CC BY
2
Актуальные вопросы оиенки свертывающей системы крови в интенсивной терапии новорожденных. обзор литературы
Морозов A.A.1, Болдырева А.М.2, Денюшкина A.A.1, Балашова Е.н.1, дегтярев Д.Н.1, 2_
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Российская Федерация
Резюме _
Лабораторная диагностика нарушений гемостаза и таргетная терапия тромбогеморрагических состояний у новорожденных в настоящее время являются актуальными направлениями научных и клинических исследований. Гемостаз новорожденного существенно отличается от гемостаза взрослого человека за счет особенностей качественного и количественного состава элементов свертывающей системы. Классические методы оценки гемостаза in vitro имеют ряд недостатков, тогда как современные интегральные методы, такие как тромбоэластография, тромбоэластометрия (ROTEM), тромбодинамика, позволяют оценить гемостаз максимально приближенно к условиям in vivo. Особенно перспективным представляется применение тромбоэластометрии не только с целью выбора терапии уже состоявшихся клинических проявлений геморрагического синдрома или тромботических осложнений, но и для выявления предикторов тромботических и геморрагических осложнений.
Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Морозов Л.А., Болдырева А.М., Ленюшкина А.А., Балашова Е.Н., Дегтярев Д.Н. Актуальные вопросы оценки свертывающей системы крови в интенсивной терапии новорожденных. Обзор литературы // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 12, № 3. С. 57-65. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2024-12-3-57-65 Статья поступила в редакцию 28.01.2024. Принята в печать 01.08.2024.
Ключевые слова:
гемостаз новорожденных; тромбоэластометрия; ROTEM
Current issues of evaluation of the blood coagulation system in intensive care in newborn children. Literature review
Morozov L.A.1, Boldyreva A.M.2, Lenyushkina A.A.1, Balashova E.N.1, Degtyarev D.N.1 2
1 National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov, Ministry of Health of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
Abstract
Laboratory diagnostics of hemostatic disorders and targeted therapy of thrombohemorrhagic conditions in newborns are relevant areas of scientific and clinical research. The hemostasis of a newborn differs from that of an adult due to the peculiarities of the qualitative and quantitative composition of the elements of the coagulation system. Classical methods for assessing hemostasis in vitro have several disadvantages. Modern integral methods are thromboelastography, thromboelastometry (ROTEM) and thrombodynamics allow for assessing hemostasis in vivo conditions. Thromboelastometry helps identify predictors of thrombohemorrhagic complications. Therefore, this method is particularly promising for choosing appropriate therapy in the early stages of clinical manifestations of hemorrhagic syndrome or thrombotic complications.
Ключевые слова:
neonatal hemosta-sis; thromboelas-tometry; ROTEM
Funding. The study had no financial support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Morozov L.A., Boldyreva A.M., Lenyushkina A.A., Balashova E.N., Degtyarev D.N. Current issues of evaluation of the blood coagulation system in intensive care in newborn children. Literature review. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2024; 12 (3): 57-65. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2024-12-3-57-65 (in Russian) Received 28.01.2024. Accepted 01.08.2024.
Гемостаз новорожденного, согласно видению G. Kenet и со-
авт., представляет собой динамическую систему, находящуюся в процессе созревания [1, 2]. Особенности гемостаза в неонатальном периоде определяются как изменениями количественного и качественного состава факторов свертывания, так и не в последнюю очередь клеточного, в частности тромбоцитарного, звена. Дети первого месяца жизни, особенно недоношенные, наиболее уязвимы к развитию тромботи-ческих и геморрагических осложнений. При развитии заболеваний периода новорожденности легко возникают сдвиги в сторону как гипер-, так и гипокоагуляции за счет незрелости ферментативных систем и синтетической функции печени, а также морфофункциональных особенностей тромбоцитов [3-5].
В структуре расстройств гемостаза периода новорожденности можно выделить первичные и вторичные геморрагические проявления, а также неонатальные тромбозы. Из первичных геморрагических проявлений чаще всего встречаются геморрагическая болезнь новорожденных и транзи-торная тромбоцитопения новорожденного (трансиммунная и изоиммунная). Наследственные коагулопатии (гемофилия, афибриногенемия и др.) и тромбоцитопатии (Бернара-Сулье, Гланцманна и др.) у новорожденных, как правило, не имеют манифестных проявлений. К вторичным расстройствам гемостаза у новорожденных относятся синдром диссеминиро-ванного внутрисосудистого свертывания (ДВС) и вторичные (симптоматические) тромбоцитопении (после заменного переливания крови, при внутриутробных инфекциях, сепсисе и т.д.). Частота неонатального тромбоза составляет 0,7-5,1 на 100 тыс. рождений, а на отделение интенсивной терапии новорожденных приходится 24 случая неонатального тромбоза. После 6 мес происходит снижение частоты встречаемости тромботических осложнений и составляет примерно 0,7-1,9 на 100 тыс. в год [2, 6, 7].
Лабораторная оценка состояния свертывающей системы у новорожденных осложнена техническими трудностями преаналитического этапа, существенным разбросом референс-ных значений показателей в зависимости от гестационного возраста (ГВ), а также высокой частотой тромбоцитопений и снижением функции тромбоцитов, что повышает ценность интегральных методов оценки по сравнению с рутинной коагулограммой [1, 3-5].
Цель данного обзора - обобщение и анализ данных международной и отечественной литературы об особенностях свертывающей системы у новорожденных, классификации нарушений гемостаза, о методах его оценки, а также о перспективах интегральных методов в качестве диагностики и возможной предикции геморрагических и тромботических проявлений.
