CC BY
53
Актуальные вопросы лечения развернутой стадии болезни Паркинсона
М.Р. Нодель
Болезнь Паркинсона (БП) является нейродегенера-тивным заболеванием с поражением различных медиатор-ных систем и широким спектром как двигательных (бради-кинезия, ригидность, тремор, неустойчивость), так и недвигательных (нервно-психических, сенсорных, вегетативных) расстройств. Поскольку в основе БП лежит прогрессирующий нейродегенеративный процесс, в большинстве случаев при отсутствии адекватной терапии пациенты инвалидизируются через несколько лет течения болезни. Современные возможности фармакотерапии позволяют значительным образом улучшить качество жизни пациентов и увеличить ее продолжительность. Противо-паркинсонические средства, уменьшающие дефицит дофамина в головном мозге, способствуют снижению тяжести не только двигательных нарушений, но и многих симптомов из широкого спектра недвигательных расстройств. Наиболее выраженное симптоматическое действие оказывают препараты, содержащие леводопу [1, 13, 17, 20, 24].
Основные трудности ведения пациентов с БП возникают, когда первоначальный стабильный в течение суток эффект препаратов леводопы сменяется колебаниями выраженности симптомов заболевания. Самой распространенной формой флуктуаций является феномен "изнашивания дозы", проявляющийся укорочением продолжительности действия дозы леводопы и возобновлением симптомов паркинсонизма меньше чем через 4 ч после ее приема. Первым признаком "изнашивания" эффекта дозы является усиление симптомов заболевания в ночные часы и по утрам - после перерыва в приеме лекарства ночью либо при пропуске приема очередной дозы днем. В дальнейшем ухудшение состояния пациентов проявляется закономерно перед приемом каждой последующей дозы препарата. Постепенно периоды ухудшения состояния или "выключения" становятся более тяжелыми и продолжительными. С про-грессированием болезни феномен "изнашивания" может смениться синдромом "включения-выключения", который отличается внезапными и быстрыми, иногда не связанными со временем приема леводопы, чередованиями периодов удовлетворительной двигательной активности ("включения") и обездвиженности ("выключения"). В ряде случаев
Марина Романовна Нодель - канд. мед. наук, доцент кафедры нервных болезней лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова.
отмечается отсутствие ответа на прием отдельных доз ле-водопы - отсутствие "включения", отсроченное наступление "включения", а также меньшая эффективность дневных и/или вечерних доз в сравнении с утренними приемами препарата [2-4, 6-8, 14].
Наряду с флуктуацией двигательных симптомов (бради-кинезии, ригидности, тремора) со сменой периодов "включения-выключения", наблюдаются колебания выраженности и недвигательных нарушений, обусловленных БП, -чувствительных, вегетативных, когнитивных симптомов, иногда эмоциональных и психотических расстройств [7, 12, 21, 28, 32]. В периоде "выключения" нередко наблюдаются эпизоды депрессии, тревоги (иногда в форме панической атаки), галлюцинации. В ряде случаев периоды "включения" сопровождаются эйфорией. Результаты исследований изменений когнитивных функций, связанных с двигательными флуктуациями, разнообразны, что отчасти может быть обусловлено различными подходами к их диагностике. Так, есть свидетельства как положительной, так и отрицательной динамики показателей, оценивающих когнитивные функции в периоде "выключения" [18, 21]. Имеются данные об отрицательной динамике со стороны показателей лобных функций в периоде "включения" [18]. Чувствительные расстройства (не связанные с болезненными дискинезиями) чаще проявляются парестезиями, иногда напоминают корешковые, невропатические или невралгические боли [30]; они имеют различную локализацию, преимущественно возникают в период "выключения". Достаточно широк спектр вегетативных нарушений, отмечаемых в фазе "выключения": повышение артериального давления, тахикардия, потливость, учащенное мочеиспускание [32].
