фибриногена в плазме должно поддерживаться не ниже 1,5-2 г/л [1]. Для оценки его качественных и количественных характеристик имеется специфический тест Б1БТЕМ.
При помощи корреляционного анализа было выявлено наличие умеренной взаимосвязи между концентрацией фибриногена и АЮ-БЮТЕМ -г5=0,76. Так как тромбоэласто-метрия - более точный метод оценки функциональной активности фибриногена по сравнению с измерением его концентрации по Клауссу [6], то в качестве отправной точки для проведения терапии следует выбрать значение А10-Б1БТЕМ с максимальной чувствительностью. По данным БОС-анализа, таким критерием является А10-Б1БТЕМ < 9: чувствительность - 96,1%, специфичность - 77,9%.
Согласно международным рекомендациям, восполнение дефицита тромбоцитов показано при снижении их числа менее 50х109 л-1 и наличии признаков повышенной кровоточивости [1, 2]. Среди стандартизованных тестов тромбо-эластометрии нет специального теста для оценки количества и качества тромбоцитов. Об их
функциональной способности можно косвенно судить, сравнивая между собой амплитуды плотности сгустка по тестам ЕХТЕМ и Б1БТЕМ. Снижение первой при нормальной амплитуде плотности сгустка по тесту Б1БТЕМ свидетельствует об уменьшении количества тромбоцитов или об их низкой активности. Однако такой подход во многих случаях невозможен из-за сопутствующего дефицита фибриногена. В этой связи тромбоэластоме-трические критерии коррекции тромбоцитопении были определены отдельно для каждой из двух клинических ситуаций при дефиците фибриногена и его отсутствии.
В том случае, когда содержание фибриногена в плазме в норме, на тромбоцитопению будет указывать снижение амплитуды плотности сгустка по тесту ЕХТЕМ (А10-ЕХТЕМ). Исходя из данных БОС-ана-лиза, наилучшей специфичностью характеризуется критерий А10-ЕХТЕМ < 35, она составляет 98,7%.
Показателем тромбоэласто-метрической кривой, который на фоне низкого содержания фибриногена в плазме указывал бы на тромбоцито-пению, может служить время образования сгустка (СБТ) [7].
Критерий Чувствительность, % Специфичность, % Площадь под ROC-кривой
CFT-EXTEM > 300 68,4 (43,5-87,3) 98,3 (90,6-99,7) 0,922 (0,837-0,971)
CFT-INTEM > 300 73,7 (48,8-90,8) 96,5 (87,9-99,5) 0,897 (0,805-0,955)
CFT-EXTEM > 300 и CT-INTEM > 300 68,4 (43,5-87,3) 100,0 (75,0-100,0) 0,951 (0,876-0,987)
Таблица 4.
Операционные
характеристики
параметра
СТ-ЕХТЕМ
Таблица 5. Данные ROC-анализа CFT-EXTEM и CFT-INTEM в отношении диагностики тромбоцитопении
Тромбоэластометрия
CT-INTEM>300 Терапия: СЗП
CT-EXTEM>90 Терапия: концентрат факторов сверты-
CT-EXTEM>90 и CT-INTEM>300 Терапия: концентрат факторов свертывания + СЗП
CT-EXTEM<51 Терапия: концентрат антитромбина I
A10-FIBTEM<9 Терапия: криопреципитат
A10-FIBTEM>9 и A10-EXTEM<35 или
CFT-EXTEM>300 и CFT-INTEM>300 Терапия: Тромбоконцентрат
ML-EXTEM>15 и ML-APTEM<12 или
LI60-EXTEM<85 и LI60-APTEM>88 Терапия: апротинин
Рисунок. Алгоритм интенсивной терапии нарушений гемостаза по данным тромбо-эластометрии
Результаты БОС-анализа свидетельствуют о высокой специфичности двух критериев: СБТ-ЕХТЕМ > 300 и СБТ-ШТЕМ > 300 (табл. 5).
Если в качестве критерия коррекции тромбоцитопении выбрать удлинение СБТ более 300 одновременно по обоим тестам ЕХТЕМ и ШТЕМ, это позволит повысить специфичность до 100%, при этом чувствительность останется такой же - 68,4%.