Модели коагуляции
Традиционно система гемостаза представлялась в качестве каскадной модели последовательных реакций компонентов свертывающей системы (рис. 1). Она применялась в эру преимущественного использования лабораторных тестов на коагуляцию, включавших протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), соответственно внешнему и внутреннему путям свертывания. Однако сейчас данная теория считается устаревшей, так как не полностью учитывает ключевые аспекты клеточных взаимодействий и не отражает состояние гемостаза in vivo. Впоследствии была разработана «клеточно-ассоциированная» модель гемостаза, которая более точно отражает реакции, происходящие в организме человека (рис. 2), и протекает в три перекрывающиеся фазы: инициация, амплификация, распространение. Инициация коагуляции происходит на клетках, несущих тканевой фактор (ТФ), таких как фибробласт. Если прокоагулянтный стимул достаточно силен, происходит образование факторов Ха, IXa и тромбина для инициации процесса свертывания. Амплификация (усиление) реакции коагуляции происходит по мере того, как «действие» перемещается от клетки, несущей ТФ, к поверхности тромбоцитов. Прокоагулянтный стимул усиливается по мере того, как тромбоциты слипаются, активируются и накапливают активированные кофакторы на своей поверхности. Наконец, на этапе распространения активные протеазы соединяются со своими кофакторами на участке, приспособленном для выработки гемостатического количества тромбина. Активность прокоа-гулянтных комплексов вызывает всплеск выработки тромбина, что приводит к полимеризации фибрина [8, 9].
Особенности свертывающей системы новорожденных
Развитие гемостаза начинается еще во внутриутробном периоде и претерпевает динамические изменения с увеличением срока гестации. Доказано, что материнские факторы свертывания не проникают через плаценту. С 5-6-й недели в фетальной циркуляции появляются тромбоциты. В связи с высокой концентрацией тромбопоэтина мегакариоциты у плода обладают повышенной пролиферативной активностью. У недоношенных снижена реакция тромбоцитов в ответ на воздействие специфических агонистов. Концентрация фактора фон Виллебранда (ФВ) начинает постепенно нарастать с 4-й недели и достигает своего максимума на 35-й неделе гестации. У недоношенных ФВ обладает высокой функциональной активностью. Примерно с 5-й недели беременности начинается синтез фибриногена, который отличается от фибриногена взрослого человека и содержит больше фосфора и сиаловых кислот, что обусловливает сниженную функциональную активность. С 10-й недели в крови
Морозов Л.А., Болдырева А.М., Ленюшкина А.А., Балашова Е.Н., Дегтярев Д.Н. АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ОЦЕНКИ СВЕРТЫВАЮЩЕЙ СИСТЕМЫ КРОВИ В ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ НОВОРОЖДЕННЫХ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
(Повреждение сосуда)
[ Плазминоген ]—ПлазмиН Растворениё~|
Тканевые активаторы
Сгусток }<{ Полимер Фибрин }<-( Мономер Фибрин ^Ц Фибриноген ]
Рис. 1. Каскад гемостазиологических реакций и точки приложения метода тромбоэластометрии
СЕР - серотонин; АД - адреналин; НА - норадреналин; ТХА2 - тромбоксан А2; ФВ - фактор фон Виллебранда; ВМК - высокомолекулярный кининоген; ФЛ - фосфолипид; ПВ - протромбиновое время; МНО - международное нормализованное отношение; АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время.
появляются факторы свертывания, концентрация которых постепенно нарастает, а уже на 12-й неделе кровь плода способна сворачиваться. У недоношенных может наблюдаться глубокий дефицит факторов свертывания. У плода к противосвертыва-ющей системе относят: протеин С, протеин S, антитромбин III, а2-макроглобулин и кофактор гепарина II. Их концентрация к моменту рождения остается сниженной, за исключением а2-макроглобулина, концентрация которого во внутриутробном периоде повышена [1-3].
Сосудисто-тромбоцитарный компонент гемостаза у новорожденных
У новорожденных имеется сниженная активность тромбоцитов в ответ на воздействие множества агонистов (АДФ, тромбоксан А2 и др.), которая уравновешивается повышенной концентрацией ФВ, в результате чего первичный компонент гемостаза не страдает. Референсные значения тромбоцитов у новорожденных находятся в пределах 100-450х109/л. Снижение тромбоцитов менее 150х109/л принято считать тром-
боцитопенией, однако небольшое отклонение встречается и у относительно здоровых новорожденных. Не всегда тяжелая тромбоцитопения коррелирует с тяжестью кровотечения, что может свидетельствовать о различной функциональной активности и чувствительности тромбоцитов. Это необходимо учитывать при переливании концентрата тромбоцитов, так как последние исследования показали, что рутинное переливание новорожденным концентрата тромбоцитов, заготовленного от взрослого, может не только оказаться бесполезным, но и привести к нежелательным иммунологическим реакциям в виде выработки антитромбоцитарных антител [1, 3, 8].
Плазменный компонент
У новорожденных имеются также значимые отличия по сравнению со взрослыми в плазменном компоненте гемостаза. Уровень витамин К-зависимых факторов (II, VII, IX и X), а также контактных факторов XII, XI, прекалликреина и высокомолекулярного кининогена снижен. Напротив, уровни фибриногена, факторов V, VIII и XIII при рождении соответствуют референсу взрослых или повышены. Запасы витамина К у новорожденных
Рис. 2. «Клеточно-ассоциированная» модель гемостаза
ФВ - фактор фон Виллебранда; Ф - фибриноген.
