CC BY
82
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Б. Арабин1, 2, 1 Центр матери и ребенка при Марбургском университете
Ц Альфиревиц3 им. Филиппа, Марбург, Германия
—--2 Фонд Клара Ангела, Виттен, Германия
3 Центр исследования женского здоровья при Ливерпульском университете, Ливерпульская женская больница, Ливерпуль, Великобритания
В этом обзоре представлено обоснование использования акушерских пессариев в целях профилактики преждевременных родов и их последовательного внедрения в клиническую практику, обсуждаются технические аспекты наиболее распространенных конструкций и предлагаются рекомендации по их применению и дальнейшему исследованию. К возможным преимуществам акушерских пессариев относятся простота их установки («в один прием»), минимум побочных эффектов, хорошая переносимость пациентками
и относительно низкая стоимость по сравнению с имеющимися на сегодняшний день альтернативными методами. Применение трансвагинальной эхографии для оценки длины шейки матки во II триместре позволяет провести наиболее тщательный отбор пациенток, у которых может отмечаться эффект от использования акушерского пессария, но для того чтобы установить роль пессариев в качестве стратегии профилактики преждевременных родов по всему миру, необходимы дальнейшие клинические исследования.
Ключевые слова:
акушерский пессарий, условия поликлиники, спонтанные преждевременные роды, трансвагинальная эхография в акушерстве и гинекологии
Оригинал статьи опубликован в «Ultrasound Obstetrics Gynecology». Редакция журнала «Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение» № 1, 2014 выражает благодарность издательству John Wiley & Sons Ltd за возможность републикации.
Первоисточник: Arabin B., Alfirevic Z. Cervical pessaries for prevention of spontaneous preterm birth: past, present and future // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 42 (4). -P. 390-399.
Original article is published in Ultrasound Obstetrics Gynecology. Editorial office of journal «Obstetrics and gynecology: news, views, education» No. 1, 2014 expresses gratitude to John Wiley & Sons Ltd publishing company for possibility of republication.
Reference to article: Arabin B., Alfirevic Z. Cervical pessaries for prevention of spontaneous preterm birth: past, present and future // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 42 (4). -P. 90-399.
Cervical pessaries for prevention of spontaneous preterm birth: past, present and future
B. Arabin12, Z. Alfirevic3 'Centre for Mother and Child of the Philipps University Marburg, Marburg,
Germany
2 Clara Angela Foundation, Witten, Germany
3 Centre for Women's Health Research, University of Liverpool, Liverpool Women's Hospital, Liverpool, UK
This review describes the rationale for the use of cervical pessaries to prevent spontaneous preterm birth and their gradual introduction into clinical practice, discusses technical aspects of the more commonly used designs and provides guidance for their use and future evaluation. Possible advantages of cervical pessaries include the easy, 'one-off application, good side-effect profile, good patient
tolerance and relatively low cost compared with current alternatives. Use of transvaginal sonography to assess cervical length in the second trimester allows much better selection of patients who may benefit from the use of a cervical pessary, but future clinical trials are needed to establish clearly the role of pessaries as a preterm birth prevention strategy worldwide.
Key words:
cervical pessary, polyclinic setting, spontaneous preterm birth, transvaginal sonography in obstetrics
Спонтанные преждевременные роды (СПР) - поли-этиологичный синдром [1, 2]. 20 лет назад Romero и соавт. [3] предложили разделение патофизиологии спонтанных преждевременных родов на маточные факторы, активацию децидуальной оболочки и преждевременное созревание шейки матки. Однако, несмотря на большое количество исследований по этиологии этого явления, частота спонтанных преждевременных родов с каждым годом увеличивается, и они рассматриваются как нагрузка на всемирную систему здравоохранения [4-6].
В течение нескольких веков вагинальные пессарии применялись для лечения пролапса матки или свода влагалища. Несмотря на то что большинство гинекологов не проходили обучение по установке пессария и ведению пациенток с ним, 86% врачей этой специальности в США все же назначают пессарии по данному показанию [7], при этом возможность их применения до сих пор рассматривается в статьях по лечению этих заболеваний [8]. Различные формы пессариев, которые первоначально применялись для лечения пролапса половых органов, эпизодически использовались и для профилактики СПР, но до недавнего времени такое применение пессариев активно не пропагандировалось ведущими научными авторитетами и не изучалось официально в рамках научных исследований.
Разработка концепции применения пессариев для профилактики спонтанных преждевременных родов
Почему следует создавать пессарий для профилактики спонтанных преждевременных родов?
В первых сообщениях о применении пессариев для профилактики (СПР) использовались модели, исходно разработанные для лечения пролапса половых органов (рис. 1а). В 1959 г. Cross описал свой опыт использования кольцевого пессария у 13 пациенток с разрывом шейки матки в анамнезе, истмико-цервикальной недостаточностью или удвоением матки [9], как цитируют Dharan и Ludmir [10]. Vitsky описал применение пессария Ходжа у 7 пациенток и еще у 14 пациенток его коллег, предполагая, что снижение давления на внутренний зев предотвращало протрузию оболочек [11, 12]. Он также предполагал, что пессарий может изменить наклон канала шейки матки и компрессию шейки, но это никогда не исследовалось и, учитывая широкие отверстия пессариев Ходжа и кольцевых пессариев, это маловероятно. Oster
Рис. 1. Различные модели пессариев, используемые для профилактики спонтанных преждевременных родов: а - кольцевой пессарий (вверху слева), пессарий Ходжа (вверху справа) и пессарий в виде толстого кольца (внизу слева); б - цервикальный пессарий Арабин, разработанный для того, чтобы охватить, наклонить и, по возможности, ротировать шейку матки максимально высоко Все эти пессарии первоначально были разработаны для профилактики пролапса половых органов или загиба матки, а пессарий в форме бабочки — для поддержки шейки матки, согласно Jorde и Hamann (внизу справа).
и Javert также использовали пессарий Ходжа у 29 пациенток с «цервикальной недостаточностью», которая определялась по различным критериям [13], утверждая, что применение пессария будет иметь преимущество перед хирургическим наложением шва на шейку матки в связи с уменьшением риска кровотечения или сепсиса у матери [13]. С целью профилактики СПР использовался даже пессарий в форме толстого кольца (R. Romero, персональный комментарий). Однако вероятно, что пессарий в форме толстого кольца может быть эффективно использован только для лечения пролапса половых органов,
а не истмико-цервикальной недостаточности, поскольку верхнее отверстие слишком мало для того, чтобы перекрыть или отклонить шейку матки (см. рис. 1а).
Пессарии, разработанные специально для беременных женщин, произошли преимущественно из восточноевропейских стран. Jiratko и соавт. описали «кольцевой пессарий Майера», сделанный из органического стекла [14]. В 1978 г. Jorde и Hamann из Восточной Германии разработали пессарий в форме бабочки с более широким диаметром, обращенным в сторону крестца, и более узким - в сторону симфиза, который должен был охватывать оставшуюся влагалищную часть шейки матки, удерживая ее внутри устройства (см. рис. 1а) [15].