В рекомендациях Европейского общества анестезиологов указано, что стандартные лабораторные тесты не позволяют выявлять гиперфи-бринолиз, а достоверными методами диагностики такого состояния являются тром-боэластометрия и тромбоэла-стография [1]. Об активности фибринолитической системы судят по скорости лизиса сгустка по тесту ЕХТЕМ. В норме такой тромбоэластометрический
Кислотно-основное состояние
Повторить анализы:
■ Через 10-15 минут после терапии
■ Через 45-60 минут,
если терапия не проводилась
у
Целевой уровень:
■ pH>7,25
■ Ca2+>1,0 ммоль/л
■ НЬ>80г/л
Последовательность терапии:
Апротинин
Ф
Криопреципитат
Ф
Концентрат факторов свертывания Концентрат антитромбина III СЗП Ф
Тромбоконцентрат
показатель должен быть менее 16%. МЬ-ЕХТЕМ > 15% указывает на ускоренный лизис сгустка. Данное состояние может быть обусловлено как повышением активности фибри-нолитической системы, так и низкой прочностью и нестабильностью сгустка вследствие дефицита фактора XIII. Различить эти состояния можно, выполнив специализированный тест (АР ТЕМ), в котором к цитратной крови добавляется апротинин. Отсутствие ускоренного лизиса по этому тесту позволяет подтвердить гипер-фибринолиз, а его наличие свидетельствует о недостатке фактора XIII.
Из 210 образцов крови параметр МЬ-ЕХТЕМ был более 15 в 19 (9,7%) случаях. Повышение активности фибрино-литической системы наблюдалось в 15 из 19 случаев, при этом медиана значения МЬ-ЕХТЕМ равнялась 100 (17; 100),
а медиана МЬ-АРТЕМ - 6 (2; 9). В 4 пробах добавление апро-тинина не изменяло скорость лизиса: медиана значения МЬ-ЕХТЕМ и МЬ-АРТЕМ составила 18 (16; 20) и 16 (16; 17) соответственно. В этих образцах активность фактора XIII была значительно ниже нормы - 47% (39; 51).
Таким образом, единственным достоверным тромбо-эластометрическим критерием гиперфибринолиза является наличие ускоренного лизиса по тесту ЕХТЕМ (МЬ-ЕХТЕМ > 15%) при отсутствии его по тесту АРТЕМ (МЬ-АРТЕМ < 12%).
Установленные нами тром-боэластометрические критерии коррекции нарушений гемостаза в дальнейшем были использованы при разработке алгоритма интенсивной терапии (рисунок).
Алгоритмом определена последовательность действий по выявлению и устранению нарушений гемостаза, которые могут иметь место во время трансплантации печени. Непосредственно перед началом операции производится забор артериальной крови для выполнения исследования на тромбоэластометре и анализаторе кислотно-основного состояния. После получения данных начинается диагностика возможных расстройств свертывающих свойств крови по схеме, представленной на рисунке. При выявлении одного или нескольких патологических состояний проводится целенаправленная терапия. Для достижения максимальной эффективности важно соблюдать определенную последовательность при назначении препаратов. Параллельно с коррекцией нарушений гемостаза необходимо поддерживать целевые значения рН,
концентрации ионов кальция и уровня гемоглобина. Через 10-15 мин после проведения терапии для оценки ее эффективности следует повторить исследование на тромбоэластометре и анализаторе кислотно-основного состояния. Если лечение не требуется, пробы крови для анализа забираются через 45-60 мин после предыдущего забора или раньше, если это продиктовано клинической ситуацией.
Основные нарушения системы гемостаза, которые могут иметь место в периопера-ционном периоде у пациентов с циррозом печени: дефицит факторов свертывания (про-и антикоагулянтов), тромбоци-топения, гипофибриногенемия, гиперфибринолиз [8].
В проанализированных нами 195 образцах крови наиболее часто встречаемым патологическим состоянием системы гемостаза был дефицит фибриногена - 29,5% проб (у 52% пациентов). Далее по убыванию: тромбоцитопения - 18,6% (36% пациентов), недостаток коагу-ляционных протеинов со сдвигом в сторону гиперкоагуляции - 12,8% (30% пациентов), снижение активности про-и антикоагулянтов со смещением в направлении гипокоагуля-ции - 8,2% (26% пациентов), дефицит факторов свертывания и их ингибиторов с сохранением баланса - 7,2% (22% пациентов). Гиперфибринолиз выявлен в 15 из 210 проб крови - 7,1% (22% пациентов).