очень низкие, по этой причине для предотвращения геморрагической болезни новорожденного необходимо профилактическое введение витамина К вскоре после рождения. Также у новорожденных имеется снижение концентрации естественных антикоагулянтов - антитромбина III (AT III), кофактора гепарина II (HC II), уровня ингибитора пути тканевого фактора и протеинов С и S [3, 7].
Фибринолитическая система
При рождении выявляется временное повышение фибрино-литической активности, но позже она снижается. Обнаружено, что уровень тканевого активатора плазминогена (ТАП), который выполняет функцию профибринолитика, у детей ниже, а уровень ингибитора активатора плазминогена (антифибринолитика) у детей повышен. У здоровых новорожденных наблюдаются повышенное содержание продуктов деградации фибрина и высокая концентрация Д-димера, что может быть вызвано реакцией на родовой стресс. В отличие от пациентов более старшего возраста, диагностика тромбогеморрагических осложнений, основанная на уровне Д-димера, недостоверна [3, 10].
Таким образом, к моменту рождения система гемостаза здорового доношенного ребенка адаптирована и компенсирована, хотя качественно и количественно отличается от таковой
у взрослого человека. Однако при развитии патологических процессов, например инфекционных заболеваний с системными проявлениями, баланс легко смещается в ту или иную сторону с развитием геморрагических или тромботических осложнений [7, 11, 12].
нарушения свертывающей системы в неонатальном периоде
Геморрагические состояния
Единой классификации геморрагических состояний (геморрагического синдрома) у новорожденных не существует.
По нашему мнению, наиболее применима для врача-клинициста классификация по этиологии и патогенезу, представленная ниже [13].
I. Коагулопатии:
■ первичные (гемофилии, геморрагическая болезнь новорожденных, болезнь Виллебранда, гипо-, дис- и афибри-ногенемии, редкие дефициты факторов свертывания);
■ вторичные (вторичная витамин К-зависимая коагулопа-тия при длительном парентеральном питании и тяжелых заболеваниях печени с холестазом, коагулопатии при заболеваниях печени).
II. Тромбоцитопении:
■ наследственные (синдром Вискотта-Олдрича, синдром Бернара-Сулье, МУН9-ассоциированная тромбоцитопе-ния, врожденные аплазии, кроветворения; другие наследственные тромбоцитопении);
■ приобретенные (тромбоцитопения при синдроме системного воспалительного ответа, тромбоцитопения при TORCH-инфекциях, аллоиммунная тромбоцитопения, трансиммунная тромбоцитопения, лекарственно-индуцированная тромбоцитопения).
III. Тромбоцитопатии:
■ первичные или наследственные (тромбастения Гланц-мана и синдром Бернара-Сулье);
■ вторичные (при почечной недостаточности, патологии клапанов сердца, искусственном кровообращении, экстракорпоральной мембранной оксигенации).
IV. Сочетанная гипокоагуляция и тромбоцитопения:
■ вторичные (синдром Казабаха-Мерритта, ДВС-син-дром).
Локализация геморрагических очагов у новорожденных полиморфна: чаще других встречаются кефалогематомы, вну-трижелудочковые кровоизлияния (ВЖК), внутричерепные кровоизлияния, кровотечения из ЖКТ, легочные кровотечения, гематурия, кровоизлияния в кожу (петехии, пурпура, экхимозы), выделения из культи пуповины, а также кровоточивость из мест инъекций [1, 11].
ВЖК занимают особое место среди геморрагических состояний у недоношенных детей. Внутрижелудочковые кровоизлияния в большей степени ассоциированы с травматическими и/или гемодинамическими изменениями, зачастую развиваются на фоне компенсированного гемостаза.
У доношенных новорожденных причинами ВЖК могут быть травмы во время родов, гипоксически-ишемическая энцефалопатия, легочная гипертензия, тромбоз венозных синусов. Полиморфизмы в гене, кодирующем метаболизм витамина К (эпок-сидредуктазный комплекс витамина К 1) и транспорт витамина К (APOE 2 и APOE 4), также оказывают влияние на возможность развития ВЖК [14].
У недоношенных частота ВЖК обратно пропорциональна ГВ и массе тела, в патогенезе основная роль принадлежит нарушенной церебральной ауторегуляции [15, 16]. Риск развития тяжелого ВЖК у недоношенного новорожденного повышается при наличии гемодинамически значимого открытого артериального протока, легочной гипертензии, а также вследствие волемической перегрузки на фоне массивной инфузионной терапии.
Тромбозы в неонатальном периоде
У новорожденных повышенная свертываемость может проявляться в виде тромбоза почечных вен, который манифестирует гематурией с тромбоцитопенией, а также в виде окклюзии полой вены, тромбоэмболического инсульта и тромбоза центральных катетеров. Тромботический риск обусловлен повышенной концентрацией ФВ, ингибиторов фибринолиза и маркеров активации сосудистого эндотелия и сниженной концентрации ингибиторов свертывания и активаторов фибринолиза [17].
Новорожденные, проходящие хирургическое лечение, составляют особую группу риска тромботических осложнений,
что связано как с самим хирургическим лечением, так и с частым развитием инфекционных осложнений, катетеризацией сосудов, дефицитом естественных антикоагулянтов, наличием реологических нарушений при врожденных пороках развития сосудов и сердца [18].