Исходно он был сделан из пластика, а в итоге стал производиться из силикона и сравнивался в 2-х рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) с наложением шва на шейку матки или отсутствием вмешательства [16, 17]. Однако, поскольку авторы использовали неясные критерии отбора или несоответствующие методы рандомизации, эти исследования не были сочтены отвечающими критериям для включения в Ко-крановский обзор под названием «Акушерский пессарий для профилактики преждевременных родов» [18]. Кроме того, вплоть до настоящего времени пациентки, которым устанавливался этот пессарий, жалуются на скованность и боль при установке и во время лечения (N. SakvareLidze, персональный комментарий), тогда как другие отказываются от этой модели, зная о существовании альтернативных вариантов (J. Jani, персональный комментарий).
В конце 1970-х гг. Ганс Арабин из Западной Германии разработал круглый пессарий конической формы, сделанный из гибкого силикона. Его куполообразная форма повторяет форму свода влагалища, чтобы охватывать шейку матки как можно ближе к внутреннему зеву (рис. 1б) [19]. Меньшее, проксимальное, внутреннее отверстие плоской поверхности должно быть направлено в сторону шейки матки, тогда как более широкое, дисталь-ное, кольцо оставалось внутри влагалища. Пессарий Арабин был разработан не только для того, чтобы поддержать и сдавить шейку матки, но и чтобы отклонить ее и, по возможности, ротировать больше по направлению к крестцу. Первоначально описанные эффекты предполагались исходя из данных клинического обследования и трансабдоминальной эхографии (ТАЭ) (рис. 2). Только позднее стала проводиться трансвагинальная эхография (ТВЭ) для визуализации уменьшения или, по крайней мере, стабилизации воронкообразной дилатации шейки матки после установки пессария отдельным пациенткам (рис. 3) [19, 21]. Форма этого пессария была впервые опубликована в главе книги, написанной КиЫл и АгаЫп'п, со следующим коротким комментарием: «Преимущество пессария в том, что можно избежать применения анестезии, а техника установки и удаления проста; однако до настоящего момента не было проведено контролируемых исследований для доказательства его эффективности» [22].
В 1990 г. Quaas и соавт. [23] сообщали об обсервационном исследовании 107 пациенток, у которых перфорированный пессарий Арабин применялся вместо хирургического наложения шва на шейку матки в качестве профилактиче-
а б
Рис. 2. Исторические изображения, полученные при трансабдоминальной эхографии в 1988 г., статья H. Arabin [19] по применению пессария у пациентки с наполненным мочевым пузырем, на которых представлена шейка матки с воронкообразным расширением (указано стрелкой) до (а) и после (б) установки пессария. Пессарий визуализируется в виде тени вокруг ткани шейки матки, и, очевидно, наблюдаются уменьшение воронкообразного раскрытия и более близкая фиксация оставшейся шейки матки после установки. Изображения возпроизведены из статьи Arabin [19] с разрешения Thieme (©1991 Georg Thieme Verlag KG).
а б
Рис. 3. Трансвагинальная эхография шейки матки с и-образным полным раскрытием и сладж у нерожавшей пациентки в сроке гестации 24 нед до (а) и после (б) установки пессария (проксимальный внутренний диаметр - 35 мм, высота - 21, дистальный внешний диаметр - 65 мм), на котором визуализируется более близкая фиксация, что предполагает нормальное состояние области расположения шеечных желез после установки пессария. Пациентка родила в 37 нед после удаления пессария
ского или терапевтического лечения или даже в качестве срочного вмешательства. У 92% женщин беременность сохранялась до срока 36 нед и осложнений не было. Полное описание пессария Г. Арабина в главе книги, в которой приводился обзор применения различных пессариев, к сожалению, было опубликовано лишь в 1991 г., после смерти автора [19]. Поскольку в это время ТВЭ еще не была введена в обычную клиническую практику, для визуализации пессария применялась ТАЭ с наполненным мочевым пузырем. Предполагалось, что после установки пессария дис-тальная часть шейки матки выглядела несколько лучше фиксированной, а также уменьшалась воронкообразная дилатация шейки матки (рис. 2). Впоследствии в нескольких относительно небольших сериях клинических случаев описывался эффект пессария Арабин [23, 27]. Acharya и соавт. даже представили клинические изображения в неотложных ситуациях у пациенток с раскрытием наружного зева, у которых пессарий обеспечивал закрытие шейки матки [24]. В 2-х обзорах [10, 28] и 1 Кохрановском обзоре [18] были подытожены ранние исследования по эффекту акушерских пессариев при беременности, которые проводились до того, как были завершены рандомизированные контролируемые исследования.
Каковы возможные механизмы предотвращения спонтанных преждевременных родов?
Существует несколько гипотез о том, каким образом пессарий Арабин может помочь предотвратить спонтанные преждевременные роды и, возможно, досрочный преждевременный разрыв околоплодных оболочек (ПРПО), как предполагалось в первом рандомизированном контролируемом исследовании его применения [29]. По данным клинических и ультразвуковых исследований предполагалось, что пессарий охватывает шейку и изменяет угол наклона цервикаль-ного канала по отношению к матке [20, 21].
Это более систематично и объективно было изучено в обсервационном исследовании с использованием МРТ, которое показало, что размещение пессария привело к образованию более острого угла между телом матки и шейкой
и что он сохранялся так долго, сколько пессарий оставался на месте [30]. Это изменение может предотвратить прямое давление на оболочки на уровне внутреннего зева шейки матки и собственно на шейку матки. Возможно, что давление массы матки в связи с этим в большей степени направлено к нижнему переднему сегменту матки.
Кроме того, пессарий может предотвращать дальнейшее раскрытие внутреннего зева, на фоне чего часто возникает расслоение амниона и хориона, в частности, когда беременная находится в вертикальном положении [31]. Признано, что оболочки плода чувствительны к механическому стрессу и взаимосвязанным повреждениям (таким, как инфекция и воспаление), со степенью чувствительности, которая частично зависит от генетической предрасположенности [32, 33]. В связи с этим эффект чисто механического устройства в различных популяциях и у отдельных пациенток с клиническими проявлениями преждевременного созревания шейки матки может различаться.
Другая гипотеза предполагает, что пессарий защищает слизистую пробку шейки матки. Это может быть достигнуто с помощью фиксации пессарием ткани оставшейся шейки матки. Клинические наблюдения и последние данные про-теомного анализа дали основание полагать, что слизистая пробка шейки матки играет важную роль в сохранении беременности путем защиты полости матки от восходящей инфекции, а ее разрежение индуцирует роды [34, 35].
Клинические исследования позволили сделать следующий вывод: чем дольше пессарий остается на месте во время беременности, тем больше вероятность, что разовьется некоторое утолщение или отек шейки матки, крайней мере у некоторых пациенток. Более объективно это было подтверждено с помощью МРТ [30].
Также признавалось, что пессарий может уменьшать рефлекс Фергюсона (A. Baschat, персональный комментарий) посредством механизма положительной обратной связи, с помощью которого давление на шейку или стенки влагалища связано с гипоталамусом и гипофизом, вызывая выделение окситоцина и тем самым дополнительные сокращения [36].
Технические соображения
Пессарий какого размера следует использовать?