При сравнении эффективности тромбоэластометрии и стандартных лабораторных тестов в дифференциальной диагностике данных патологических состояний установлено, что чувствительность и специфичность тромбоэластометри-ческих критериев превышает
Критерий Тромбоэластометрия Стандартные лабораторные тесты
Чувствительность, % Специфичность, % Чувствительность, % Специфичность, %
Дефицит факторов и их ингибиторов:
баланс сохранен 7S,6 1OO 92,9 44,2
гипокоагуляция S1,3 1OO 1OO 45,3
гиперкоагуляция S4 9O O 41,S
Гипофибриногенемия 96,1 77,9 1OO 1OO
Тромбоцитопения 54,S 99,3 1OO 1OO
Гиперфибринолиз 1OO 1OO O O
таковые рутинных коагуляци-онных тестов (табл. 6).
На основе международных рекомендаций по ведению пациентов с массивным кровотечением определены значения показателей тромбоэла-стограммы для использования их в качестве отправных точек интенсивной терапии нарушений гемостаза. Установленные тромбоэластометрические критерии обладают высокой чувствительностью и специфичностью в отношении обнаружения патологических состояний, которые могут иметь место в периоперационном периоде трансплантации печени. Использование стандартных ко-агуляционных тестов для диагностики причин геморрагического синдрома сопряжено с невозможностью выявления некоторых расстройств коагу-ляционных свойств крови (ги-перфибринолиз, нарушение баланса между про- и антикоагулянтами) и высокой частотой проведения терапии в тех клинических ситуациях, когда отсутствуют показания.
Разработанный алгоритм интенсивной терапии нарушений гемостаза представляет собой последовательность действий, направленных на выявление и устранение расстройств коагуляционных свойств крови, и обладает обратной связью для оценки эффективности проведенного лечения. Предложенный алгоритм позволяет
оптимизировать использование компонентов и препаратов крови, так как лечение будет проводиться обоснованно, по показаниям и только в тех случаях, когда это действительно необходимо. СИ
Статья поступила в редакцию 01.06.2016 г.
А.Ф. Минов, А.М. Дзядзько, А.Е. Щерба
РНПЦ трансплантации органов и тканей на базе 9-й городской клинической больницы, Минск
Summary
In 50 patients who underwent liver transplantation blood samples were drawn for comprehensive evaluation of hemostasis. Statistic methods were used to define criteria for correction the causes of hemorrhagic syndrome. Proposed algorithm of intensive therapy allows optimize use of blood products and components.
Литература
1. Kozek-Langenecker S., Afshari A., Albaladejo P. et al. Management of severe perioperative bleeding: guidelines from the European Society of Anaesthesiology // Eur. J. Anaesthesiol. 2013. N30 (6). P. 270-382.
2. Apfelbaum J. L., Nuttall G. A., Connis R. T., Harrison C. R. et al. Practice Guidelines for Perioperative Blood Management: An Updated Report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Perioperative Blood Management // Anesthesiology. 2015. N122 (2). P. 241-275.
3. Haas T., Fries D., Tanaka K. A., Asmis L. et al. Usefulness of standard plasma coagulation tests in the management of perioperative coagulopathic bleeding: is there any evidence? // Br. J. Anaesth. 2015. N114 (2). P. 217-224.
4. Hartmann M., Szalai C., Saner F. Hemostasis in liver transplantation: Pathophysiology, monitoring, and treatment // World J. Gastroenterol. 2016. N22 (4). P. 1541-1550.
5. Senzolo M., Burra P., Cholongitas E., Burroughs A. K. New insights into the coagulopathy of liver disease and liver transplantation // World J. Gastroenterol. 2006. N12 (48). P. 7725-7736.
6. Solomon C., Cadamuro J., Ziegler B., Schochl H. et al. A comparison of fibrinogen measurement methods with fibrin clot elasticity assessed by thromboelastometry, before and after administration of fibrinogen concentrate in cardiac surgery patients // Transfusion. 2011. N51 (8). P. 1695-1706.
7. Minou A. F., Dzyadzko A. M. Thromboelastometry derived transfusion triggers for platelet concentrate in orthotopic liver transplantation // Eur. J. Anaesthesiol. 2011. N94. Suppl.
8. Kang Y. Thromboelastography in liver transplantation // Semin. Thromb. Hemost. 1995. N21. P. 34-44.
Полный список литературы размещен на сайте [5 See: http://innosfera.by/2016/08/hemostasis
Таблица 6.
Сравнение
эффективности
диагностики
нарушений
гемостаза по
данным тромбо-
эластометрии
и стандартных
лабораторных
тестов