По результатам исследования M. Stacy et al., в котором для выявления недвигательных флуктуаций использовался специально разработанный опросник для пациентов с БП, наиболее часто отмечаемыми недвигательными симптомами в фазу "выключения" были общая слабость, тревога и замедленность мышления [28].
В литературе приводятся свидетельства наличия тех или иных недвигательных флуктуаций у всех пациентов с феноменом "изнашивания" или синдромом "включения-выключения". Отмечено, что в ряде случаев они могут доминировать над колебаниями выраженности двигательных симптомов БП, а также встречаться изолированно, опережая появление клинически значимых двигательных
г
флуктуаций [7, 28]. Таким образом, для своевременной диагностики флуктуаций у пациентов с БП в ряде случаев следует оценивать динамику всего возможного спектра клинических симптомов заболевания.
Параллельно с развитием двигательных флуктуаций течение БП осложняют дискинезии. Традиционно дискинезии условно разделяются на три основные категории в соответствии с периодом их возникновения после приема отдельной дозы леводопы. Дискинезии периода "включения" определяются появлением хореоатетоза, иногда в комбинации с дистонией, на высоте антипаркинсонического действия дозы леводопы ("пика дозы") либо продолжаются в течение всего времени терапевтического эффекта леводопы ("дискинезии периода лечебного плато"). Иной вариант гиперкинезов формируют двухфазные дискинезии, которые возникают в начале и в конце улучшения, связанного с приемом отдельной дозы леводопы. Они проявляются дис-тонией либо сочетанием дистонии с хореей, баллизмом. Наконец, третьим типом дискинезий, который зависит от эффекта дозы леводопы, является дистония "выключения", возникающая в период времени, когда действие дозы леводопы начинает снижаться (дистония "конца дозы") или уже полностью прекратилось [1, 2, 4, 8, 10].
По данным литературы, двигательные флуктуации и дискинезии отмечаются в среднем у 40-50% больных через 4-6 лет терапии леводопой [22, 23]. Однако при более тщательном выявлении всего спектра симптомов, выраженность которых меняется в зависимости от приема до-фаминергических препаратов, признаки флуктуаций можно выявить у 52% пациентов уже в первый год терапии [28]. Следует отметить, что появление флуктуаций и дискине-зии специфично не только для терапии препаратами лево-допы. Данные осложнения выявляются и у пациентов, принимающих другие противопаркинсонические препараты, главным образом агонисты дофаминовых рецепторов. Однако в силу большей частоты возникновения и степени тяжести данных расстройств на фоне терапии леводопой обсуждение патофизиологических механизмов, лежащих в основе дискинезий и флуктуаций, тесно связано с анализом особенностей воздействия леводопасодержащих препаратов.
Согласно современной концепции, основанной на данных экспериментальных и клинических исследований, общим патогенетическим фактором для развития дискине-зий и флуктуаций является прерывистая кратковременная стимуляция дофаминовых рецепторов стриатума, обусловленная коротким периодом действия стандартных препаратов леводопы [23, 29, 31]. Прерывистая (пульсирующая) стимуляция дофаминовых рецепторов реализуется в условиях значительного сокращения количества пресинап-тических окончаний дофаминовых нейронов, в везикулах которых накапливается дофамин и поддерживается его резерв. Как известно, леводопа имеет короткий период полужизни в плазме крови - около 60-90 мин. После прохождения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) леводопа под
действием ДОФА-декарбоксилазы метаболизируется в дофамин, который накапливается в везикулах пресинаптиче-ских окончаний дофаминовых нейронов. Именно наличие резерва дофамина в пресинаптических окончаниях дофаминовых нейронов, обеспечивающего постоянный режим активации постсинаптических дофаминовых рецепторов, полагают, играет ведущую роль в поддержании продолжительного эффекта леводопы на ранних этапах заболевания [22]. Однако постепенное сокращение количества преси-наптических окончаний дофаминовых нейронов по мере прогрессирования заболевания приводит к нарушению поддержания запаса дофамина и тесной зависимости его уровня в стриатуме от поступления леводопы, т.е. от колебаний концентрации препарата в плазме крови. В результате нерегулярного поступления леводопы в стриатум дофаминовые рецепторы подвергаются кратковременной и интенсивной стимуляции дофамином, преобразованным из леводопы. В экспериментальных работах было показано, что следствием данного пульсирующего режима стимуляции рецепторов являются изменения паттерна импуль-сации нейронов базальных ганглиев, способствующие формированию флуктуаций и дискинезий [10].