Существуют пессарии различных размеров и точный выбор пессария определяется по определенным критериям с учетом индивидуальных особенностей пациентки. Перфорационные отверстия в силиконе обеспечивают выход влагалищных выделений, которые могут накапливаться между пессарием и верхним сводом влагалища. Проксимальный внутренний диаметр пессариев Арабина, которые применяются на сегодняшний день, колеблется от 32 до 35 мм, а внешнее дистальное отверстие - от 65 до 70 мм. Есть также различные варианты высоты (17, 21, 25, 30 мм), что позволяет при выборе пессария принять во внимание размер матки и, в частности, степень пролапса.
Как правило, проксимальный внутренний диаметр 32 мм достаточно велик, чтобы обхватить шейку без риска ее повреждения. Пессарий диаметром 32 мм применяется в том случае, если он устанавливается в I триместре (например, после радикальной конизации шейки матки), или во II, или III триместре у пациенток без значительного воронкообразного расширения шейки матки. У пациенток с отечной раскрытой шейкой и и-образной дилата-цией или более сильной V-образным расширением шейки матки предлагается применять пессарий с проксимальным внутренним диаметром 35 мм во избежание давления на оболочки и для минимизации выделения простаглан-дина при установке пессария (рис. 3).
У женщин небольшого роста и при первой беременности оптимальная величина дистального внешнего диаметра пессария, для того чтобы он прочно фиксировался во влагалище, составляет 65 мм. У более высоких пациенток или у рожавших женщин выбирается пессарий с дисталь-ным диаметром 70 мм. Меньшая высота 17-21 мм, как правило, применяется для уменьшения побочных эффектов, когда пессарий показан на ранних сроках одноплодной беременности, тогда как пессарий с большей высотой 25 мм показан у пациенток с перерастянутой маткой (многоплодная беременность, многоводие) или даже 30 мм у пациенток с симптомами пролапса матки во время беременности. Вероятно, что использование пессариев с большей площадью поверхности чаще сопровождаются жалобами на периодические выделения, поскольку за пессарием может накапливаться больше жидкости. Наши рекомендации по выбору размеров пессария в соответствии с характеристиками пациенток приведены в таблице.
Каким образом следует вводить пессарий?
Перед введением пессария необходимо провести исследование шейки матки с помощью ТВЭ и документально оформить результаты измерения длины шейки матки, оценки воронкообразного расширения цервикального канала и любых специальных тестов, таких как измерение фибронектина или интерлейкинов. С практической точки зрения до установки пессария рекомендуется взять
Предлагаемые размеры пессария Арабин при различных клинических ситуациях
Клиническая ситуация и результаты ТВЭ Проксимальный внутренний диаметр Дистальный внешний диаметр Высота
32 мм 35 мм 65 мм 70 мм 17 мм 21 мм 25 мм 30 мм
Короткая шейка матки, II триместр
Одноплодная беременность
Отсутствие воронкообразного или Y-образного расширения
Нерожавшая
Рожавшая
+
V- или ^образная дилатация:
Нерожавшая + + +
Рожавшая + + +
Двойня
Отсутствие воронкообразной дилатации
Нерожавшая + + +
Рожавшая + + +
V- или ^образная дилатация:
Нерожавшая + + +
Рожавшая
Короткая шейка матки (например, после конизации), I триместр
Одноплодная берем
Нерожавшая + + +
Рожавшая
Двойня
Рожавшая +
Дополнительные признаки «пролапса» у любой пациентки
Нерожавшая
Рожавшая
Примечание. Определение «короткая шейка» является относительным, и предпочтительны центили, специфичные при определенных сроках беременности у различных популяций для определения пороговых значений. ТВЭ - трансвагинальная эхография.
+
мазки из влагалища и шейки матки и в случае положительных результатов провести лечение согласно местным протоколам для пациенток без пессариев [29]. Как правило, отсутствует необходимость в применении анестезии или обезболивания или в ожидании результатов исследования мазка до установки пессария.
Пессарий покрывается антибактериальным кремом, гелем или жидкостью, которые обеспечивают смазку для облегчения установки. Затем пессарий сжимают между большим и остальными пальцами и вводят продольно во влагалище. Во влагалище пессарий расправляется так, что его внутреннее кольцо оказывается направленно вверх к шейке матки. Проксимальную часть купола пессария тщательно прижимают к верхнему своду так, чтобы он полностью охватил шейку матки, а затем переднюю часть пессария слегка прижимают к области крестца. Рекомендуется попросить пациентку встать после введения пессария и пройти несколько шагов, чтобы определить ее ощущения - женщина не должна чувствовать установленный пессарий. Некоторые пациентки даже сообщают об уменьшении ощущения давления. Если пациентка жалуется на дискомфорт, необходимо изменить размер или положение пессария. Затем снова проводят клиническое и (или) эхографическое обследование пациентки, чтобы убедиться в том, что шейка матки полностью находится в проксимальном внутреннем кольце. С этой же целью некоторым пациенткам может быть показан осмотр в зеркалах. У пациенток с полной воронкообразным расширением шейки матки по возможности следует избегать проведения большого количества влагалищных исследований.
Как и когда заменять или удалять пессарий?
Обычно пессарий удаляют в сроки беременности около 37 нед. Перед удалением рекомендуется убедиться, что шейка матки вытолкнута обратно из внутреннего кольца купола пессария. Если есть признаки отека шейки, женщина должна быть проинформирована, что удаление может быть болезненным.
Существует несколько показаний для удаления и повторной установки пессария. Если женщина жалуется на дискомфорт или незначительное кровотечение, то рекомендуется провести осмотр в зеркалах или даже взять мазок из шейки матки для исключения эрозии или разрывов. При этом целесообразно извлечь пессарий, промыть его в проточной воде и вставить вновь, если ничего подозрительного не обнаружено.
Пессарий необходимо всегда удалять при признаках начала родовой деятельности, не следует забывать удалять его у женщин, поступающих на роды или кесарево сечение. Мы сообщали о случае, когда пессарий не был удален до активного периода родов, что привело к круговому отторжению небольшого количества ткани шейки матки вскоре после родов [20]. При сильных схватках показано удаление пессария, чтобы избежать увеличения давления на шейку с риском повреждения или венозного застоя.
В случаях преждевременного излития околоплодных вод, подтвержденного биохимическими тестами и УЗИ, пессарий может оставаться на месте, только в том случае, если можно с уверенностью исключить хориоамнионит и если отсутствуют сокращения матки, особенно, на ранних сроках беременности. В рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном Goya и соавт. [29], пессарий оставляли при преждевременном излитии околоплодных вод у женщин без признаков сократительной активности матки или хориоамнионита. Отверстие пессария позволяет жидкости истекать, однако при дополнительных факторах риска инфицирования мы советуем удалить пессарий.
Клинические аспекты
Приведенные ниже рекомендации основаны главным образом на едином мнении экспертов, имеющих многолетний опыт работы с пессариями Арабин, поскольку существует ограниченное количество доказательных данных. Нашей целью не является создание руководства, и в связи с этим наши рекомендации и подтверждающие их научные данные не расположены в формальном порядке. Эту работу еще предстоит проделать, и ей будет способствовать появление новых научных данных и более правильно проведенных систематических обзоров [37].