Лабораторные методы оценки гемостаза, используемые в неонатологии
Для оценки сосудисто-тромбоцитарного гемостаза используют подсчет количества тромбоцитов, исследование агрегации тромбоцитов (агрегометрия), проточную цитофлуориметрию (для определения рецепторов тромбоцитов) [3, 19].
Для оценки коагуляционного гемостаза традиционно наиболее часто используют следующие тесты.
1. Клоттинговые тесты - определение времени образования фибринового сгустка после добавления в исследуемую плазму ионов кальция и активатора того этапа коагуляционного гемостаза, который интересует врача (например, АЧТВ, ПВ).
2. Тесты с использованием хромогенных субстратов - анализ времени гидролиза пептидного субстрата (например, активность АТ III, плазминогена, гепарина, анти-Ха, протеина С).
3. Иммунологические тесты - исследование концентрации факторов с помощью моноклональных антител (например, концентрация гомоцистеина).
4. Генетические тесты - выявление мутации генов, отвечающих за определенный компонент свертывающей системы.
Наиболее часто в клинической практике используются клоттинговые тесты, являющиеся показателями работы in vitro лишь отдельных звеньев коагуляционного процесса. Однако интегральные показатели эффективности свертывания крови in vivo будут зависеть от динамики образования и качества сгустка, взаимодействия факторов свертывания с другими компонентами свертывающей системы, а также от состояния фибринолитической системы.
В свою очередь, на качество сгустка в значительной степени оказывает влияние тромбоцитарное звено (количество и функциональная активность тромбоцитов), которое подвержено значительным колебаниям у новорожденных, особенно недоношенных. Таким образом, корреляция клоттинговых тестов с клинической картиной у новорожденных будет существенно ниже, чем у взрослых пациентов.
Высокая чувствительность к дефектам преаналитического этапа и условиям аналитического процесса также может искажать получившиеся результаты традиционных тестов. Кроме того, для полного обследования гемостаза требуются относительно большие объемы крови, что трудновыполнимо у новорожденных в связи с небольшим объемом циркулирующей крови. Также к ошибочной трактовке результатов исследований может приводить использование референсных диапазонов показателей без учета возраста, анализатора и используемых реагентов [3, 20].
В целях повышения качества и информативности исследований в последнее время в неонатальной практике все чаще стали применять:
1) тромбоэластографию (ТЭГ) - графическую регистрацию изменений вязкости и упругоэластических свойств крови в процессе образования фибринового сгустка. Данный метод отображает кинетику всех стадий формирования сгустка при
участии как плазменных, так и клеточных компонентов, а также фибринолиз;
2) ротационную тромбоэластометрию (ROTEM), имеющую сходный с ТЭГ принцип работы, с использованием инновационного, более устойчивого и надежного четырехканального метода оптомеханического обнаружения, в отличие от механического, используемого при классической ТЭГ;
3) тромбодинамику - регистрацию с помощью видеомикроскопии образования фибринового тромба, инициированного иммобилизованным на поверхности тканевым фактором. При использовании данного метода сгусток первоначально формируется на активирующей поверхности, а затем распространяется в плазме без контакта с активирующей поверхностью, что дает представление о пространственном распространении роста сгустка. Это исследование, однако, не дает информации о состоянии отдельных звеньев и компонентов системы гемостаза. Результаты исследования тромбодинамики не свидетельствуют о состоянии системы естественных антикоагулянтов, избытке или недостатке отдельных факторов свертывания, чувствительности факторов свертывания к антикоагулянтным системам, накоплении продуктов деградации фибрина, степени тромбинемии, активности фибринолитической системы крови. Наконец, стоит напомнить, что исследование тромбодинамики выполняется с использованием бедной тромбоцитами плазмы, что исключает оценку их агрегантной активности и вклада в итоговое свертывание крови [3, 20, 21].
Данные методики являются прикроватными и позволяют быстро оценить состояние свертывающей и противосверты-вающей системы пациента от момента начала образования сгустка до его фибринолиза, что дает более полную характеристику внешнего и внутреннего пути коагуляции. Во-вторых, ТЭГ и ROTEM позволяют оценить состояние гемостаза максимально приближенно к условиям in vivo, так как для анализа используют образцы цельной крови, а не ее отдельные компоненты. Из этих двух методов применение ROTEM, на наш взгляд, кажется наиболее перспективным для выбора тактики терапии коагулопатий у новорожденных. Применяемый в комплексе с рутинными методами ROTEM дает более точную и объемную информацию. Посредством тромбоэластометрии определяется не только время формирования сгустка, но и его качество и стабильность. Метод отображает кинетику всех стадий формирования тромба, оцениваются все компоненты, составляющие сгусток: форменные элементы крови (тромбоциты, эритроциты), фибрин, что позволяет максимально точно выявить наличие гиперфибринолиза, оценить влияние антикоагулянтов на гемостаз, определить количественные и качественные дефекты полимеризации фибрина. Данный метод позволяет быстро оценить состояние системы гемостаза и выбрать адекватную терапию [22].
Суть методики ротационной тромбоэластометрии заключается в том, что несколько пробирок объемом 1,5 мл заполняются цельной кровью пациента в минимально необходимом количестве - 300 мкл. Каждая из пробирок содержит или активатор формирования сгустка (тканевой фактор, эллаговая кислота), или ингибитор ферментов, рецепторов (гепариназа, цитохалазин Д). На основании автоматического анализа стадий формирования сгустка аппарат выводит график (рис. 3).
На базе ROTEM параллельно выполняется несколько диагностических тестов.