Для возникновения феномена "изнашивания" и синдрома "включения-выключения", вероятно, решающим патофизиологическим фактором является короткий период полужизни леводопы в плазме на фоне нарушения процессов накопления дофамина в стриатуме. В противоположность стандартным короткодействующим препаратам, длительные внутривенные инфузии или внутрикишечные введения леводопы, минимизирующие колебания концентрации препарата в плазме крови, значительно уменьшают флуктуации [19, 22]. Доказательством дополнительного участия изменений функциональной активности рецепторов в генезе флуктуаций является более короткое действие апоморфина (агониста дофаминовых рецепторов, ан-типаркинсоническое действие которого обусловлено взаимодействием с постсинаптическими рецепторами) у пациентов с наиболее тяжелыми флуктуациями [9].
На развернутых или поздних этапах заболевания, когда эффективность терапии наиболее тесно зависит от поступления леводопы в стриатум, значимую роль в усугублении тяжести флуктуаций играют факторы, негативно влияющие на биодоступность леводопы. Замедление моторики желудка вследствие БП, прием препаратов леводо-пы после приема пищи, сопутствующая терапия антихоли-нергическими препаратами замедляют опорожнение желудка и нарушают процессы всасывания леводопы в тонком кишечнике. Указанные факторы, а также плохая растворимость стандартных препаратов леводопы могут приводить к замедлению всасывания препарата, неравномерной абсорбции с появлением множественных пиков концентрации леводопы в плазме. На эффективность ле-водопы воздействуют также особенности диеты. Аминокислоты, получаемые с пищей, конкурируют с леводопой за прохождение через ГЭБ. Было показано, что одновре-
Атм усферА. Нервные болезни 4*2009 www.atmosphere-ph.ru
менный прием леводопы с белковой пищей либо полностью подавляет действие леводопы, несмотря на наличие при этом высокой концентрации препарата в плазме, либо снижает его эффективность. В то же время диета с резким ограничением белка значительно сокращает проявления флуктуаций симптомов [16]. Таким образом, нарушения всасывания стандартных препаратов леводопы и особенности диеты приводят к нерегулярному поступлению лево-допы в плазму крови, что может проявляться отсутствием эффекта отдельных доз препарата, отсроченным наступлением "включения" либо "случайными" или "непредсказуемыми" флуктуациями симптомов. Для улучшения биодоступности леводопы рекомендуется принимать препараты, ее содержащие, за 1 ч до или через 1,5 ч после приема пищи. Во избежание появления тошноты, возможных осложнений со стороны желудка целесообразно советовать пациентам принимать леводопу после легкой углеводной "закуски".
Патогенез дискинезий до конца не установлен. Классической гипотезой возникновения дискинезий является точка зрения о формировании гиперчувствительности дофаминовых рецепторов в ответ на денервацию стриатума и прерывистый режим стимуляции дофаминовых рецепторов вследствие терапии стандартными короткодействующими препаратами леводопы. При переводе пациентов с перорального приема леводопы на внутривенные или вну-трикишечные введения препарата, обеспечивающие высокие, но стабильные показатели концентрации леводопы в плазме, а следовательно, продолжительную дофаминер-гическую стимуляцию, выраженность дискинезий в значительной степени уменьшается [10, 22].
Представления о патогенезе двигательных осложнений расширяются по мере развития нейрогенетики. Так, в отдельных работах показано, что частота возникновения двигательных флуктуаций и дискинезий может зависеть от полиморфизма генов D2-рецепторов и транспортеров дофамина [15]. Об участии генетических факторов в развитии двигательных флуктуаций и дискинезий могут косвенно свидетельствовать большая частота и более раннее возникновение данных осложнений в случаях БП с ранним началом заболевания (до 40 лет), в патогенезе которых преобладают генетические механизмы [33].