Каковы возможные показания для применения пессариев?
Вопрос о том, необходимо ли проводить ТВЭ-скрининг всем женщинам с одноплодной беременностью, до сих пор горячо обсуждается. Поскольку в нескольких рандомизированных исследованиях и в последующем ме-таанализе было показано, что вагинальный прогестерон может эффективно снижать частоту спонтанных преждевременных родов при укорочении шейки матки [38-40], это обсуждение получило значительный отклик. В то время как в глазах многих «ничего не делать перестало быть возможным методом лечения» [41], Американским колледжем акушеров и гинекологов, а также в Кокрановском обзоре высказываются сомнения как в отношении гарантии качества, так и в отношении риска ненужных вмешательств при одноплодной беременности при отсутствии СПР в анамнезе [42, 43]. Некоторые акушеры-гинекологи заявляют об экономической эффективности универсального скрининга и политики лечения, но для большинства систем здравоохранения программы высококачественного скрининга с использованием УЗИ во II триместре для выявления короткой шейки матки могут оказаться чрезмерно дорогими [42, 43]. Акцент на гарантии качества в любой такой программе критически важен. В контексте ультразвукового исследования воротникового пространства Nicolaides требовал: «Медицинские работники должны быть обучены, а полученные результаты должны проходить внешнюю оценку качества» [44]. Это же требование полностью применимо к трансвагинальному измерению длины шейки матки с помощью ТВЭ и тем более к таким вмешательствам, как введение пессариев.
Goya и соавт. [29] в первом многоцентровом РКИ использования пессариев у женщин без специального отбора после скрининга с помощью ТВЭ показали, что введение пессариев снижало частоту неблагоприятных исходов и обеспечивало пролонгирование беременности, по сравнению с контрольной группой, у женщин с короткой шейкой матки (<25 мм) между 18 и 22 нед [29]. В этом исследовании 385 женщин методом случайного отбора были распределены на 2 группы: с применением пессария (n=192) или с выжидательной тактикой (n=193). В исследование не включали беременных с крупными пороками развития плода, болезненными регулярными сокращениями матки, активным кровотечением из влагалища, разрывом плодных оболочек, предлежанием плаценты или с конизацией шейки матки в анамнезе или наложенным швом на шейку матки. В группе беременных с применением пессария было меньше родов до 34 нед беременности (6% против 27%, 0Р=0,24; 95% ДИ 0,13-0,43) и меньше родов до 37 нед (22% против 59%, 0Р=0,36; 95% ДИ 0,27-0,49) и до 28 нед (2% по сравнению с 8%, 0Р=0,25; 95% ДИ 0,09-0,73) с достоверным различием суммарных показателей неблагоприятного неонатального исхода.
В менее масштабном РКИ с участием 108 азиатских женщин с одноплодной беременностью и длиной шейки матки <25 мм при рутинной ТВЭ во II триместре пациентки были рандомизированы в 2 группы: с применением пессария (n=53) и контрольную (n=55). Из исследования были исключены беременные с крупными пороками развития плода, после наложения шва на матку при настоящей или предыдущей беременностях, расширением шейки матки, болезненными сокращениями матки или ПРПО и истмико-цервикальной недостаточностью в анамнезе. Исследователи пытались сделать исследование слепым для пациенток, принадлежащих к различным группам исследования, имитируя установку пессария. Средний срок беременности на момент родов в группе пессариев составлял 38,1 нед против 37,8 нед в группе выжидательной тактики при отсутствии достоверных различий в частоте родов до 28, 34 или 37 нед [45].
Учитывая вышесказанное, в обозримом будущем трансвагинальное сканирование шейки матки у женщин с низким риском в значительной степени останется спорадическим и ограничится научными исследованиями или странами с высоким уровнем дохода; у относительно небольшого количества женщин единственным показанием к применению акушерского пессария (или прогестерона, или и того и другого) будет короткая шейка матки. В настоящее время, по-видимому, нет другой альтернативы, кроме как вести их так же, как пациенток, у которых показанием к ТВЭ или любому последующему лечению являются анамнез или операция на шейке матки.
Одноплодная беременность при укорочении шейки матки и спонтанными преждевременными родами в анамнезе
Представляется целесообразным проводить ТВЭ в этой группе пациенток как можно раньше, так как одни
и те же пороговые значения в сроки до 20 нед имеют большую корреляцию с частотой СПР, чем если они определены на более поздних сроках беременности [46]. Использование центилей или Z-баллов вместо пороговых значений позволяет следить за индивидуальными особенностями процесса преждевременного созревания шейки матки [47]. Тем не менее на сегодняшний день еще не проведены РКИ, в которых бы сравнивалась эффективность акушерских пессариев с таковой при серк-ляже или применении прогестагенов. А1АгвУ1'с и соавт. [48] провели ретроспективное сравнение 3-х групп женщин с СПР <34 нед в анамнезе и короткой шейкой матки, которым был наложен шов на шейку матки (п=142), вводился вагинальный прогестерон (п=59) или установлен пессарий (п=42). Отсутствовали достоверные различия в частоте перинатальных потерь, неонатальной заболеваемости или СПР, за исключением более высокой частоты СПР в сроки до 34 нед беременности при применении вагинального прогестерона, по сравнению с группой применения пессария [48]. Был сделан вывод, что для определения оптимального способа лечения таких женщин необходимы рандомизированное сравнение этих трех стратегий лечения или их комбинации [49]. Возможные преимущества пессария заключаются в том, что его можно установить на более поздних сроках беременности, когда наложение шва на шейку матки уже не выполняется, или после неэффективности наложенного шва на шейку матки.
Беременность двойней
В пилотном исследовании типа случай-контроль, в котором пессарии впервые были применены на основе данных, полученных с помощью ТВЭ, было отмечено, что пессарии могут существенно снизить частоту СПР при беременностях двойней при короткой шейке матки [20]. К 23 женщинам с короткой шейкой матки <25 мм до 24 нед и выжидательной тактикой были соответственно подобраны 23 беременные, которым были установлены пессарии. Средний срок беременности на момент родов составил 35+6 нед в группе пациенток с пессариями и 33+2 нед в контрольной группе (р=0,02). Другое пилотное исследование указывало на достоверное снижение частоты СПР у беременных с монохориальной двойней и короткой шейкой матки (<25 мм), у которых пессарии вводили после лазерной хирургии по поводу синдрома фето-фетальной трансфузии, средний гестационный возраст на момент родов был на 4 нед больше по сравнению с группами исторического контроля [50]. Однако размер выборки в обеих группах был очень малым (п=8). В обоих пилотных исследованиях было сделано заключение о необходимости проведения РКИ для анализа эффективности пессариев при беременности двойней. Такие исследования особенно важны, учитывая, что до сих пор нет убедительных доказательств того, что гидроксипрогестерона капроат, вагинальный прогестерон или серкляж благоприятно воздействуют для пролонгирования много-
плодной беременности; не исключено, что их применение может иметь негативные последствия [51-54].