1. EXTEM, отображающий кинетику образования сгустка по внешнему пути,- активация свертывания проводится тромбопла-стином (тканевым фактором) и позволяет оценить активность VII, X, V, II и I факторов, тромбоцитов, интенсивность фибринолиза.
2. INTEM отображает свертывание по внутреннему пути, активация образования сгустка проводится контактным путем, что позволяет произвести оценку факторов XII, XI, IX, VIII, X, V, II, I, тромбоцитов, фибринолиза.
3. FIBTEM - активация, как и в EXTEM, но с добавлением цитохалазина D, блокирующего тромбоциты, что дает изолированную оценку уровня фибрина и его функции. (Кроме того, в наличии есть пара добавочных верификационных тестов.)
4) APTEM (активация, как в EXTEM, с добавлением апротинина или транексамовой кислоты, ингибирующих фибринолиз) - путем сравнения APTEM с EXTEM в течение 10-20 мин можно диагностировать фульминантный гиперфибринолиз.
5) HEPTEM (активация, как в INTEM, с добавлением гепари-назы, разрушающей гепарин) - путем сравнения тестов HEPTEM с INTEM диагностируют нарушения коагуляции, связанные с гепарином [23].
Динамику сгустка крови во всех режимах тромбоэластометрии за исключением FIBTEM описывают, как минимум, 10 параметров. В режиме FIBTEM параметров меньше. Время свертывания (СТ) - время с момента начала теста до достижения сгустком амплитуды 2 мм - отражает скорость начала образования нитей фибрина. СТ в режиме INTEM является аналогом АЧТВ, АСТ. Время образования сгустка (CFT) - это время, за которое амплитуда сгустка крови увеличилась с 2 до 20 мм. CFT в режиме EXTEM отражает динамику образования стабильного сгустка с помощью активированных тромбоцитов и фибрина. Параметр максимальной плотности сгустка (MCF) является расчетным и в режиме EXTEM отражает комбинированную функциональную активность тромбоцитарного звена гемостаза и фибриногена, тогда как в режиме FIBTEM - исключительно функциональную активность фибриногена. По данным литературы, достоверным показателем функционального состояния тромбоцитов является показатель PLTEM (разница MCF extеm - MCF ТМет). Альфа-угол отражает скорость фибринолиза. Состояние коагуляции (гипо-, гипер-, нормокоагуляции) и фибринолиза можно определить по форме кривой ROTEM и на основании значения монитори-руемых показателей, референсы которых в настоящий момент определены только для взрослых пациентов.
Анализ результатов ротационной тромбоэластометрии позволяет произвести прецизионную диагностику нарушений системы гемостаза, а клоттинговые тесты дополняют представление о механизме развившегося у ребенка геморрагического осложнения, что способствует выбору таргетной терапии, направленной на устранение нарушения конкретного этиопатогенетического звена [22].
Принцип таргетной коррекции геморрагических нарушений на основании показателей тромбоэластометрии заключается в определении времени формирования сгустка, его качества, количества, стабильности, отображающих кинетику всех стадий формирования тромба, и в оценке компонентов, составляющих сгусток: форменные элементы крови (тромбоциты, эритроциты), фибрин, что позволяет максимально точно выявить наличие гиперфибринолиза, оценить влияние антикоагулянтов на гемостаз, определить количественные и качественные дефекты
100 80 60 40 20
LOT
0 ,-—{.
CT к--»-;
0
10
20
30
Время, мин
Рис. 3. График ROTEM (Tern Innovations ROTEM® delta Operating Manual)
CT - время свертывания
CFT - время формирования сгустка
MCF - максимальная плотность сгустка
A5 - амплитуда на 5-й минуте
ML - максимальный лизис
LOT - время начала лизиса
а - угол альфа
40 50 60
полимеризации фибрина. Основанная на анализе показателей тромбоэластометрии таргетная коррекция геморрагических нарушений положительно зарекомендовала себя в интенсивной терапии у взрослых пациентов. Однако метод пока не получил широкого распространения в неонатальной практике ввиду отсутствия выверенных референсных значений для детей различного ГВ и относительно небольшого количества научных исследований в периоде новорожденности.
На наш взгляд, отсутствие таргетного подхода в отношении коррекции геморрагических нарушений у новорожденных приводит к снижению эффективности трансфузий компонентов крови, проводимых с гемостатической целью, а также увеличивает их количество. Продолжающиеся кровотечения провоцируют потребность динамического контроля показателей гемостаза, что, в свою очередь, увеличивает флеботомические потери, прогрессирование анемизации ребенка, а также приводит к повышению нагрузки на клинико-диагностические лаборатории и способствует чрезмерному потреблению расходных материалов и дорогостоящих реактивов, необходимых для постановки диагностических тестов [24].
В литературе имеются единичные публикации, описывающие референсные значения показателей ROTEM у новорожденных. Однако в исследовании, проведенном в Греции, ученые установили свои диапазоны для различных тестов ROTEM, указанные в таблице [25].
У новорожденных наблюдаются ускоренные время свертывания (CT) и время образования сгустка (CFT), несмотря на более длительные результаты стандартного теста на плазменную коагуляцию, что может быть связано с более низкими неона-тальными уровнями ингибиторов свертывания крови в плазме, тогда как уровни некоторых прокоагулянтных факторов, таких как фибриноген, фактор VIII, ФВ и уровень фактора XIII, находятся в пределах или выше значений для взрослых.