Ретроспективный анализ клинических исследований показывает, что основными факторами риска развития флуктуаций и дискинезий являются молодой возраст начала заболевания, тяжесть заболевания, длительность лечения и более высокие дозы леводопы [14, 23]. В ряде работ среди факторов риска возникновения дискинезий указывается женский пол [33]. По нашим данным, для появления флуктуаций более значимым фактором является тяжесть заболевания, а вероятность дискинезий возрастает в первую очередь при приеме более высоких доз леводопы [5].
Исходя из современной концепции возникновения двигательных флуктуаций и дискинезий основными задачами их терапии и профилактики дальнейшего усугубления
является обеспечение как можно более стабильного режима стимуляции дофаминовых рецепторов путем коррекции дофаминергической терапии. Снижение тяжести флуктуаций способствует также и уменьшению проявлений дисто-нии "выключения" [23]. Однако повышение эффективности противопаркинсонической терапии может сопровождаться провокацией или усилением уже имеющихся дискине-зий "включения" или двухфазных гиперкинезов. В таких случаях нередко возможно лишь достижение компромисса между степенью коррекции основных симптомов и выраженностью дискинезий. Дезадаптирующий характер дис-кинезий может потребовать снижения дозы леводопы или других дофаминергических препаратов. В рефрактерных случаях целесообразно рассмотрение вопроса о нейрохирургическом лечении флуктуаций и дискинезий.
Одним из путей решения проблемы флуктуаций симптомов и дистонии "выключения" является изменение режима назначения препаратов леводопы - увеличение разовой дозы или кратности ее приема. Однако наращивание суточной дозы леводопы усугубляет риск появления дискинезий "включения", а увеличение кратности приема способствует ухудшению качества повседневной жизни пациентов и меньшей их приверженности лечению. Возможность коррекции двигательных флуктуаций обеспечивается путем назначения агонистов дофаминовых рецепторов с длительным периодом полувыведения препаратов из плазмы и, вследствие этого, продолжительным дофа-минергическим эффектом. Другим направлением коррекции флуктуаций при БП является уменьшение колебаний показателей концентрации препаратов леводопы в плазме крови при применении ингибиторов катехол-О-метил-трансферазы - энтакапона и толкапона, в частности в составе комбинированного препарата леводопа/карбидо-па/энтакапон [6].
В качестве альтернативы этим методам при появлении начальных или мягких признаков флуктуаций либо в дополнение к этим препаратам при более тяжелых их формах могут использоваться ингибиторы моноаминоксидазы В (МАО-В). Первым ингибитором МАО-В, примененным при БП, явился селегилин. В настоящее время арсенал проти-вопаркинсонических средств пополнился селективным необратимым ингибитором второго поколения - разагили-ном (Азилект). Согласно экспериментальным исследованиям, в результате ингибирующего действия разагилина на МАО-В повышается уровень дофамина в центральной нервной системе. При этом эффективность разагилина в отношении блокирования МАО-В примерно в 10 раз сильнее, чем селегилина. Основной активный метаболит раза-гилина аминоиндан, не являясь ингибитором МАО, улучшает двигательные функции в экспериментальных моделях, что, вероятно, способствует усилению противопар-кинсонического эффекта препарата.
Период полувыведения разагилина (Азилекта) из плазмы крови составляет лишь 0,6-2 ч. Однако фармакодина-мические особенности препарата, обусловленные необра-
г
тимым механизмом ингибирования МАО-B, обеспечивают продолжительный терапевтический эффект и определяют простоту назначения препарата - 1 мг однократно в сутки. Однократный прием разагилина с отсутствием предварительного периода подбора дозы является значимым преимуществом препарата, способствующим высокой приверженности (комплаентности) пациентов назначенной терапии. Хорошие параметры биодоступности препарата с отсутствием ее зависимости от приема пищи способствуют эффективности терапии у пациентов с флуктуациями. Однако максимальный эффект разагилина достигается постепенно, через 2-8 нед приема препарата.