Недавно в Нидерландах завершились РКИ, в котором 403 женщины с многоплодной беременностью и установленым пессарием, сравнивались с 410 пациентками, в отношении которых была избрана выжидательная тактика. У беременных с дихориальной двойней, специальный отбор которых не проводился, профилактическое применение пессария не уменьшало частоту неблагоприятных перинатальных исходов. Однако, анализ по подгруппам показал, что среди женщин с длиной шейки матки ниже 25-й процентили (38 мм) в сроки беременности до 20 нед частота неблагоприятных неонатальных исходов составила 12% (9/78) в группе пессариев по сравнению с 29% (16/55) в контрольной группе (0Р=0,40; 95% ДИ 0,19-0,83). Это сопровождалось достоверным уменьшением количества родов в сроки до 32 нед (14% против 29%; 0Р=0,49; 95% ДИ 0,24-0,97) и неонатальной смертности (уровнем смертности среди детей) до выписки (2% по сравнению 15%; 0Р=0,13; 95% ДИ, 0,03-0,60) [55, 56]. За этим исследованием будет проведено следующее, в котором женщинам с беременностью двойней и длиной шейки матки <38 мм в сроки до 20 нед беременности будет установлен пессарий. Исходы будут сравниваться с таковыми в группе пациенток с выжидательной тактикой из предыдущего исследования. (B.W. Mol и соавт., персональный комментарий).
Пациентки после радикальной конизации шейки матки
Женщины этой группы, как правило, обращаются на ранних сроках беременности. Здоровая шейка матки содержит около 30% гладкой мышечной ткани в области внутреннего зева и только 6% - в области наружного зева [57]. Следовательно, при радикальной конизации удаляется богатая коллагеном часть шейки матки, что приводит к нарушению целостности шейки. Существует выраженная связь между обширной операцией петлевой эксцизии шейки матки и риском последующих СПР, хотя в одном исследовании при стандартизированном сравнении по возможным сопутствующим факторам в группе женщин, которым была проведена биопсия во время проведения кольпоскопии после родов, не обнаружено достоверной связи [58]. Однако вероятно, что риск более высок после глубокой конизации или повторного лечения у пациенток с высоким риском инва-зивного рака [59].
До сих пор снизить частоту СПР в этой группе пациенток путем наложения шва на шейку матки, как профилактического, так и экстренного, не удавалось [60, 62]. И поэтому цервикальный пессарий, возможно, в сочетании с вагинальным прогестероном может быть методом выбора, как показывает обсервационное пилотное исследование [63], котором 12 женщинам с одной или более хирургической конизацией в анамнезе и длиной шейки матки 6-36 мм вводили пессарий и дополнительно назна-
чали прогестерон, если длина шейки матки была <15 мм. Средний срок гестации на момент родов составил 37+6 (33-41) нед, средний интервал от введения пессария до родов был 181 (84-219) дней или 24+2 нед.
Каковы противопоказания?
К противопоказаниям относятся аномалии развития плода, не совместимые с жизнью, подозрение на хориоам-нионит, пролабирование оболочек за пределы шейки матки во влагалище и болезненные регулярные сокращения матки. У пациенток с удвоением шейки матки (т.е. с двумя шейками матки) установка пессария проблематична. У беременных с незначительным и умеренным пролапсом установка акушерского пессария может способствовать уменьшению дискомфорта и давящей боли; однако у женщин со значительным пролапсом во время беременности существует небольшой риск выпадения матки через отверстие пессария. В практике автора (Б. А.) это случилось один раз за 20 лет, признаков ущемления органов не наблюдалось, цервикальный пессарий перерезали, удалили и заменили на пессарий, предназначенный для лечения пролапса гениталий.
Ведение пациенток с установленным пессарием
О чем надо проинформировать женщину?
Очень важно предоставить женщинам и наблюдающим ее медицинским работникам информацию о последних результатах исследований и регистрационном статусе акушерских пессариев. Пессарии Арабин зарегистрированы для профилактики СПР в странах Европейского союза (идентификационный номер: MED/CERT0482 EN ISO13485 Директива Совета 93/42/EEC по медицинскому оборудованию), Скандинавии, Российской Федерации, Индонезии и Арабских Эмиратах. В других странах врачи должны получить информацию от органов здравоохранения, чтобы определить, признается ли регистрация Европейского Содружества (Conformité Européenne, CE), или пациенток необходимо предупредить о применении пессариев вне зарегистрированных показаний, если этот вид лечения еще не одобрен местными властями.
Женщины и врачи должны знать о возможных выделениях из влагалища, и необходимо объяснять, что это связано со скоплением за пессарием жидкости, которая периодически высвобождается. Не следует ошибочно принимать эти выделения за ПРПО или симптом инфицирования шейки матки, они не должны быть причиной для отказа от использования пессария. Половая жизнь, в общем, не противопоказана, и сообщаемые показатели в исследуемой и контрольной группах РКИ, проведенном Goya и соавт., были схожи [29].
Желательно подтвердить правильное положение пессария после установки путем клинического и ультразвукового обследования. В случае неправильного положения пессария, что может не только зависеть от опыта и степени подготовки врача в подборе и установке пессария, но и с большей или меньшей частотой наблюдаться в раз-
личных популяциях, его нужно переустановить или подобрать другой размер пессария. Пессарий должен оставаться во влагалище вплоть до 37-й нед беременности, если не появились показания к его удалению (см. выше). Пациентка должна быть осведомлена, что ей следует обратиться к врачу в случае возникновения дискомфорта, болезненных сокращений матки, кровотечения или подозрения на ПРПО. После подтверждения правильного положения пессария нет необходимости в регулярных влагалищных исследованиях или осмотре в зеркалах или УЗИ, если только результаты таких исследований не требуются для определения дальнейшей тактики ведения.
Есть ли необходимость госпитализировать пациентку с пессарием?
Женщин, которым пессарий показан только в связи с укорочением шейки матки при отсутствии маточных сокращений или других сопутствующих заболеваний, как правило, не госпитализируют, особенно если в домашних условиях у нее есть возможность ограничить физическую активность при поддержке окружающих. На самом деле, лечение пессарием может обеспечить пациенткам дополнительную уверенность и побудить их оставаться дома вместо госпитализации. Если у пациентки наблюдается раннее укорочение шейки матки и (или) дополнительные факторы риска (такие, как наличие сладжа, значительное воронкообразное расширение шейки матки, расслоение оболочек или даже некоторая степень расширения наружного зева), благоразумным решением будет изначально ее госпитализировать и проследить за развитием клинических симптомов и состоянием шейки матки с помощью ТВЭ в соответствии с методикой, описанной Goya и соавт. [21].
Можно ли применять дополнительные лекарственные препараты?
Нет противопоказаний к использованию дополнительных лекарственных препаратов, таких как индомета-цин, антибиотики или вагинальный прогестерон. Решение о том, использовать ли их до, во время или после установки пессария, зависит от клинической ситуации и основывается на данных случаев из практики и клинических наблюдений, а не на данных проспективных исследований.