Повышенные уровни ФВ в плазме крови коррелируют с повышением MA, что связано с увеличенной прокоагулянтной активностью неонатальных тромбоцитов. При этом корреля-
ция между показателями АЧТВ и ПВ и времени свертывания отсутствует как для ТЭГ, так и для ROTEM и у взрослых, и у новорожденных в связи с использованием разных образцов для исследований [26, 27].
В систематическом обзоре, проведенном G.N. Katsaras и со-авт., тесты на вязкоупругость показали ускоренное CT, сниженную прочность сгустка (MCF) и повышенный фибринолиз у здоровых новорожденных по сравнению с детьми и взрослыми. Недоношенные новорожденные имеют сниженную плотность сгустка (нарушение функции тромбоцитов наряду с физиологическим дефицитом факторов свертывания), что может объяснить развитие гипокоагуляционного профиля, который развивается в более прокоагулянтный фенотип в течение 1-го месяца жизни. Также была выявлена положительная корреляция между ГВ и CT и MCF. Тяжелобольные новорожденные демонстрируют более высокий профиль гипокоагуляции по сравнению со здоровыми новорожденными.
В данном обзоре авторы пришли к выводу, что ТЭГ и ROTEM показали высокую прогностическую ценность при выборе терапевтической тактики кровотечений у новорожденных в критическом состоянии и новорожденных, подвергающихся искусственному кровообращению или терапевтической гипотермии [22].
Также было отмечено, что новорожденные, перенесшие гипоксию, демонстрируют гипокоакуляционный профиль EXTEM по сравнению со здоровыми новорожденными (удлинение CT и CFT и уменьшение A10, угол альфа и MCF) [28].
Заключение
Лабораторная диагностика нарушений гемостаза и целенаправленная терапия тромбогеморрагических состояний у новорожденных являются важными направлениями научных и клинических исследований. Проведенный нами анализ литературы демонстрирует, что гемостаз новорожденного имеет определенные принципиальные отличия от гемостаза взрослого человека, что затрудняет диагностику нарушений в системе
Референсные значения показателей тромбоэластометрии у новорожденных первой недели жизни, полученные исследователя-
ми из Греции
Группа детей CT, с CFT, с A10, мм MCF, мм
EXTEM
Здоровые доношенные (n=198) 41 (36-51) 58 (53-63) 65 (59,75-69) 66 (60-71)
Здоровые недоношенные (n=84) 44 (37-51) 57,5 (52-64,75) 62 (57,25-68) 64 (57,25-70,75)
INTEM
Здоровые доношенные (n=85) 202 (184-223,5) 75 (63,5-90,5) 54 (50-57) 59 (55-62)
Здоровые недоношенные (n=17) 202 (189-218) 58 (51-76) 58 (55-63) 62 (59-67)
Примечание. A10 - амплитуда (плотность сгустка) на 10-й минуте.
свертывания у детей. ТЭГ и ROTEM являются перспективными интегральными диагностическими методами оценки свертываемости и значительно дополняет результаты коагулограммы. Такой подход позволяет получить более полное представление о состоянии свертывающей системы крови у новорожденных и определить оптимальные методы коррекции нарушений, если таковые имеются. Для дальнейшего совершенствования методов оценки гемостаза у новорожденных необходимо проведение ис-
СВЕАЕния оБ АВторАХ
следований на более обширной группе пациентов различного ГВ. Процесс разработки референсных интервалов для интегральных методов диагностики у новорожденных разных возрастных групп также играет важную роль в улучшении точности диагностики нарушений гемостаза. Применение целенаправленной патогенетической терапии на основе методики ROTEM представляется как перспективный подход к улучшению результатов лечения новорожденных, включая недоношенных детей.
Морозов Леонид Андреевич (Leonid A. Morozov)* - врач - анестезиолог-реаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии № 2 Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация
E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-9626-5481
Болдырева Анастасия Михайловна (Anastasia M. Boldyreva) - студент IV курса Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация
E-mail: [email protected] https://orcid.org/0009-0006-2633-1547
Ленюшкина Анна Алексеевна (Anna A. Lenyushkina) - кандидат медицинских наук, заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии № 2 Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-8929-2991
Балашова Екатерина Николаевна (Ekaterina N. Balashova) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры неонатологии, ведущий научный сотрудник отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных им. проф. А.Г. Антонова Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-3741-0770
Дегтярев Дмитрий Николаевич (Dmitry N. Degtyarev) - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий кафедрой неонатологии Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-8975-2425
* Автор для корреспонденции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Kenet G., Barg A.A., Nowak-Gottl U. Hemostasis in the very young // Semin. Thromb. Hemost. 2018. Vol. 44, N 7. P. 617-623.
2. Jaffray J., Young G. Developmental hemostasis: clinical implications from the fetus to the adolescent // Pediatr. Clin. 2013. Vol. 60, N 6. P. 1407-1417.
3. Кольцова Е.М., Балашова Е.Н., Пантелеев М.А., Баландина А.Н. Лабораторные аспекты гемостаза новорожденных // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2018. Т. 17, № 4. С. 100-113.
4. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. Москва : Триада, 2005. 227 c.
5. Кузьменко Г.Н., Назаров С.Б., Чемоданов В.В. Состояние гемостаза у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом. Иваново : Ивановский издательский дом, 2016. 300 с.
6. Davenport P., Sola-Visner M. Platelets in the neonate: not just a small adult // Res. Pract. Thromb. Haemost. 2022. Vol. 6, N 3. Article ID e12719.
7. Kenet G., Barg A.A., Nowak-Gottl U. New insights into neonatal hemostasis // Thromb. Update. 2022. Vol. 181, N 1. P. 33-36.