Убедительные доказательства эффективности разагилина на развернутых стадиях БП были получены в ходе проведения двух крупных контролируемых исследований -ПРЕСТО (PRESTO: Parkinsons Rasagiline: Efficacy and Safety in the Treatment of "Off" - "Эффективность и безопасность разагилина в лечении периодов "выключения" при БП") и ЛАРГО (LARGO: Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily - "Длительный эффект при терапии разагилином, назначаемым однократно в день"). В исследование ПРЕСТО были включены 472 пациента, длительность исследования составляла 26 нед. Разагилин назначался в дозе 0,5, 1 и 2 мг. Эффективность терапии у пациентов, получавших препарат, сопоставлялась с плацебо. Результаты исследования ЛАРГО были получены при наблюдении 687 пациентов в течение 18 нед, при этом одна подгруппа пациентов получала разагилин в дозе 1 мг, другая - плацебо и третья - энтакапон в дозе 200 мг с каждым приемом леводопы. В исследования эффективности раза-гилина включались пациенты, принимающие препараты леводопы не менее 3 раз в день, с длительностью периода "выключения" не менее 2,5 ч в сутки [26, 27].
На фоне приема разагилина (Азилекта) в дозе 1 мг/сут у пациентов достоверно сократилась общая длительность периода ограниченной двигательной активности ("выключения") в течение дня на 1,85 и 1,18 ч в исследованиях ПРЕСТО и ЛАРГО соответственно, что значимо превышало динамику этого показателя в сравнении с плацебо. Статистически достоверным (в сравнении с плацебо) оказалось и снижение длительности периода "выключения" в исследовании ПРЕСТО при приеме разагилина в дозе 0,5 мг/сут -на 1,41 ч. Наряду с сокращением периодов "выключения" значимо увеличилась продолжительность периода оптимального самочувствия пациентов ("включения") без дезадаптирующих дискинезий. При этом отмечалось снижение выраженности двигательных симптомов БП, т.е. улучшение "качества" периодов "включения" (по суммарной оценке раздела стандартной шкалы УШОБП "Двигательные функции", а также по оценке брадикинезии, ригидности, тремора, постуральной неустойчивости и нарушений ходьбы). В ходе исследований было зафиксировано также уменьшение тяжести состояния пациентов в периоде "выключения", оцененное по общему баллу раздела "Повседневная активность" УШОБП. В исследовании ЛАРГО эф-
фективность разагилина и энтакапона в отношении основных проявлений флуктуаций симптомов была в целом сопоставима, однако на фоне приема разагилина отмечалась более значимая положительная динамика симптомов в периоде "выключения". Помимо этого в отличие от терапии энтакапоном у пациентов, получавших разагилин, отмечалось статистически значимое (в сравнении с плацебо) уменьшение тяжести нарушений ходьбы - феномена "застывания" [27]. Следует отметить, что эффект терапии в отношении этого нарушения не коррелировал с динамикой показателей двигательных функций по шкале УШОБП и сокращением длительности "выключения"; у пациентов с БП ранее была отмечена положительная динамика проявлений феномена "застывания" на фоне применения се-легилина, что позволяет предполагать специфичность воздействия препаратов класса ингибиторов МАО-В на данный симптом болезни [25].
Достоинством терапии разагилином (Азилектом) является хорошая переносимость и безопасность длительной терапии. В двойных слепых многоцентровых контролируемых исследованиях общий профиль безопасности разагилина мезилата в дозе 1 мг/сут был сравним с плацебо. Препарат хорошо переносился пациентами моложе и старше 70 лет [11].
Результаты контролируемых исследований позволили экспертам Европейской федерации неврологических обществ и Американской академии неврологии отнести ра-загилин к препаратам, эффективность и безопасность которых при флуктуациях доказаны наиболее убедительно (уровень доказательности А) [13, 26].