У пациенток с одноплодной беременностью и СПР в анамнезе профилактическое внутримышечное введение гидроксипрогестерон капроата способствовало значительному снижению частоты СПР. В США предлагали накладывать шов на матку, если у этих пациенток продолжается уменьшение длины шейки матки [64]. Вместо этого возможным вариантом может быть использование шеечного пессария, но достаточные сравнительные данные на сегодняшний день отсутствуют.
Для пациенток с одноплодной беременностью и короткой шейкой матки цервикальные пессарии могут быть лучшим методом. Если при контрольной ТВЭ наблюдается дальнейшее значительное укорочение шейки, следует рассмотреть вопрос о дополнительном назначении вагинального прогестерона. При альтернативном подходе лечение начинают с вагинального прогестерона, а затем
при очередном осмотре дополнительно вводят пессарий или даже назначают оба метода одновременно у пациенток с длиной шейки матки <15 или 20 мм.
У некоторых пациенток с выраженным воронкообразным раскрытием, отсутствием внутренней части длины шейки матки, но достаточным количеством наружной цервикальной ткани может назначаться индометацин и, возможно, вагинальный прогестерон за 24-48 ч до установки пессария; пациентка находится в положении Трен-деленбурга. Это способствует уменьшению объема амнио-тической жидкости, снижению давления на внутренний зев и высвобождения простагландинов перед установкой пессария. Такая отсрочка позволяет применить глюкокор-тикоиды и исключить возможные преждевременные роды или быстро прогрессирующий хориоамнионит.
Заключения для дальнейших исследований
В учреждениях, имеющих достаточные ресурсы, где доступно трансвагинальное сканирование шейки матки, показание для установки пессария должно основываться на длине шейки матки. Тем не менее констатация укорочения шейки матки во II триместре недостаточна для определения полной картины [65]. Новые технологии (такие, как ультразвуковая эластография) могут помочь оценить степень гидратации тканей, их коллаге-новую структуру и эластичность и, возможно, станут клинически полезными для определения показаний к конкретным вмешательствам и их мониторинга [66, 67]. Это позволило бы нам оценить возможное влияние пессария на стабилизацию коллагеновой ткани и внеклеточного матрикса. Еще предстоит определить, в какой степени наклон или сжатие шейки матки профилактически влияют на частоту СПР и способствуют ли пессарии сохранению шеечной слизистой пробки.
Определение индивидуального подхода при принятии решений, касающихся наилучшего из возможных способов лечений «плохо функционирующей» шейки матки, может быть скорее желанием, чем реальностью. Новая уникальная информация, полученная при определении метаболического профиля и генетических исследованиях генов матери и плода, которые, возможно, ответственны за СПР и ПРПО, является потрясающей [33, 68]. Мы с нетерпением ждем того момента, когда прогрессирующее изменение длины шейки матки, наличие сладжа, сопутствующие клинические симптомы, результаты исследования вагинального мазка, анализ на цервикальный фибронектин и плацентарные биомаркеры в крови матери будут играть не последнюю роль в принятии решения о применении пессария, прогестерона, серкляжа или другого метода лечения, наиболее подходящего для конкретной пациентки.
В то же время в развивающихся странах существует срочная необходимость внедрения дешевых низкотехнологичных профилактических мероприятий, которые можно легко применять в различных учреждениях общественного здравоохранения. На этом этапе внедрение пессариев должно осуществляться только в рамках
рандомизированных или тщательно спланированных и контролируемых популяционных исследований. Если проведение ТВЭ невозможно, для измерения длины шейки матки могут быть использованы другие методы [69, 70].
В конечном счете сложно представить, каким образом мы сможем установить определенное наличие или отсутствие доказательств, подтверждающих применение пессария, без проведения надлежащим образом спланированных рандомизированных исследований, которые включают долгосрочные обследования детей, родившихся после применения различной стратегии ан-тенальной профилактики СПР. Приятно видеть, что наше научное сообщество воспринимает эти методы, включая метаанализ по отдельным пациенткам [71]. Однако предстоит пройти еще весьма длинный путь. Мы до сих пор собираем неодинаковые демографические данные, используем неодинаковые определения для основных клинических исходов и, по разным причинам, неохотно делимся данными, полученными в ходе исследований. Как правило, финансирование для долгосрочного по-
следующего наблюдения отсутствует, но даже при его наличии методология таких наблюдений в различных исследованиях слишком разнится.
Мы все согласны, что наилучшее решение клинических проблем принесет обширное международное сотрудничество, и наши спонсоры, государственные и частные производители, готовы услышать нас. Сможем ли мы говорить в один голос, покажет время.
Благодарности
Мы благодарим всех тех, кто обсуждал с нами свой опыт, в частности: Dick Bekedam, Elena Carreras, Maria Goya, Jacques Jani, Jesus Rodriguez Calvo и Ariel Zimerman.
Конфликт интересов
Первый автор - непосредственный заинтересованный владелец компании, которая разработала, производит и на сегодняшний день распространяет пессарии Арабин. Это компания является частной собственностью, а прибыль используется для поддержки фонда Clara Angela. Конфликт интересов со вторым автором отсутствует.
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ
Арабин Биргит (Arabin Birgit) - профессор центра матери и ребенка при Марбургском университете им. Филиппа,
Марбург, Германия
E-mail: [email protected]
КОММЕНТАРИЙ РЕДАКТОРА
Для профилактики и лечения угрозы преждевременного прерывания беременности в настоящее время во многих акушерских учреждениях применяются акушерские пессарии. При этом чрезвычайно важно своевременно, до появления болевых ощущений, выявить укорочение шейки матки, определяемое при трансвагинальной эхографии. Успешно применяются акушерские пессарии при лечении истмико-цервикальной недостаточности, что особенно важно, когда упущено время для наложения швов на шейку матки.
По нашим данным, целесообразно использовать акушерские пессарии у пациенток группы высокого риска в отношении невынашивания и преждевременных родов.
Следует обратить внимание на рекомендации авторов статьи:
1) помимо выявления короткой шейки по данным трансвагинальной эхографии для диагностики угрозы преждевременных родов целесообразно определить уровень фибронектина (в нашей стране Актим Партус) или интерлейкинов;
2) при использовании пессариев не исключается назначение прогестерона, индометацина.
В последние годы на нашем рынке появились пессарии, предложенные доктором Б. Арабин, которые получили признание во всем мире благодаря их эффективности и комфортности для женщин, а также простоте использования.
Г.М. Савельева
ЛИТЕРАТУРА_
1. Villa r J., Papageorghiou A.T., Knight H.E. et a I. The preterm birth syndrome: a prototype phenotypic classification // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 206. -P. 119-123.
2. Goldenberg R.L., Gravett M.G., Iams J. et al. The preterm birth syndrome: issues to consider in creating a classification system // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2012. -Vol. 206. - P. 113-118.
3. Romero R., Mazor M., Munoz H. et al. The preterm labor syndrome // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1994. - Vol. 734. -P. 414-429.
4. Blencowe H., Cousens S., Oestergaard M.Z. et al. National, regional, and worldwide estimates of preterm birth rates in the year 2010 with time trends since 1990 for selected countries: a systematic analysis and implications // Lancet. - 2012. - Vol. 379. - P. 2162-2172.