8. Hoffman M., Monroe D.M. III. A cell-based model of hemostasis // Thromb. Haemost. 2001. Vol. 85, N 6. P. 958-965.
9. Yong J., Abrams S.T., Wang G., Toh C.H. Cell-free histones and the cell-based model of coagulation // J. Thromb. Haemost. 2023. Vol. 21, N 7. P. 1724-1736.
10. Kamat D.M., Frei-Jones M. Benign Hematologic Disorders in Children: A Clinical Guide. Springer Nature, 2020.
11. Davenport P., Sola-Visner M. Hemostatic challenges in neonates // Front. Pediatr. 2021. Vol. 9. Article ID 627715.
12. Antoniak S. The coagulation system in host defense // Res. Pract. Thromb. Haemost. 2018. Vol. 2, N 3. Article ID e12109.
13. Володин Н.Н., Дегтярев Д.Н. Неонатология : национальное руководство : в 2 т. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2023. С. 83-84.
14. Garvey A., Walsh B.H., Inder T. Pathogenesis and prevention of intraventricular hemorrhage // Semin. Perinatol. 2022. Vol. 46, N 5. Article ID 151592.
15. Ballabh P. Intraventricular hemorrhage in premature infants: mechanism of disease // Pediatr. Res. 2010. Vol. 67, N 1. P. 1-8.
16. Проценко Е.В., Васильева М.Е., Перетятко Л.П., Назаров С.Б., Малыш-кина А.И. Структурные изменения герминативного матрикса головного мозга у плодов и новорожденных с вентрикуломегалией и врожденной гидроцефалией // Архив патологии. 2014. Т. 76, № 3. С. 9-12.
17. Михеева И.Г., Ларина Л.Е., Дубенок С.Ю., Курасова О.Б., Беляева И.А. Практические аспекты ведения новорожденных с венозными тромбозами // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 10, № 2. С. 21-28.
18. Морозова Н.Я., Буров А.А., Дорофеева Е.И., Подуровская Ю.Л. Опыт ведения венозных тромбозов у новорожденных: два клинических наблюдения // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2017. T. 16, № 2. С. 91-98.
19. Eberl W. Diagnostic challenges in newborns and infants with coagulation disorders // Hamostaseologie. 2020. Vol. 40, N 1. P. 84-87.
20. Лобанова Т.Н., Шарапов Г.Н., Есипов А.В., Павлова М.В. Современная лабораторная диагностика нарушений гемостаза в клинической практике многопрофильного госпиталя // Госпитальная медицина: наука и практика. 2020. Т. 1, № 4. С. 54-64.
21. Баландина А.Н., Кольцова Е.М., Шибеко А.М., Купраш А.Д., Атаулла-ханов Ф.И. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2018. Т. 17, № 4. С. 114-126.
22. Katsaras G.N., Sokou R., Tsantes A.G., Piovani D., Bonovas S., Konstantinidi A. et al. The use of thromboelastography (TEG) and rotational thromboelastometry (ROTEM) in neonates: a systematic review // Eur. J. Pediatr. 2021. Vol. 180, N 12. P. 3455-3470.
23. Стоменская И.С., Кострова О.Ю., Стручко Г.Ю., Тимофеева Н.Ю. Тромбоэла-стометрия-метод лабораторной диагностики нарушений системы гемостаза // Медицинский альманах. 2017. Т. 47, № 2. С. 96-98.
24. Naguib A.N., Carrillo S.A., Corridore M., Bigelow A.M., Walczak A., Tram N.K. et al. A ROTEM-guided algorithm aimed to reduce blood product utilization during neonatal and infant cardiac surgery // J. Extra Corpor. Technol. 2023. Vol. 55, N 2. P. 60-69.
25. Katsaras G.N., Sokou R., Tsantes A.G., Konstantinidi A., Gialamprinou D., Piovani D. et al. Thromboelastometry in neonates with respiratory distress syndrome: a pilot study // Diagnostics. 2021. Vol. 11, N 11. P. 1995.
26. Alexander D.C., Butt W.W., Best J.D., Donath S.M., Monagle P.T., Shekerdemian L.S. Correlation of thromboelastography with standard tests of anticoagulation in paediatric patients receiving extracorporeal life support // Thromb. Res. 2010. Vol. 125, N 5. P. 387-392.
27. Sokou R., Tsantes A.G., Konstantinidi A., loakeimidis G., Lampridou M., Parastatidou S. et al. Rotational thromboelastometry in neonates admitted to a neonatal intensive care unit: a large cross-sectional study // Semin. Thromb. Hemost. 2021. Vol. 47, N 7. P. 875-884.
28. Radicioni M., Mezzetti D., Del Vecchio A., Motta M. Thromboelastography: might work in neonatology too? // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2012. Vol. 25, N 4. P. 10-13.
REFERENCES
1. Kenet G., Barg A.A., Nowak-Gottl U. Hemostasis in the very young. Semin Thromb Hemost. 2018; 44 (7): 617-23.
2. Jaffray J., Young G. Developmental hemostasis: clinical implications from the fetus to the adolescent. Pediatr Clin. 2013; 60 (6): 1407-17.