Для иллюстрации практических аспектов диагностики флуктуаций и применения разагилина приводим собственные наблюдения.
Пациентка М., 66 лет. Страдает болезнью Паркинсо-на около 5 лет. Дебют болезни: левосторонняя гипокинезия, тремор покоя в руке. В течение 2 лет эффективная терапия: леводопа/бенсеразид 250/25 мг (мадопар) по 1 таблетке 3 раза в день. Около 3-4 мес назад стала отмечать затруднения при поворотах в постели ночью; ощущение скованности движений по утрам, усиление замедленности при ходьбе и дрожания руки за 20-30 мин до приема дневной и вечерней доз препарата. При осмотре (на фоне оптимального самочувствия - "включения"): легкая гипо-мимия, непостоянный мелкоамплитудный тремор покоя в левой руке, минимальная ригидность в левой руке, умеренная гипобрадикинезия в левых конечностях, минимальная -в правых. Минимальная постуральная неустойчивость. Походка слегка изменена по паркинсоническому типу.
Заключение: болезнь Паркинсона, 2,5 стадия, осложненная феноменом "изнашивания дозы".
При дополнительном назначении Азилекта (разагили-на) по 1 таблетке 1 мг однократно утром через 4-5 нед от начала терапии пациентка отметила уменьшение затруднений при поворотах в постели и ограничений движений утром до приема первой дозы леводопы. Помимо этого,
Атм усферА. Нервные болезни 4*2009 11 www.atmosphere-ph.ru
самочувствие больной стало более стабильным в течение дня: усиление замедленности движений и дрожания в руке стало отмечаться лишь при приеме очередной дозы ле-водопы на 30-60 мин позднее привычного времени. При осмотре отмечается уменьшение проявлений гипобради-кинезии в левой руке.
Пациент М., 53 лет. Страдает БП около 7 лет. Начальными проявлениями заболевания считает изменение почерка по типу микрографии, затруднения при выполнении тонких движений правой рукой (застегивании пуговиц, работе за компьютером). В течение 6 лет получает леводо-пу/бенсеразид 250/25 мг, в настоящее время принимает по 3/4 таблетки 4 раза в день. Около 2 лет назад отметил сокращение длительности действия дневных доз препарата с возобновлением ограничения движений правой рукой, замедленности движений через 3,5-4 ч после приема дневных доз леводопы. На фоне назначения прамипексола (мирапекс) в дозе 3 мг/сут наблюдалось увеличение длительности оптимального самочувствия с исчезновением флуктуаций симптомов, однако в течение последнего полугода вновь стал отмечать усиление двигательных нарушений, а также повышенную утомляемость, тревогу за 30-40 мин до приема очередной дозы дофаминергических препаратов. При осмотре (в периоде "включения"): легкие гипомимия и гипокинетическая дизартрия, умеренная ригидность и гипобрадикинезия в правой руке и ноге, минимальная - в левых конечностях. Умеренная постуральная неустойчивость. Походка изменена по паркинсоническому типу: снижение темпа, высоты шага, легкие нарушения инициации.
Заключение: болезнь Паркинсона, III стадия, осложненная феноменом "изнашивания дозы". При назначении Азилекта (разагилина) по 1/2 таблетки 1 мг однократно утром через 2-3 нед отметил увеличение продолжительности каждого периода "включения" на 20-30 мин. В периоде относительного ограничения двигательной активности пациента перестали беспокоить повышенная утомляемость, фактически полностью исчезла тревога. При осмотре: незначительное уменьшение проявлений ригидности и гипо-брадикинезии в конечностях.
Терапия Азилектом (разагилином) позволяет уменьшать проявления флуктуаций на начальных этапах их появления в качестве первого средства выбора терапии феномена "изнашивания" (случай 1) и при более развернутых формах при назначении препарата в дополнение к другим дофаминергическим средствам (случай 2). У пациентов, получающих комбинированную дофаминергиче-скую терапию, в ряде случаев возможно достижение эф-
фекта при использовании меньшей суточной дозы препарата - 0,5 мг/сут. Наряду с увеличением длительности оптимального самочувствия "включения" на фоне терапии мы отмечали и уменьшение тяжести периодов "выключения", в частности за счет коррекции недвигательных симптомов - утомляемости и тревоги.