5. Bick D. Born too soon: The global issue of preterm birth // Midwifery. - 2012. - Vol. 28. - P. 341-342.
6. Liu L., Johnson H.L., Cousens S. et at. Global, regional, and national causes of child mortality: an updated systematic analysis for 2010 with time trends since 2000 // Lancet. - 2012. - Vol. 379. - P. 2151-2161.
7. Pott-Grinstein E., Newcomer J.R. Gynecologists' patterns of prescribing pessaries // J. Reprod. Med. - 2001. -Vol. 46. - P. 205-208.
8. Cuttigan P.J. Nonsurgical management of pelvic organ prolapse // Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 119. - P. 852860.
9. Cross R. Treatment of habitual abortion due to cervical incompetence // Lancet. - 1959. - Vol. 274. - P. 127.
10. Dharan V.B., Ludmir J. Alternative treatment for a short cervix: the cervical pessary // Semin. Perinatol. -2009. - Vol. 33. - P. 338-342.
11. VitskyM. Pessary treatment of the incompetent cervical os // Obstet. Gynecol. - 1968. - Vol. 31. - P. 732-733.
12. VitskyM. The incompetent cervical os and the pessary // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1963. - Vol. 87. - P. 144-147.
13. Oster S., Javert C.T. Treatment of the incompetent cervix with the Hodge pessary // Obstet. Gynecol. - 1966. -Vol. 28. - P. 206-208.
14. Jiratko K., Baran P., Zabransky F. [Useful treatment of imminent precocious delivery. Confrontation of the results gained by cerclage and by insertion of a pessary (author's transl)] // Cesk. Gynekol. - 1976. - Vol. 41. - P. 184-186.
15. Seyffarth K. [Non-invasive cerclage using supportive pessaries for prevention and therapy of premature birth] // Zentralbl. Gynakol. - 1978. - Vol. 100. -P. 1566-1570.
16. Gmoser G., Girardi F., Mayer H.O. et at. [The support pessary-a therapeutic possibility in premature opening of the uterine cervix] // Gynakol. Rundsch. - 1991. -Vol. 31(Suppl. 2). - P. 117-119.
17. Forster F., During R., Schwarztos G. [Therapy of cervix insufficiency-cerclage or support pessary?] // Zentralbl. Gynakol. - 1986. - Vol. 108. - P. 230-237.
18. Abdet-Ateem H., Shaaban O.M., Abdet-Ateem M.A. Cervical pessary for preventing preterm birth // Cochrane Database Syst. Rev. - 2010. - Is. 9: CD007873.
19. Arabin H. Pessartherapie (Therapy with pessaries) // Gynakologie / Ed. G. Martius. -Stuttgart; New York: Thieme, 1991. - P. 263-276.
20. Arabin B., Hatbesma J.R., Vork F. et at. Is treatment with vaginal pessaries an option in patients with a sono-graphically detected short cervix? // J. Perinat. Med. -2003. - Vol. 31. - P. 122-133.
21. Goya M., Pratcorona L., Higueras T. et at. Sonographic cervical lengthmeasurement in pregnant women with a cervical pessary // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2011. -Vol. 38. - P. 205-209.
22. Kubti F., Arabin B. Fruhgeburt (Preterm delivery) // Praxis der Perinatalmedizin (Practice of Perinatal Medicine) / Ed. J.W. Dudenhausen. -Stuttgart; New York: Thieme, 1982. - P. 148-184.
23. Quaas L., Hittemanns H.G., du Bois A., Schittinger H. [The Arabin cerclage pessary-an alternative to surgical cerclage] // Geburtshilfe Frauenheilkd. - 1990. - Vol. 50. -P. 429-433.
24. Acharya G., Eschter B., Gronberg M. et at. Noninvasive cerlage for the management of cervical incompetence: a prospective study // Arch. Gynecol. Obstet. - 2006. -Vol. 273. - P. 283-287.
25. Sieroszewski P., Jasinski A., Perenc M. et at. The Arabin pessary for the treatment of threatened midtrimester miscarriage or premature labour and miscarriage: a case series // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2009. - Vol. 22. -P. 469-472.
26. Kimber-Trojnar Z., Patro-Matysza J., Leszczynska-Gor-zetak B. et at. Pessary use for the treatment of cervical incompetence and prevention of preterm labour // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2010. - Vol. 23. - P. 1493-1499.
27. Ting Y.H., Lao T.T., Law L.W. et at. Arabin cerclage pessary in the management of cervical insufficiency // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2012. - Vol. 25. - P. 2693-2695.
28. Newcomer J. Pessaries for the treatment of incompetent cervix and premature delivery // Obstet. Gynecol. Surv. - 2000. - Vol. 55. - P. 443-448.
29. Goya M., Pratcorona L., Merced C. et at. Cervical pessary in pregnant women with a short cervix (PECEP): an open-label randomised controlled trial // Lancet. - 2012. -Vol. 379. - P. 1800-1806.
30. Cannie M.M., Dobrescu O., Gucciardo L. et at. Arabin cervical pessary in women at high risk of preterm birth: a magnetic resonance imaging observational follow-up study // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 42. -P. 426-433.
31. Arabin B., Roos C., Kotten B., van Eyck J. Comparison of transvaginal sonography in recumbent and standing maternal positions to predict spontaneous preterm birth in singleton and twin pregnancies // Ultrasound Obstet. Gy-necol. - 2006. - Vol. 27. - P. 377-386.
32. Romero R., Chaiworapongsa T., Atpay Savasan Z. et at. Damageassociated molecular patterns (DAMPs) in preterm labor with intact membranes and preterm PROM: a study of the alarmin HMGB1 // J. Matern. Fetal Neonatal Med. -2011. - Vol. 24. - P. 1444-1455.
33. Romero R., Friet L.A., Vetez Edwards D.R. et at. A genetic association study of maternal and fetal candidate genes that predispose to preterm prelabor rupture of membranes (PROM) // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 203. -P. 361. e1-30.
34. Becher N., Adams Watdorf K., Hein M., Utdbjerg N. The cervical mucus plug: structured review of the literature // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2009. - Vol. 88. - P. 502-513.
35. Lee D.C., Hassan S.S., Romero R. et at. Protein profiling underscores immunological functions of uterine cervical mucus plug in human pregnancy // J. Proteomics. -2011. - Vol. 74. - P. 817-828.
36. Ferguson J.K.W. A study of the motility of the intact uterus at term // Surg. Gynecol. Obstet. - 1941. - Vol. 73. -P. 359-366.
37. Liem S.M., van Pampus M.G., Mol B.W., Bekedam D.J. Cervical pessaries for the prevention of preterm birth: a systematic review // Obstet. Gynecol. Int. - 2013. -Vol. 2013. - P. 576723.
38. Fonseca E.B., Celik E., Parra M. et al. Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357. - P. 462-469.
39. Hassan S.S., Romero R., Vidyadhari D. et al. Vaginal progesterone reduces the rate of preterm birth in women with a sonographic short cervix: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 38. - P. 18-31.