3. Kol'tsova E.M., Balashova E.N., Panteleev M.A., Balandina A.N. Laboratory aspects of neonatal hemostasis. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii [Problems of Hematology/Oncology and Immunopatology in Pediatrics]. 2018; 17 (4): 100-13. (in Russian)
4. Dolgov V.V., Svirin P.V. Laboratory diagnostics of hemostatic disorders. Moscow: Triada, 2005: 227 p. (in Russia)
5. Kuz'menko G.N., Nazarov S.B., Chemodanov V.V. The state of hemostasis in premature newborns with respiratory distress syndrome. Ivanovo: Ivanovskiy izdatel'skiy dom, 2016: 300 p. (in Russian)
6. Davenport P., Sola-Visner M. Platelets in the neonate: not just a small adult. Res Pract Thromb Haemost. 2022; 6 (3): e12719.
7. Kenet G., Barg A.A., Nowak-Gottl U. New insights into neonatal hemostasis. Thromb. Update. 2022; 181 (1): 33-36.
8. Hoffman M., Monroe D.M. III. A cell-based model of hemostasis. Thromb Haemost. 2001; 85 (6): 958-65.
9. Yong J., Abrams S.T., Wang G., Toh C.H. Cell-free histones and the cell-based model of coagulation. J Thromb Haemost. 2023; 21 (7): 1724-36.
10. Kamat D.M., Frei-Jones M. Benign Hematologic Disorders in Children: A Clinical Guide. Springer Nature, 2020.
11. Davenport P., Sola-Visner M. Hemostatic challenges in neonates. Front Pediatr. 2021; 9: 627715.
12. Antoniak S. The coagulation system in host defense. Res Pract Thromb Haemost. 2018; 2 (3): e12109.
13. Volodin N.N., Degtyarev D.N. Neonatology: national guide. Moscow: GEOTAR-Media, 2023: 83-4 p. (in Russian)
14. Garvey A., Walsh B.H., Inder T. Pathogenesis and prevention of intraventricular hemorrhage. Semin Perinatol. 2022; 46 (5): 151592.
15. Ballabh P. Intraventricular hemorrhage in premature infants: mechanism of disease. Pediatr Res. 2010; 67 (1): 1-8.
16. Proctsenko E.V., Vasil'eva M.E., Peretyatko L.P., Nazarov S.B., Malyshkina A.I. Structural changes in the germinal matrix of the brain in fetuses and newborns with ventriculomegaly and congenital hydrocephalus. Arhiv patologii [Archive of Pathology]. 2014; 76 (3): 9-12. (in Russian)
17. Mikheeva I.G., Larina L.E., Dubenok S. Yu., Kurasova O.B., Belyaeva I.A. Practical aspects of the management of newborns with venous thrombosis. Neonatologiya:
novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2022; 10 (2): 21-8. (in Russian)
18. Morozova N. Ya., Burov A.A., Dorofeeva E.I., Podurovskaya Yu.L. Experience in the management of venous thrombosis in newborns: two clinical observations. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2017; 16 (2): 91-8. (in Russian)
19. Eberl W. Diagnostic challenges in newborns and infants with coagulation disorders. Hamostaseologie. 2020; 40 (1): 84-7.
20. Lobanova T.N., Sharapov G.N., Esipov A.V., Pavlova M.V. Modern laboratory diagnostics of hemostasis disorders in the clinical practice of a multidisciplinary hospital. Gospital'naya meditsina: nauka i praktika [Hospital Medicine: Science and Practice]. 2020; 1 (4): 54-64. (in Russian)
21. Balandina A.N., Kol'tsova E.M., Shibeko A.M., Kuprash A.D., Ataullakh-anov F.I. Thrombodynamics: a new method to the diagnosis of hemostasis system disorders. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii [Problems of Hematology/Oncology and Immunopatology in Pediatrics]. 2019; 17 (4): 114-26. (in Russian)
22. Katsaras G.N., Sokou R., Tsantes A.G., Piovani D., Bonovas S., Konstantinidi A. et al. The use of thromboelastography (TEG) and rotational thromboelastometry (ROTEM) in neonates: a systematic review. Eur J Pediatr. 2021; 180 (12): 3455-70.
23. Stomenskaya I.S., Kostrova O. Yu., Struchko G. Yu., Timofeeva N. Yu. Thromboe lastometry is a method of laboratory diagnosis of disorders of the hemostasis system. Meditsinskiy al'manakh [Medical Almanac]. 2017; 47 (2): 96-8. (in Russian)
24. Naguib A.N., Carrillo S.A., Corridore M., Bigelow A.M., Walczak A., Tram N.K., et al. A ROTEM-guided algorithm aimed to reduce blood product utilization during neonatal and infant cardiac surgery. J Extra Corpor Technol. 2023; 55 (2): 60-9.
25. Katsaras G.N., Sokou R., Tsantes A.G., Konstantinidi A., Gialamprinou D., Piovani D., et al. Thromboelastometry in neonates with respiratory distress syndrome: a pilot study. Diagnostics. 2021; 11 (11): 1995.
26. Alexander D.C., Butt W.W., Best J.D., Donath S.M., Monagle P.T., Shekerdemian L.S. Correlation of thromboelastography with standard tests of anticoagulation in paediatric patients receiving extracorporeal life support. Thromb Res. 2010; 125 (5): 387-92.
27. Sokou R., Tsantes A.G., Konstantinidi A., loakeimidis G., Lampridou M., Parastatidou S., et al. Rotational thromboelastometry in neonates admitted to a neonatal intensive care unit: a large cross-sectional study. Semin Thromb Hemost. 2021; 47 (7): 875-84.
28. Radicioni M., Mezzetti D., Del Vecchio A., Motta M. Thromboelastography: might work in neonatology too? J Matern Fetal Neonatal Med. 2012; 25 (4): 10-13.