Таким образом, в арсенале неврологов появился новый эффективный фармакологический "инструмент" для помощи в решении актуальных проблем ведения пациентов на развернутых стадиях БП.
Список литературы
1. Артемьев Д.В. и др. // Болезни нервной системы / Под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана. М., 2005. Т. 2. С. 76-96.
2. Голубев В.Л. // Избранные лекции по неврологии / Под ред.
B.Л. Голубева. M., 2006. С. 395-421.
3. Левин О.С. // Атмосфера. Нервные болезни. 2005. № 1. С. 10.
4. Нодель М.Р. // Неврол. журн. 2000. № 1. С. 49.
5. Нодель М.Р. Клинические особенности и эффективность до-фаминергической терапии поздних стадий болезни Паркинсона: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2000.
6. Нодель М.Р., Яхно Н.Н. // Неврол. журн. 2007. № 2. С. 26.
7. Смоленцева И.Г. и др. // Болезнь Паркинсона и расстройства движений: Руководство для врачей по материалам I Национального конгресса. Москва, 22-23 сентября 2008 г М., 2008.
C.108-111.
8. Шток В.Н., Федорова Н.В. // Лечение паркинсонизма. М., 1997. C. 67-79.
9. Bravi D. et al. // Ann. Neurol. 1994. V. 36. P. 27.
10. Brotchie J. et al. //J. Neural. Transm. 2004. V. 22. P. 601.
11. Goetz C.G. et al. // Neurology. 2006. V. 66. № 9. P. 1427.
12. Hillen M.E., Sage J.I. // Neurology. 1996. V. 47. P. 1180.
13. Horstink M. et al. // Eur. J. Neurol. 2006. V. 13. P. 1170.
14. Jankovic J. // Mov. Dis. 2005. V. 20. Suppl. 11. P. 11.
15. Kaiser R. et al. // Neurology. 2003. V. 60. P. 1750.
16. Karstaedt P.J., Pincus J.H. // Arch. Neurol. 1992. V. 4. P. 149.
17. Katzenschlager R., Lees A. // J. Neurol. 2002. V. 249. Suppl. 2. P. 19.
18. Kulisevsky J. et al. // Brain. 1996. V. 119. P. 2121.
19. Kurlan R. et al. // Ann. Neurol. 1988. V. 23. P. 589.
20. Lees A.J. // Clin. Neuropharmacol. 1994. V. 17. Suppl. 3. P. 1.
21. Malapani C. et al. // J. Cogn. Neurosci. 1998. V. 10. P. 316.
22. Nutt J.G. et al. // Mov. Dis. 1997. V. 12. № 3. P. 285.
23. Olanow C.W. // Ann. Rev. Med. 2004. V. 55. P. 41.
24. Pahwa R. et al. // Neurology. 2006. V. 66. P. 983.
25. Panisset M. // Neurol. Clin. 2004. V. 22. P. 53.
26. Parkinson Study Group // Arch. Neurol. 2005. V. 62. № 2. P. 241.
27. Rascol O. et al. and LARGO study group // Lancet. 2005. V. 18. P. 94.
28. Stacy M. et al. // Mov. Dis. 2005. V. 20. № 6. P. 726.
29. Stocchi F. et al. // Arch. Neurol. 2005. V. 62. № 4. P. 905.
30. Tinazzi M. et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psych. 2006. V. 20. P. 573.
31. Widnell K. // Mov. Dis. 2005. V. 20. Suppl. 11. P. 17.
32. Witjas T. et al. // Neurology. 2002. V. 59. P. 408.
33. Zappia M. et al. // Arch. Neurol. 2005. V. 62. № 4. P. 601. A