40. Romero R., Nicolaides K.H., Conde-Agudelo A. et al. Vaginal progesterone in women with an asymptomatic sonographic short cervix in the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic review and metaanalysis of individual patient data // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 206. - P. 124. e121-119.
41. Campbell S. Universal cervical-length screening and vaginal progesterone prevents early preterm births, reduces neonatal morbidity and is cost saving: doing nothing is no longer an option // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2011. -Vol. 38. - P. 1-9.
42. Practice bulletin no. 130: prediction and prevention of preterm birth // Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 120. -P. 964-973.
43. Berghella V., Baxter J.H.K., Hendrix N.W. Cervical assessment by ultrasound for preventing preterm delivery // Cochrane Database Syst. Rev. - 2013. - Is. 1: CD007235.
44. Nicolaides K.H. Nuchal translucency and other first-trimester sonographic markers of chromosomal abnormalities // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol. 191. - P. 45-67.
45. Hui S.Y., Chor C.M., Lau T.K. et al. Cerclage pessary for preventing preterm birth in women with a singleton pregnancy and a short cervix at 20 to 24 weeks: a randomized controlled trial // Am. J. Perinatol. - 2013. - Vol. 30. - P. 283-288.
46. Honest H., Bachmann L.M., Coomarasamy A. et al. Accuracy of cervical transvaginal sonography in predicting preterm birth: a systematic review // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2003. - Vol. 22. - P. 305-322.
47. Salomon L.J., Diaz-Garcia C., Bernard J.P., Ville Y. Reference range for cervical length throughout pregnancy: non-parametric LMS-based model applied to a large sample // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 33. -P. 459-464.
48. AlfirevicZ., Owen J., Carreras Moratonas E. et al. Vaginal progesterone, cerclage or cervical pessary for preventing preterm birth in asymptomatic singleton pregnant women with history of preterm birth and a sonographic short cervix // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 41. -P. 146-151.
49. Makrydimas G. Re: Vaginal progesterone, cerclage or cervical pessary for preventing preterm birth in asymptomatic singleton pregnant women with history of preterm birth and a sonographic short cervix // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 41. - P. 130.
50. Carreras E., Arevalo S., Bello-Munoz J.C. et al. Arabin cervical pessary to prevent preterm birth in severe twin-to-twin transfusion syndrome treated by laser surgery // Pre-nat. Diagn. - 2012. - Vol. 32. - P. 1181-1185.
51. Caritis S.N., Simhan H.N., ZhaoY. et al. Relationship between 17-hydroxyprogesterone caproate concentrations and gestational age at delivery in twin gestation // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 207. - P. 396. e391-398.
52. Norman J.E., Mackenzie F., Owen P. et al. Progesterone for the prevention of preterm birth in twin pregnancy (STOPPIT): a randomised, double-blind, placebo-controlled study and meta-analysis // Lancet. - 2009. - Vol. 373. -P. 2034-2040.
53. Berghella V., Odibo A.O., To M.S. et al. Cerclage for short cervix on ultrasonography: meta-analysis of trials using individual patient-level data // Obstet. Gynecol. -2005. - Vol. 106. - P. 181-189.
54. Rode L., Klein K., Nicolaides K.H. et al. Prevention of preterm delivery in twin gestations (PREDICT): a multicenter, randomized, placebo-controlled trial on the effect of vaginalmicronized progesterone // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 38. - P. 272-280.
55. Liem S., Schuit E., Bais J. et al. for the ProTWIN study group. Pessaries in multiple pregnancy as a prevention of preterm birth (ProTWIN): a randomized controlled trial // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 208(Suppl.).
56. Liem S., Schuit E., Hegeman M. et al. Cervical pessaries for prevention of preterm birth in womenwith a multiple pregnancy (ProTWIN): a multicentre, open-label randomised controlled trial // Lancet. - 2013. DOI 10.1016/S0140-6736(13)61408-7.
57. Danforth D.N. The distribution and functional activity of the cervical musculature // Am. J. Obstet. Gynecol. -1954. - Vol. 68. - P. 1261-1271.
58. Castanon A., Brocklehurst P., Evans H. et al. Risk of preterm birth after treatment for cervical intraepithelial neoplasia among women attending colposcopy in England: retrospective-prospective cohort study // BMJ. - 2012. -Vol. 345. - P. e5174.
59. Bruinsma F.J., Quinn M.A. The risk of preterm birth following treatment for precancerous changes in the cervix: a systematic review and meta-analysis // BJOG. - 2011. -Vol. 118. - P. 1031-1041.
60. Fox N.S., GelberS.E., Kalish R.B., Chasen S.T. History-indicated cerclage: practice patterns of maternal-fetal medicine specialists in the USA // J. Perinat. Med. - 2008. -Vol. 36. - P. 513-517.
61. Lee S.M., Jun J.K. Prediction and prevention of preterm birth after cervical conization // J. Gynecol. Oncol. -2010. - Vol. 21. - P. 207-208.
62. Nam K.H., Kwon J.Y., Kim Y.H., Park Y.W. Pregnancy outcome after cervical conization: risk factors for preterm delivery and the efficacy of prophylactic cerclage // J. Gynecol. Oncol. - 2010. - Vol. 21. - P. 225-229.
63. Kyvernitakis I., Arabin B. (P299) Early treatment of cervical shortening after conization. Is there a place for the Arabin pessary and abdominal cerclage? COGI congress. -
Lisbon, 2012. http: //www.congressmed.com/cogilisbon/ program/ e-posters.html.
64. Society of Maternal Fetal Medicine assisted by Vinceco Berghella. Progesterone and preterm birth prevention: translating clinical trials data into clinical practice // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 206. - P. 376-386.
65. Feltovich H., Hall T.J., Berghella V. Beyond cervical length: emerging technologies for assessing the pregnant cervix // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 207. - P. 345-354.
66. Feltovich H., Hall T.J. Quantitative imaging of the cervix: setting the bar // Ultrasound Obstet. Gynecol. -2013. - Vol. 41. - P. 121-128.
67. Hernandez-Andrade E., Hassan S.S., Ahn H. et al. Evaluation of cervical stiffness during pregnancy using semiquantitative ultrasound elastography // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 41. - P. 152-161.
68. Romero R., Mazaki-Tovi S., Vaisbuch E. et al. Metabo-lomics in premature labor: a novel approach to identify pa-
tients at risk for preterm delivery // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2010. - Vol. 23. - P. 1344-1359.
69. Burwick R.M., Zork N.M., Lee G.T. et al. Cervilenz assessment of cervical length compared to fetal fibronectin in the prediction of preterm delivery in women with threatened preterm labor // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2011. -Vol. 24. - P. 127-131.
70. Burwick R.M., Lee G.T., Benedict J.L. et al. Blinded comparison of cervical portio length measurements by digital examination vs Cervilenz // Am. J. Obstet. Gynecol. -2009. - Vol. 200. - P. e37-39.
71. Conde-Agudelo A., Romero R., Nicolaides K.H. et al. Vaginal progesterone vs. cervical cerclage for the prevention of preterm birth in women with a sonographic short cervix, previous preterm birth, and singleton gestation: a systematic review and indirect comparison metaanalysis // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 208. - P. 42. e1-18.
